CC BY
35
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ISSN 1561-6274. Нефрология. 2008. Том 12. №3.
© А.В.Смирнов, А.М.Есаян, И.И.Трофименко, А.А.Шумилина, А.А.Яковенко, 2008 УДК 616.5-002.524+616.61-002]-06:616.716.85
A.B. Смирнов1, A.M. Есаян2, И.И. Трофименко1, A.A. Шумилина1, A.A. Яковенко1
СЛУЧАЙ РАЗВИТИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО АЛЬВЕОЛИТА У ПАЦИЕНТКИ С ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ
A.V. Smirnov, A.M. Essaian, I.I. Trofimenko, A.A. Shumilina, A.A. Yakovenko
A CASE OF HEMORRHAGIC ALVEOLITIS IN A PATIENT WITH LUPUS NEPHRITIS
1кафедра пропедевтики внутренних болезней, 2кафедра нефрологии и диализа Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: геморрагический альвеолит, кровохарканье, легочное кровотечение, системная красная волчанка. Key words: hemorrhagic alveolitis, hemoptysis, pulmonary haemorrhage, systemic lupus erythematosus.
Вовлечение дыхательной системы при системной красной волчанке (СКВ) происходит нередко и имеет самые разнообразные клинические проявления. Наиболее часто (45-60%) встречается острый плеврит, с выпотом или без него [1]. К другим вариантам относятся хроническое интерсти-циальное поражение легких (хронический интерстициальный пневмонит - 3-13%), сосудистое поражение (легочная гипертензия, окклюзив-ная васкулопатия), а также тромбэмболический синдром (как правило, при наличии антикардиоли-пиновых антител). Возможно также поражение дыхательной мускулатуры с развитием дисфункции диафрагмы (синдром сморщенного легкого) [1]. Нередко развивается пневмония, т.к. пациенты с СКВ чрезвычайно подвержены оппортунистическим инфекциям как вследствие обусловленной болезнью дисфункции иммунной системы, так и вследствие проводимой агрессивной иммунносуп-рессивной терапии. Однако острое специфическое поражение легочной паренхимы является довольно редкой патологией [1] и, как правило, развивается при наличии высокой активности СКВ. В связи с этим на наш взгляд представляется интересным описание клинического случай развития указанной патологии у пациентки с СКВ.
Больная В., 42 лет, переведена в клинику пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ 29.03.04. из одной из городских больниц с жалобами на отеки голеней, эрите-матозные высыпания на лице по типу «бабочки», суб-
Трофименко И.И., 197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 17, Нефрокорпус, E-mail: it@nephrolog.ru
фебрилитет, общую выраженную слабость, одышку при небольшой физической нагрузке.
Известно, что с 22-летнего возраста - лекарственная и пищевая аллергия (сульфаниламиды, клубника, шоколад, цитрусовые), проявляющаяся эритемой на лице по типу «бабочки».
С лета 2003 года стал рецидивировать субфебрилитет, сопровождавшийся ломотой в кистях рук и покашливанием, что расценивалось как «простуда». Принимала аспирин, по поводу болей в суставах кистей - дик-лофенак. В ноябре 2003 года в связи с продолжавшимися периодами субфебрилитета обратилась к врачу. Патологии на рентгенограммах легких выявлено не было, а назначение антибактериальных препаратов (доксицик-лин) сопровождалось резким подъемом температуры до 38,9° С, в связи с чем антибиотик был отменен. Тесты на наличие инфекционных заболеваний были отрицательные. В анализах обращало внимание повышение СОЭ до 74 мм/ч; кроме того, была выявлена миома матки. В конце декабря, в связи с впервые возникшей гиперполиме-нореей, выполнено диагностическое выскабливание матки. Данных за онкопатологию не получено. Однако 08.01.2004 года была произведена ампутация матки с придатками в связи с рецидивирующим маточным кровотечением на фоне миомы матки и системного эндометрио-за. В связи с выраженной постгеморрагической анемией (НЬ-70 г/л) в постоперационном периоде дважды проведена гемотрансфузия. Во время этой госпитализации впервые в общем анализе мочи зарегистрирована протеину-рия 0,42 г/л и эритроцитурия-10-12 в п/зр. Креатинин сыворотки - 0,086 ммоль/л, мочевина - 7,2 ммоль/л.
