CC BY
26
РУ ЖУ
Ж ДЕТСКОЙ iUSS^Lo, CHILD 3~4 °
НЕВРОЛОГИИ
NEUROLOGY том 15 / vol. 15
СМ
Случай инверсии хромосомы 4 и несбалансированной транслокации между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18 у девочки: эволюция клинических и электроэнцефалографических проявлений
М.Ю. Бобылова1' 2, М.О. Абрамов2, А.В. Ковальская2, А.А. Алиханов2' 3, К.Ю. Мухин1' 2
1ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 108840 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5; 2ООО «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 119579 Москва, ул. Акад. Анохина, 9; 3Российская детская клиническая больница ФГБОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 119571 Москва, Ленинский проспект, 117
Контакты: Мария Юрьевна Бобылова mariya_bobylova@mail.ru
Представлена история болезни девочки с ранее не описанной в мировой литературе хромосомной патологией: инверсией хромосомы 4 с несбалансированной транслокацией между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18. Клиническая картина синдрома проявляется выраженной задержкой роста и набора массы тела, гипоплазией зрительных нервов, выраженным отставанием в психическом и двигательном развитии, эпилепсией с фокальными гемиклоническими приступами переменной локализации с фебрильной провокацией. Отмечаются множественные стигмы дизэмбриогенеза, но аномалий развития внутренних органов не наблюдается. Соматический статус осложнен хронической аспирацией жидкости, синдромом апноэ во сне. По данным магнитно-резонансной томографии диагностирована агенезия мозолистого тела. Обобщены данные клинического наблюдения пациентки и данные электроэнцефалографии в течение нескольких лет. Характер эпилепсии у пациентки не соответствует синдрому Вольфа—Хиршхорна, что должно следовать из кариотипа, а сходен с эпилепсией при аберрациях длинного плеча хромосомы 18.
Ключевые слова: эпилепсия, несбалансированная инверсия хромосомы 4, хромосома 18, синдром Вольфа—Хиршхорна, эпилептическая энцефалопатия, видеоэлектроэнцефалографический мониторинг
Для цитирования: Бобылова М.Ю., Абрамов М.О., Ковальская А.В. и др. Случай инверсии хромосомы 4 и несбалансированной транслокации между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18у девочки: эволюция клинических и электроэнцефалографических проявлений. Русский журнал детской неврологии 2020;15(3—4):78—91.
DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-78-91
Ссс)
A CASE OF INVERSION OF CHROMOSOME 4 AND AN UNBALANCED TRANSLOCATION BETWEEN THE SHORT ARM OF CHROMOSOME 4 AND LONG ARM OF CHROMOSOME 18 IN A GIRL: EVOLUTION OF CLINICAL AND ELECTROENCEPHALOGRAPHIC MANIFESTATIONS
M. Yu. Bobylova1,2, M.O. Abramov2, A. V. Kovalskaya2, A.A. Alikhanov2,3, K. Yu. Mukhin1,2
1Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 5 Nagornaya St., Troitsk, Moscow 108840, Russia; 2Svt. Luka's Institute of Pediatric and Adult Neurology and Epilepsy; 9 Akad. Anokhina St., Moscow 119571, Russia; 3Russian Pediatric Clinical Hospital, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia;
117Leninskiy prospekt, Moscow 119571, Russia
We report a case of a girl with a chromosomal disorder that has never been described in the literature: inversion of chromosome 4 with an unbalanced translocation between the short arm of chromosome 4 and long arm of chromosome 18. Clinical manifestations of this syndrome included severe growth retardation, very slow weight gain, optic nerve hypoplasia, pronounced delay in mental and motor development, and epilepsy with focal hemiclonic fever-related seizures of varying location. The patient has multiple stigmas of dysembryogenesis, but no abnormalities in the development of internal organs. The somatic status is complicated by chronic liquid aspiration and sleep apnea. Magnetic resonance imaging has demonstrated agenesis of the corpus callosum. In this article, we have summarized the results of clinical observation and electroencephalography findings obtained during several years. The type of epilepsy in this girl does not match Wolf—Hirschhorn syndrome (which is determined by her karyotype), but is similar to epilepsy in patients with aberrations of the long arm of chromosome 18.
