CC BY
42
УДК 616.16-002.151-08:616.24-005.1
М.А. АФАНАСЬЕВА1, Е.В. ДЬЯКОВА1, Г.Р. ГАЙНУЛЛИНА2, Р.З. АБДРАКИПОВ1, Н.Л. НОВИЧКОВА2, С.А. ЛАПШИНА2, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА2
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138 2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Эффективность применения ритуксимаба в качестве терапии первой линии у больной с микроскопическим полиангиитом, осложненным легочным кровотечением
Афанасьева Марианна Анатольевна — врач отделения ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: afmaria2108@mail.ru Дьякова Екатерина Валерьевна — врач отделения пульмонологии, тел. (843) 231-21-58, e-mail: vrkaty.dyakowa@yandex.ru Гайнуллина Гулия Рустамовна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. +7-937-529-72-38, e-mail: nice.gaynullina@bk.ru Абдракипов Рифкат Завдятович — заведующий отделением ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: hosptherapy@mail.ru Новичкова Надежда Леонидовна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: novichkovanl@yandex.ru Лапшина Светлана Анатольевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: svetlanalapshina@mail.ru
Абдулганиева Диана Ильдаровна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: diana_s@mail.ru
Системные васкулиты (СВ) характеризуются воспалением стенки кровеносных сосудов, спектр их клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и активности системного воспаления. В подгруппу системных некротизирующих васкулитов, ассоциирующихся с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) входит микроскопический полиангиит (МПА), преимущественно поражающий мелкие сосуды легких и почек. Представлен случай трудного диагностического поиска у молодой пациентки с быстропрогрессирующим вариантом развития системного васкулита под маской СКВ и грозным осложнением в виде кровохарканья в дебюте. Заболевание началось с поражения суставов и легких (пульмонит, рецидивирующее кровохарканье, интерстициальный отек легких). Несмотря на интенсивную пульс-терапию ГКС клинического эффекта не было получено. Был назначен препарат ритук-симаб (РТМ). Показана его эффективность с купированием основных симптомов и достижением клинико-лабораторной ремиссии.
Ключевые слова: системные васкулиты, микроскопический полиангиит, диагностика, лечение.
M.A. AFANASYEVA1, E.V. DYAKOVA1, G.R. GAINULLINA2, R.Z. ABDRAKIPOV1, N.L. NOVICHKOVA2, S.A. LAPSHINA2, D.I. ABDULGANIYEVA2
1 Republic Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064 2Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Efficiency of using rituximab as first-line therapy in a patient with microscopic polyangiitis, complicated by pulmonary hemorrhage
Afanasyeva MA — doctor of the Rheumatology Department, tel. (843) 231 -21-67, e-mail: afmaria2108@mail.ru Dyakova E.V. — doctor of the Pulmonology Department, tel. (843) 231-21-58, e-mail: vrkaty.dyakowa@yandex.ru Gainullina G.R. — resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-937-529-72-38, e-mail: nice.gaynullina@bk.ru
22 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'8 (109) сентябрь 2017 г.
Abdrakhipov R.Z. — Head of the Rheumatology Department, tel. (843) 231-21-67, e-mail: hosptherapy@mail.ru Novichkova N.L. — resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 231-21-67, e-mail: novichkovanl@yandex.ru Lapshina SA — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: svetlanalapshina@mail.ru Abdulganiyeva D.I. — D. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: diana_s@mail.ru
Systemic vasculites (SVs) are characterized by inflammation of blood vessels wall; the spectrum of their clinical manifestations depends on the type, extent, and location of affected vessels and the activity of systemic inflammation. The subgroup of systemic necrotizing vasculitis associated with the synthesis of ANCA includes microscopic polyangiitis (MPA), mainly affecting small vessels of the lungs and kidneys. A case is presented of difficult diagnostic search in a young patient with a rapidly progressive variant of development of systemic vasculitis under the mask of SLE and a severe complication in the form of hemoptysis in the debut. The disease occurred with damage of joints and lungs (pulmonitis, recurrent hemoptysis, interstitial pulmonary edema). Despite intensive pulse therapy with corticosteroids clinical response was not received. Rituximab (RTM) was prescribed. Its effectiveness is shown with relief of the main symptoms and the achievement of clinical and laboratory remission.