С начала февраля 2004 года - вновь появление субфебрилитета. С середины февраля 2004 года отметила общее ухудшение самочувствия - слабость, тошноту. Впервые выявлено стойкое повышение АД - 160/90 мм рт.ст., (максимально - до 190/100 мм рт. ст.). С начала марта 2004 г. появились отеки стоп, затем - голеней, темная
моча. 16 марта 2004 г в связи с появлением болей в животе в экстренном порядке была госпитализирована в одну из городских больниц с подозрением на острую патологию желудочно-кишечного тракта, впоследствии не подтвердившуюся. При обследовании: на рентгенограммах грудной клетки - жидкость в левой плевральной полости; в общем анализе мочи - белок-2,2 г/л, эритроциты - 1215 в п/зр; клинический анализ крови: Hb-78 г/л; биохимические анализы крови: общий белок - 63 г/л, впервые отмечено повышение креатинина - 0,152 ммоль/л, выявлен положительный тест на LE-клетки. Для дальнейшего обследования и уточнения диагноза пациентка. переведена в клинику пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ.
При поступлении в клинику 29.03.2004 отмечалась лихорадка 37,4°-38°С, бледность кожи и слизистых, эри-тематозные высыпания на щеках, носу, подбородке, геморрагическая сыпь на слизистой носоглотки, единичные мелкоточечные геморрагические высыпания на стопах, голенях, животе, с тенденцией к нарастанию в течение нескольких последующих дней, отеки голеней, АД - 180/ 105 мм рт. ст., пульс - 90 уд/мин, ослабление дыхания в нижних отделах левой половины грудной клетки ниже угла лопатки.
В анализе мочи от 29.03.04: относительная плотность - 1010, белок - 4,8 г/л, лейкоциты - 10-12 в п/зр, Эр -покрывают все п/зр, цилиндры гиалиновые - ед. в п/зр., цилиндры зернистые - 0-1 в п/зр. Выявлена азотемия: креатинин сыворотки крови - 0,34 ммоль/л, клиренс кре-атинина (Ccr) -14,4 мл/мин, холестерин 5,3 ммоль/л, суточная потеря белка (СПБ) - 2,2 г. Данные иммунологического исследования 30.03.04: IgA - 2,24 г/л (норма - 0,85,2), IgM - 1,11 г/л (норма - 0,6-3,8), IgG - более 44 г/л (норма - 6,0-18,0), гемолитическая активность комплемента (CH-50) - 23,1 усл.ед. (норма - 62-150), циркулирующие иммунные комплексы - 0,03 усл.ед. (норма - 0,060,08), Ревматоидный фактор - <1:20 (норма - <1:20), Ан-тинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА): p АНЦА - 1:160 (норма - <1:40), сАНЦА - 1:160 (норма - <1:40), Антитела к базальной мембране клубочка, титр - <1:10 (норма - <1:10), Антинуклеарный фактор - 1:160 (норма - <1:10), Антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК) - >>200 Ед/мл (норма - <20 ), Ig-G антитела к кардиолипину - 9.4 Ед/мл (норма - <10).
При ультразвуковом исследовании почки больших размеров: 12,5х4,9 см, и 12,8х5,9 см правая и левая соответственно, паренхима - 1,8-1,2 см и 2,0-1,3 см, усиление эхогенности до I степени с обеих сторон.
Рентгенологически и сонографически двусторонний плевральный выпот, больше слева, умеренное количество жидкости в полости перикарда, незначительно выраженная диффузная гипокинезия миокарда (фракция выброса (Simpson) - 47%). Очаговых и инфильтративных изменений в легочной ткани не определялось.
На основании полисиндромности клинической картины (нефритический синдром, анемия, поражение кожи, серозиты, миокардит, васкулит), данных иммунологического обследования, диагностирована СКВ с поражением почек, сердца, кожи, быстропрогрессирующий нефритический синдром. В связи с высокой активностью заболевания, с 01.04.04. начата пульс-терапия метилпредни-золоном: 1000 мг в/в № 3 с последующим переходом на пероральный прием преднизолона в дозе 60 мг/сут, 6.04.04
проведен пульс циклофосфамидом 800 мг в/в. Первоначально наметилась положительная динамика в виде регресса сыпи на коже и слизистых, нормализовалась температура. С 6.04.04 состояние больной внезапно резко ухудшилось, появилась нарастающая одышка, ортопноэ, кашель, массивное кровохарканье. Над нижними отделами легких, больше справа выслушивались влажные мелко и средне пузырчатые хрипы, затем появился шум трения плевры. Сохранялась артериальная гипертензия
- АД - 150-170/90-100 мм рт.ст. По данным ЭхоКГ существенной отрицательной динамики показателей не выявлено. На рентгенограммах грудной клетки 7 апреля 2004 появились признаки интерстициального, а затем (8 апреля 2008) - альвеолярного отека легких, локализованные преимущественно в прикорневых, нижних отделах и в верхней доле правого легкого. Отмечено нарастание анемии (Hb 85—>71 г/л, Ht - 22%).