Key words: epilepsy, unbalanced inversion of chromosome 4, chromosome 18, Wolf—Hirschhorn syndrome, epileptic encephalopathy, video electroencephalographic monitoring
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
For citation: Bobylova M.Yu., Abramov M.O., Kovalskaya A. V. et al. A case of inversion of chromosome 4 and an unbalanced translocation between the short arm of chromosome 4 and long arm of chromosome 18 in a girl: evolution of clinical and electroencephalographs manifestations. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(3—4):78—91. (In Russ.).
Представляем историю болезни девочки с ранее не описанной в мировой литературе хромосомной патологией: инверсией хромосомы 4 с несбалансированной транслокацией между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18.
Клинический случай
Пациентка Е, 04.07.2015г. р. Диагноз:хромосомная патология: инверсия хромосомы 4, несбалансированная транслокация между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18. Множественные аномалии развития. Задержка физического и психомоторного развития. Атонически-астатический синдром. Генетическая эпилепсия с фокальными моторными, билатеральными тонико-клоническими приступами, фе-брильно-провоцируемыми приступами.
Впервые родители обратились в Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, когда девочке было 10мес, со следующими жалобами: 1) задержка развития (голову не держит, не переворачивается, из эмоциональных реакций сформированы только слежение за передвижением взрослого и комплекс оживления при узнавании мамы); 2) ребенок не растет и плохо прибавляет в массе (в 10 мес весит 3700 г, прибавляет на 10—100 г за 1 мес); 3) приступы в виде подергивания, посинения и одышки с остановкой дыхания.
Анамнез жизни:ребенок от 4-й беременности (1-я — мальчик, здоров; 2-я — мальчик, здоров; 3-я — медикаментозный аборт), протекала на фоне токсикоза в I триместре, угрозы прерывания беременности, задержки внутриутробного развития плода на всем протяжении беременности. Роды 3-и, на 36-37-й неделе беременности, экстренное кесарево сечение. При рождении масса тела 1400 г, рост 40 см, окружность головы 27 см, окружность груди 24 см. Оценка по шкале Апгар — 3/6/6 баллов. При рождении диагностированы множественные стигмы дизэмбриогенеза (двусторонний блефарофимоз, коло-бомарадужки, лицевые дисморфии, агенезия мозолистого тела по данным нейросонографии). Предполагалась возможность хромосомного синдрома. Результат карио-типирования: 46ХХ, П 4 (р16 q27) — инверсия участка хромосомы 4 (рис. 1). В связи с нарушением дыхания после рождения девочка 15 сут находилась на искусственной вентиляции легких, затем 1 мес в отделении реанимации и интенсивной терапии и до 3 мес жизни на 2-м этапе выхаживания. С 1-го месяца жизни отмечались приступы цианоза — дифференциальный диагноз проводился между неврологическими и кардиальными нарушениями. В 2—3мес жизни отмечались эпизоды апноэ, сопровождавшиеся диффузным цианозом, до 5 раз в сутки. В стационаре
принимала фенобарбитал, дигоксин до 2,5мес. Диагностирован врожденный порок сердца (открытое овальное окно, открытый аортальный проток) — к концу 1-го года жизни порок компенсировался. Домой выписана в 3 мес с массой тела 2600 г. Антиэпилептические препараты не принимала. Отмечались задержка физического, моторного и психического развития (табл. 1, 2), частые интеркуррентные инфекции. Приступ апноэ с диффузным цианозом повторился в 9,5мес. В этом же возрасте однократно наблюдались клонические подергивания мышц
Рис. 1. Пациентка Е., фенотип после рождения Fig. 1. Patient E., phenotype after birth
Таблица 1. Физическое развитие пациентки Е. (масса тела и рост) в зависимости от возраста Table 1. Physical development of patient E. (body weight and height) at different age
Z
u
09
Возраст Age Рост, см Height, cm
При рождении At birth 1400 40
1 год 1 year 3700 51
2 года 2 years 4150 60
3 года 3 years 5200 69
4 года 4 years 5375 77
5 лет 5 years 6400 85
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
Таблица 2. Неврологический статус пациентки Е. в динамике Table 2. Neurological status of patient E. in dynamics