Key words: systemic vasculitides, microscopic polyangiitis, diagnosis, treatment.
Системные васкулиты (СВ) — гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а клинические проявления зависят от типа, калибра, локализации пораженных сосудов и активности системного воспаления [1]. Распространенность СВ колеблется от 0,4 до 14 и более случаев на 100 тыс. населения. По данным последних эпидемиологических исследований, наметилась тенденция к увеличению их распространенности [2-6]. Св чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, могут развиваться в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на 4-5-е десятилетие жизни [6].
Группа системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ), включает гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиан-гиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [7, 8]. Они относятся к редким аутоиммунным заболеваниям, на долю которых приходится примерно 20 случаев на 1 млн населения в год [8, 9]. АНЦА-СВ представляют собой жизнеугрожающие заболевания с фатальным прогнозом, требующие ранней диагностики и неотложного назначения индукционной терапии [10, 11]. Вместе с тем полиморфизм клинических проявлений и разнообразие манифестных вариантов АНЦА-СВ нередко затрудняют диагностику [11]. АНЦА-СВ характеризуются полиорганным поражением и на всех этапах требуют качественного взаимодействия между ревматологом и врачами других специальностей [8]. Редкость АНЦА-СВ, сложность диагностики и ведения этих заболеваний, мало известных широкому кругу практикующих врачей, приводят к поздней диагностике, неадекватному лечению и ухудшению прогноза [8].
Микроскопический полиангиит (МПА) — это не-кротизирующий васкулит преимущественно мелких сосудов (капилляры, венулы, артериолы) с отсутствием иммунных депозитов. Могут так же поражаться артерии мелкого и среднего калибра. Типично развитие некротизирующего гломеруло-нефрита, часто присоединяется геморрагический альвеолит [1]. Известно, что поражение суставов встречается у 38-65% больных МПА [12-14] и нередко становится начальным проявлением заболевания [11]. Так, С. Радпоих и соавт. [15] наблюдали пять больных МПА с АЦЦП и артралгиями или неэрозивным артритом без рентгенологических
признаков РА, у всех больных присутствовало поражение почек, у троих альвеолит, у двух из пяти пациентов первоначально предполагали РА [11]. Классификационные критерии для МПА не разработаны [1]. В клинике МПА преобладает легочно-почечный синдром. Патология легких (35-70%) при МПА представлена некротизирующим альвео-литом. При рентгенологическом обследовании выявляют инфильтраты без распада, часто с реакцией плевры. Поражение легких при МПА протекает тяжело, у половины больных осложняется легочным кровотечением, что в каждом втором случае становится фатальным [1].
Для индукции ремиссии АНЦА-СВ с жизнеугро-жающим течением и/или поражением жизненно важных органов, рекомендовано лечение глюко-кортикостероидами (ГКС) в сочетании с ЦФ и/или РТМ [16]. В отсутствие адекватного индукционного лечения (циклофосфан — ЦФ, ритуксимаб — РТМ) быстро развивается гломерулосклероз и прогрессирует почечная недостаточность, что относится к наиболее частым причинам летального исхода наряду с дыхательной недостаточностью и интеркур-рентными инфекциями [17].
В дебюте АНЦА-СВ назначение РТМ в качестве терапии первой линии может быть предпочтительно для женщин детородного возраста или пациентов с сопутствующей тяжелой инфекцией, онкологическими заболеваниями [8, 18].
Приведем клинический пример своевременной диагностики и положительной индукционной терапии РТМ молодой больной с МПА, осложненным легочным кровотечением.