При обследовании не получено данных за нарастание сердечной недостаточности, тромбэмболию мелких ветвей легочной артерии, а также пневмонию, как причины резкого ухудшения состояния пациентки. Состояние больной расценено как проявление активности основного заболевания с вовлечением легких, в связи с чем 9 - 11.04.2004 вновь проведена пульстерапия метилпред-низолоном 800 мг в/в, что привело к регрессу одышки и кровохарканья, положительной динамике аускультатив-ной симптоматики над легкими и рентгенологической картины. Наметилась также положительная динамика показателей красной крови. Продолжалась терапия пред-низолоном в дозе 60 мг/сутки. Кроме того, для профилактики инфекционных осложнений проводилась терапия антибиотиками, противовирусными препаратами. Азотемия сохранялась на прежнем уровне (Cr - 0,3 ммоль/л), нарастала протеинурия (СПБ - 3,77 г).
С 21.04.04 вновь резкое ухудшение состояния - лихорадка до 39,3°, вновь появление ортопноэ, массивного кровохарканья. Частота дыхания - 36-38 /мин, Spo2 - 8788%— 85%. При аускультации вновь появились влажные хрипы, преимущественно над правым легким, наросла артериальная гипертензия до 170/120 мм рт. ст. Увеличилась выраженность отечного синдрома (отеки голеней, бедер). На рентгенограммах грудной клетки от 21.04.04 отмечена отрицательная динамика в виде тотального неоднородного затемнения правого легкого и подобного же характера изменения в верхней доле левого легкого, жидкость в обеих плевральных полостях. Наросла анемия (Hb
- 51 г/л), сохранялась азотемия прежней выраженности, нарастала тяжесть нефротического синдрома (СПБ 8,57 г, общий белок - 42,1 г/л, альбумин - 23 г/л, холестерин -7,2 ммоль/л). В связи с развившимся рецидивом заболевания, 21.04 - 23.04, повторно проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 800 мг в/в, затем вновь назначен преднизолон per os 60 мг в сутки, выполнено два сеанса плазмафереза, переливание отмытых эритроцитов с индивидуальным подбором (выявлены антитела к эритроцитам). Проводимая терапия привела к уменьшению. явлений дыхательной недостаточности, прекращению кровохарканья, отмечена положительная динамика рентгенологической картины.
Однако с 28.04.04, несмотря на продолжающуюся пероральную терапию преднизолоном, вновь очередной рецидив кровохарканья и нарастания дыхательной недостаточности. Рентгенологически вновь отмечалось на-
растание изменений, преимущественно в правом легком. С 30.04.04 вновь возобновлена пульстерапия метилпред-низолоном. С 1.05.04 к терапии присоединен азатиоприн, первоначально в дозе 50 мг из-за лейкопении (3,2 х109/л), затем доза увеличена до 100 мг/сут, вновь проведено 2 сеанса плазмафереза. Наметилось клиническое и лабораторное улучшение в виде уменьшения одышки, исчезновения кашля, кровохарканья. Через три месяца от начала иммуносупрессивной терапии (9.07.2004): НЬ - 116 г/л, Эр - 3х1012/л, Лейк - 7х109/л, СОЭ - 14 мм/ч.; креати-нин сыворотки - 0,11 ммоль/л, Ссг - 54,26 мл/мин, СПБ -3,36 г., Антитела к дсДНК снизились с 200 до 77,8 Ед/мл.
В последующем продолжалась положительная динамика - рецидива легочной симптоматики, кожных высыпаний больше не отмечено, регрессировал нефротичес-кий синдром, восстановилась функциональное состояние почек.
Однако, несмотря на продолжительную агрессивную иммуносупрессивную терапию, длительно сохранялись признаки активности СКВ - положительный титр антител к дсДНК, антинуклеарный фактор, персистирование нефритического синдрома, что требовало постоянной коррекции доз иммунносупрессивных препаратов, без снижения до минимальной поддерживающей, несмотря на риск осложнений.