Значение
Value
В 10 мес At 10 months В 3 года 7 мес
At 3 years 7 months
Масса тела и рост (при рождении - 1400 г, 40 см) Body weight and height (at birth: 1400 g, 40 cm) 3800 г, 57 см 3800 g, 57 cm 5200 г, 74 см 5200 g, 74 cm
Окружность головы (при рождении — 27 см) Head circumference (at birth: 27 cm) 38 см 38 cm 38 см 38 cm
Черепные нервы Cranial nerves За предметами не следит, ест из бутылочки, бульбарных нарушений нет, привычный наклон головы к левому плечу The girl does not follow objects visually, eats from a bottle; there are no bulbar disorders, there is a usual tilt of the head to the left shoulder Бульбарных нарушений нет No bulbar disorders
Двигательная сфера Motor activity Диффузная мышечная гипотония, на этом фоне тонус повышается по типу дистонической атаки с поворотом влево. Сухожильные рефлексы симметричны. Сохранены отдельные рефлексы новорожденных — слабо выражен асимметричный тонический рефлекс, рефлекс Бабкина. Привычная поза в виде торсии влево Diffuse muscular hypotonia; the tone increases according to the type of dystonic attack with a left turn. Tendon reflexes are symmetrical. Some primitive reflexes are still present (weak asymmetric tonic reflex and Babkin reflex). Usual position: torsion to the left Диффузная мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы симметричны. Примитивные рефлексы угасли Diffuse muscular hypotonia. Tendon reflexes are symmetrical. Primitive reflexes disappeared
Объем движений в суставах Joint movement Не ограничен Not limited Кифосколиоз. Ретракция коленных суставов Kyphoscoliosis. Knee joint retraction
Навыки Skills Голову не удерживает, в положении на животе хорошо поднимает и удерживает голову, не переворачивается, игрушки не берет. На осмотр реагирует эмоционально, речевая активность — вокализациями The girl doesn't hold up her head; however, being placed on her stomach, she can rise her head and hold it; she doesn't roll over and doesn't take toys. The girl reacts to the examination emotionally; speech activity: vocalizations Удерживает голову. Не переворачивается. Хват не сформирован. Сформированы обращенная улыбка, слуховое сосредоточение. Обращенную речь не понимает. Вокализации (гуления и лепета нет) The girl can hold her head up, but doesn't roll over and doesn't grip objects. Smile and auditory concentration are formed. She doesn't understand spoken language. Vocalization (no cooing or babbling)
конечностей длительностью около 10 мин, которые купировались при введении магнезии. Далее в плановом порядке назначен конвулекс 150 мг/сут (при массе тела 3800 г) — приступы купировались.
Неврологический статус представлен в табл. 2, проведено сравнение показателей, полученных в возрасте первого обращения (10 мес) и в возрасте 4 года 7 мес. Для коррекции задержки развития ребенок направлен на реабилитацию в возрасте 1-го года жизни (назначены массаж, лечебная физкультура, войта-терапия, занятия
с логопедом). Каждая попытка начать реабилитацию завершалась усилением аспирационного синдрома и в результате аспирационной бронхопневмонией, при этом ни один курс реабилитации не был окончен. Поэтому в возрасте 2 лет совместно с родителями принято решение оставить лишь щадящую реабилитацию в домашних условиях (трофический массаж, суставная гимнастика, санация верхних дыхательных путей), которой обучена мама пациентки. С 2 лет ведение пациентки включает наблюдение невролога, контроль электроэнцефалограммы
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
том 15 / vol. 15
3-4
с
CS
с
CS
(ЭЭГ), коррекцию противосудорожного лечения, дополнительный кислород при снижении сатурации, применение ортопедических приспособлений для профилактики кост-но-суставных осложнений. Режим щадящей реабилитации на дому оказался более успешным: девочка стала реже болеть, лучше прибавлять в массе, неврологический статус стабилизировался. Динамика развития при этом отсутствует (рис. 2). Обследована эндокринологом: по результатам анализов крови (инсулиноподобный ростовой фактор, тиреотропный гормон, связанный тироксин) данных, указывающих на нарушение функции щитовидной железы, дефицит гормона роста, не получено.