У пациентки Н., 26 лет, в августе 2016 г. появились боли в коленных суставах, в сентябре присоединились боли и дефигурация суставов кистей. Одновременно заметила покраснение щек, крыльев носа, появились кашель, одышка смешанного характера, общая слабость. В октябре повысилась температура до 38,5°С, кашель стал продуктивным, в отделяемом — прожилки крови. Обратилась в поликлинику по месту жительства, где выставлен диагноз: хронический бронхит и назначен антибиотик. После лечения отметила кратковременное улучшение состояния с уменьшением одышки, кашля (кровохаркание сохранялось). Затем вновь усиление респираторных симптомов, появление обильных кровянистых выделений из носа. Усилились боли в коленных, мелких суставах кистей, появились отеки нижних конечностей до уровня
1АЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИН
Е
верхних третей голеней. Заподозрен ревматоидный артрит. Для уточнения диагноза была госпитализирована в терапевтическое отделение городской больницы, где проведено целенаправленное обследование в отношение туберкулеза (исключен) и проведен онкопоиск. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлено диффузное уплотнение интерстиция легочной ткани по типу матового стекла, при бронхоскопии — кровотечение из левого легкого. В крови повышение СОЭ до 70 мм/ч и снижение гемоглобина — 70 г/л. Согласно консультациям торакального хирурга и ревматолога предположено системное заболевание соединительной ткани, подтвержденное обнаружением LE-клеток, антинуклеарных антител (АнА), антител к кардиолипину. Выставлен диагноз: вероятная СКВ с поражением кожи, суставов, легких (интерстициальный пульмонит). Проведена пульс-терапия преднизолоном в суммарной дозе 3000 мг и назначен преднизолон 60 мг/сутки.
В связи с сохранением кровохарканья, несмотря на интенсивную пульс-терапию ГКС, сохранением лабораторной активности (СОЭ 41 мм/ч) и отсутствием рКт-динамики легочного поражения пациентка направлена в пульмонологическое отделение РКБ. В анализах при поступлении гемоглобин — 75 г/л, эритроциты — 2,42х1012/л, тромбоциты — 413000/л, выявлены эритроциты в моче — 7000 (по Нечипоренко), белок в суточной моче — 0,049 г/сут, АТ к ДНК не выявлены. Учитывая нехарактерную для СКВ тяжесть легочного поражения, сохраняющуюся на фоне интенсивной пульс-терапии ГКС, отсутствие клинического и лабораторного ответа на высокие дозы преднизоло-на, а также несвойственные для активной СКВ отсутствие АТ к ДНК и тромбоцитоз, ревматологами было рекомендовано определение титра антител к цитоплазме нейтрофилов, который оказался повышен (1:1280). Выставлен диагноз: Системный АН-ЦА-ассоциированный васкулит (микроскопический полиангиит), высокой степени активности, острое течение с поражением легких (пульмонит, рецидивирующее кровохарканье, интерстициальный отек легких), почек (гломерулонефрит, гематурическая форма, ХБП С1А2), суставов, позитивность по АНА (анти-Sm, анти-RNP/Sm). Анемия средней степени тяжести смешанного генеза (гемолитическая + постгеморрагическая), гипохромная (ЦП = 0,79). В связи с высокой активностью, недостаточным эффектом от преднизолона и угрозой репродуктивной токсичности решено инициировать терапию Ритуксимабом в ноябре 2016 года. После проведения двух инфузий ритуксимаба в дозе по 1000 мг с интервалом 14 дней (2000 мг) в декабре 2016 года отмечено: исчезновение кровохарканья, болей в суставах, уменьшение одышки и кашля, улучшение общего самочувствия, в анализах повышение Hb (93 г/л), снижение СОЭ (33 мм/ч). На момент выписки доза преднизолона 50 мг с рекомендацией дальнейшего снижения, находится под наблюдением. На апрель 2017 года симптомы полностью купированы, СОЭ 10 мм/ч, доза пред-низолона 10 мг.