При обследовании в апреле 2008 г.-Эр - 3.5х1012/л, НЬ - 121 г/л, Тромб - 246х109/л, Лейк - 4,4х109/л, СОЭ - 10 мм/ч. Ан мочи:- отн. плотность - 1,013, белок - 0,13г/л, эритроциты ч/изм - 3-5 в п/зр, лейкоциты - 1-3 в п/зр, цилиндры гиалиновые - 0-1 в п/зр СПБ - 0,35 г, креатинин сыворотки - 0,072 ммоль/л, мочевина - 5,9 моль/л, скорость клубочковой фильтрации (МБЯБ) - 75,4 мл/мин холестерин - 4,95 ммоль/л. На рентгенограммах грудной клетки и при ЭхоКГ патологических изменений не определяется. Иммунологическое исследование крови: 18.04.08. Антитела к дс ДНК - 24,9 Ед/мл (норма - <25 Ед/ мл), Антинуклеарный фактор <1:40 (норма <1:40). Терапия - преднизолон - 15 мг/сут, азатиоприн - 150 мг/сут, а также ингибиторы АПФ, дезагреганты, статины, препараты кальция, альфакальцидол.
Острое паренхиматозное поражение легких при СКВ может быть представлено острым люпус-пневмонитом и геморрагическим альвеолитом. Люпус пневмонит (1-4%) [1] проявляется развитием одышки, кашля, плевритных болей и лихорадки, а также наличием рентгенологически определяемых одно или двусторонних инфильтратов в легких. Во всех случаях необходимо тщательно исключать другие причины указанных симптомов, такие как пневмонию, тромбэмболию ветвей легочной артерии, сердечную недостаточность, часто осложняющих течение СКВ [1].
Геморрагический альвеолит ещё более редкое (<2%), чем волчаночный пневмонит, но потенциально фатальное проявление СКВ, с летальностью до 50-90% [1, 2], которое развивается, как правило, при наличии внелегочных поражений СКВ и почти всегда сочетается с высокой активностью люпус-нефрита [3, 4].
Клинически геморрагический альвеолит течет как острый люпус-пневмонит, но отличается быстрым развитием дыхательной недостаточности, сопровождающейся падением гемоглобина и гема-токрита вследствие легочной кровопотери. Выраженность клинически явного геморрагического синдрома варьирует от кровохарканья до профуз-ного легочного кровотечения. Однако отсутствие кровохарканья не исключает наличия геморрагического синдрома в легких при наличии у пациента остро развивающейся дыхательной недостаточности и рентгенологических инфильтратов, сопровождающихся снижением гематокрита [2, 3, 5].
Предполагаемый механизм развития повреждения при этом осложнении - некротизирующий микроангиит вследствие отложения иммунных комплексов и развития апоптоза с вовлечением альвеолярных капилляров и венул [3, 6-8]. Наличие гранулярных отложений иммунных комплексов и комплемента, выявляемых при трансбронхиальной биопсии [1, 7, 9], позволяет отличить геморрагический альвеолит при СКВ от других причин легочного геморрагического синдрома (микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера, синдром Гудпасчера). Помимо уже перечисленных, одной из частых причин легочных геморра-гий при СКВ является антифософолипидный синдром [7], в данном случае не подтвердившийся.
В представленном случае, у пациентки на фоне высокой клинической и лабораторной активности СКВ с развитием тяжелого поражения почек, проявляющегося быстро прогрессирующим нефритическим синдромом, развилось острое рецидивирующее поражение легких, проявляющееся острой дыхательной недостаточностью, массивным кровохарканьем, нарастающей анемией, и рентгенологической картиной двустороннего асимметричного интерстициального и альвеолярного поражения легочной паренхимы. Не подтвердилось наличие пневмонии, а также других возможных причин легочного кровотечения, и было диагностировано развитие волчаночного поражения легких по типу геморрагического альвеолита. Интересно, что развитие геморрагического альвеолита уже после введения больших доз кортико стероидов и его рецидивирование, несмотря на повторные курсы пульс-терапии преднизолоном, является довольно характерным вариантом течения этого вида поражения легких при СКВ [2, 10].
С позиций дифференциального диагноза СКВ и системного васкулита, при наличии признаков поражения сосудов мелкого калибра почек, легких, кожи и слизистых, у данной пациентки интересно выявление положительного титра АНЦА. Извест-
но, что при СКВ обнаруживают антитела к множественным антигенам, большинство которых не специфичны для СКВ и являются результатом по-ликлональной В-клеточной активации. По данным литературы, АНЦА при СКВ выявляют у 25%-37,3% пациентов [11-13]. Анализ клинико-лабора-торных данных позволяет сделать вывод, что, по-видимому, АНЦА при СКВ, независимо от их вида, не имеют существенного диагностического значения, хотя довольно часто их положительный титр ассоциируется с наличием люпус нефрита [11-14].
При развитии геморрагического альвеолита у пациентов с СКВ, учитывая неблагоприятный прогноз данного осложнения, рекомендуется раннее начало агрессивной терапии глюкокортикостерои-дами. Именно применением подобной тактики объясняют улучшение выживаемости этой группы больных [5, 2, 15]. Эффективность циклофос-фамида при лечении геморрагического альвеоли-та не очевидна [3]. Считается, что плазмафарез также может быть полезен в острых случаях, особенно при резистентности к описанной выше терапии, хотя не отмечено его влияния на улучшение выживаемости [3, 5].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Острое паренхиматозное поражение легких с геморрагическим синдромом (геморрагический альвеолит) является редким, но прогностически неблагоприятным осложнением при СКВ. Оно, как правило, развивается при первой манифестации заболевания, на фоне уже проводимой иммунно-супрессии и склонно к рецидивированию, несмотря на начатую терапию. При подозрении на его развитие должен проводиться дифференциальный диагноз с пневмонией, аспирацией, тромбэмболи-ческими осложнениями, нередко осложняющими течение СКВ. Показано раннее начало агрессивной иммуносупрессивной терапии, в первую очередь глюкокортикостероидами.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Keane MP, Lynch JP, III Rare diseases 7: Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Thorax 2000; 55: 159-166
2. Santos-Ocampo AS, Mandell BF, Fessler BJ. Alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus: presentation and management. Chest 2000; 118(4): 1083-1090
3. Zamora MR, Warner ML, Tuder R et al. Diffuse alveolar hemorrhage and systemic lupus erthematosus (SLE): clinical presentation, histology, survival and outcome. Medicine 1997; 76: 192-202
4. Kovacs L, Simon J, Kovacs A et al. [Diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus], Orv Hetil 2000; 141(4): 179-183 [Article in Hungarian]
5. Badsha H, Teh CL, Kong KO et al. Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2004; 33(6): 414-421
6. Hughson MD, He Z, Henegar J, McMurray R. Alveolar hemorrhage and renal microangiopathy in systemic lupus erythematosus. Arch Pathol Lab Med 2001; 125(4): 475-483
7. Paran D, Firemanb E, Elkayam O. Pulmonary disease in systemic lupus erythematosus and the antiphospholpid syndrome. Autoimmunity Reviews 2004; 3(1): 70-75
8. Frankel, Stephen K, Cosgrove et al. Update in the Diagnosis and Management of Pulmonary Vasculitis. Chest 2006; 129: 452-465
9. Erickson RW, Franklin WA, Emlen W. Treatment of hemorrhagic lupus pneumonitis with plasmapheresis. Semin Arthritis Rheum 1994; 24(2): 114-123
10. Liu MF, Lee JH, Weng TH, Lee YY Clinical experience of 13 cases with severe pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus with active nephritis. Scand J Rheumatol 1998; 27(4): 291-295
11. Schnabel A, Csernok E, Isenberg DA et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in systemic lupus erythematosus. Prevalence, specificities, and clinical significance. Arthritis Rheum 1995; 38(5): 633-637
12. Pradhan VD, Badakere SS, Bichile LS, Almeida AF. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in systemic lupus erythematosus: prevalence, clinical associations and correlation with other autoantibodies. J Assoc Physicians India 2004; 52: 533-537
13. Chin HJ, Ahn C, Lim CS et al. Clinical implications of antineutrophil cytoplasmic antibody test in lupus nephritis. Am J Nephrol 2000; 20(1): 57-63
14. Molnar K, Kovacs L, Kiss M et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Exp Dermatol 2002; 27(1): 59-61
15. Barile LA, Jara LJ, Medina-Rodriguez F et al. Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Lupus 1997; 6(5): 445-448
Поступила в редакцию 27.03.2008 г.
Принята в печать 10.06.2008 г.