В клиническом случае продемонстрирована сложность диагностического поиска у пациентки с быстропрогрессирующим вариантом развития системного васкулита под маской СКВ и грозным осложнением в виде кровохарканья в дебюте. Знание клинических вариантов течения АНЦА-ассоци-ированных васкулитов у пациентов в молодом возрасте позволяет своевременно поставить диагноз и назначить адекватную терапию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению системных васкулитов. Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России» — 2013. — http://rheumatolog.ru/
2. Skott D.G.I., Watts R.A. Classification and epidemiology of systemic vasculitis // Br. J. Rheumatol. — 1994. — 33. — P. 897-900.
3. Koldingsnes W., Nossent H. Epidemiology of Wegener's granulomatosis in northern Norway // Arthritis Rheum. — 2000. — 43. — P. 2481-7.
4. Watts R.A., Lane S.E., Bentham G., Scott D.G.I. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United // Arthritis Rheum. — 2000 Feb. — 43 (2). — P. 414-9.
5. Mahr A., Guillevin L., Poissonet M., Ayme S. Prevalences of polyarteritisnodosa, microscopic poliangiitis, Wegener's granulomatosis and Churg-Strauss syndrome a French urban population in 2000: a capturerecapture estimate // Arthritis Rheum. — 2004 Feb. 15. — 51 (1). — P. 92-5.
6. Койлубаева Г.М., Руденко Р.И., Абдулкадырова З.А., Эра-лиева В.Т. Эффективность применения ритуксимаба у больной с генерализованной формой гранулематоза c полиангиитом (описание клинического случая) // Современная ревматология. —
2014. — 4. — C. 43-47.
7. Basu N., Watts R., Bajema I., et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis // Ann. Rheum. Dis. — 2010. — 69. — P. 1744-50.
8. Бекетова Т.В. Значение Национального регистра больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами как инновационного инструмента персонифицированной индукционной и поддерживающей терапии // Научно-практическая ревматология. — 2016. — 54 (5). — С. 499-507.
9. Scott D.G., Watts R.A. Systemic vasculitis: epidemiology, classification and environmental factors // Ann. Rheum. Dis. — 2000 Mar. — 59 (3). — P. 161-3.
10. Jennette J., Falk R., Bacon P., et al. Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis Rheum. — 2012. — 65. — P. 1-11.
11. Фролова Н.Ф., Корсакова Л.В., Столяревич Е.С. и др. Дебют АНЦА-ассоциированного системного васкулита под маской ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. —
2015. — 53 (6). — C. 653-6.
12. Savage C., Winearls C., Evans D., et al. Microscopic polyarteritis: presentation, pathology and prognosis // Q. J. Med. — 1985. — 56. — P. 467-83.
13. Guillevin L., Durand-Gasselin B., Cevallos R., et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients // Arthritis Rheum. — 1999. — 42. — P. 421-30.
14. Ahn J., Hwang J., Lee J., et al. Clinical features and outcome of microscopic polyangiitis under a new consensus algorithm of ANCA-associated vasculitides in Korea // Rheumatol. Int. — 2011. — 32. — P. 2979-86.
15. Pagnoux C., Seror R., Berezne A., et al. Remittent nondestructive polysynovitis in P-ANCA-positive vasculitis patients with anti-CCP antibodies // Joint Bone Spine. — 2010. — 77 (6). — P. 604-7.
16. Бекетова Т.В. Европейские (EULAR/ERA-EDTA) рекомендации по диагностике и лечению АНЦА-ассоциированных системных васкулитов — 2016 // Научно-практическая ревматология. — 2017. — 55 (1). — C. 12-16.
17. Фролова Н.Ф., Артюхина Л.Ю., Столяревич Е.С. Рецидив АНЦА-ассоциированного васкулита после аллотрансплан-тации почки // Научно-практическая ревматология. — 2016. — 54 (1). — C. 105-107.
18. Kronbichler A., Jayne D.R. Con: Should all patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis be primarily treated with rituximab? // Nephrol. Dial. Transplant. — 2015 Jul. — 30 (7). — P. 10750-81.