Консультация пульмонолога (в возрасте 3 лет): определяются застой мокроты, невозможность откашляться, частые поперхивания, ребенок часто и длительно болеет. Эпизоды остановки дыхания по типу обструк-тивного и центрального апноэ. Гипотрофия. Низкий аппетит, низкий кашлевой рефлекс. Дыхание с частотой 18 вдохов в минуту. Кожные покровы чистые. Атрофия мышц. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.
Рис. 2. Пациентка Е., фенотип в возрасте 4 лет Fig. 2. Patient E., phenotype at the age of 4 years
Печень и селезенка не увеличены. Тоны сердца ясные, ритмичные, без патологических шумов. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы. Хрипов нет. Диагноз: бронхолегочная дисплазия, Y84.8. Аспирация жидкости, R09.3. Синдром застоя мокроты, G47.3. Апноэ во сне. Рекомендовано: аспиратор, пульсоксиметр, кислородная поддержка CPAP (аппарат искусственной вентиляции легких в постоянном положительном давлении).
Магнитно-резонансная томография головного мозга: тотальная агенезия мозолистого тела, сопряженная со специфической заднероговой вентрикуломега-лией и дисплазией верхних церебеллярных ножек (рис. 3).
Генетические исследования. Кариотип: 46ХХ, inv 4 (p16 q27). Методом флуоресцентной гибридизации in situ в регионе инверсии диагностирована несбалансированная транслокация между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18. Консультация генетика: несбалансированная транслокация между коротким плечом хромосомы 4 и длинным плечом хромосомы 18. В литературе данная мутация не описана.
Особенности течения эпилепсии (табл. 3) и динамика электроэнцефалографических исследований (табл. 4). Запись всех ЭЭГ проводилась на системах с 13 электродами (окружность головы <40 см). Зарегистрировано мультирегиональное замедление в сочетании с мультирегиональной эпилептиформной активностью с акцентом в центральных и, чаще, теменно-затылочно-височных отделах. Отмечается смена латерализации и локализации доминирующего фокуса от исследования к исследованию, а также формирование коротких пробегов (до 5—7с)региональной эпилептиформной активности с последующими длительными эпохами, свободными от эпилептиформной активности. Индекс представленности эпилептиформной активности в бодрствовании варьирует от низкого до среднего, во сне с увеличением возраста отмечается постепенное нарастание индекса. В целом, учитывая вариабельность фокусов и индекса эпилептиформной активности в динамике, ЭЭГ более характерна для генетических фокальных эпилепсий (рис. 4—9).
Рис. 3. Пациентка Е., магнитно-резонансная томография, пояснения в тексте Fig. 3. Patient E., magnetic resonance imaging (explanations are provided in the text)
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
с
СМ
с
CM
Таблица 3. Особенности течения эпилепсии у пациентки Е. Table 3. Characteristics of epilepsy in patient E.
Возраст
Семиология приступа
Type of seizures
9,5 мес 9.5 months
1 год 1 year
1 год 4 мес 1 year
and 4 months
1 год 10 мес 1 year
and 10 months
Клонические подергивания конечностей Clonic twitching of limbs
Правосторонний гемиклонический приступ на фоне острой респираторной вирусной инфекции, лихорадки Right-sided hemiclonic seizure caused by acute respiratory viral infection and fever
Правосторонний гемиклонический приступ на фоне острой респираторной вирусной инфекции, лихорадки Right-sided hemiclonic seizure caused by acute respiratory viral infection and fever
Левосторонний гемиклонический приступ с переходом в билатеральный тонико-клонический, на фоне острой респираторной вирусной инфекции, лихорадки. Приступ продолжался 1 ч 20 мин. По скорой 3-кратное введение реланиума по 5 мг, суммарная доза 15 мг Left-sided hemiclonic seizure turned into bilateral tonic-clonic seizure due to acute respiratory viral infection and fever. The seizure lased for 1 hour and 20 minutes. The patient received three 5-mg doses of Relanium (15 mg in total)
Конвулекс 150 мг/сут (39,5 мг/кг/сут) Convulex 150 mg/day (39.5 mg/kg/day)
Конвулекс 160 мг/сут (38 мг/кг/сут). Кеппра 2 мл 2 раза в день (95 мг/кг/сут, концентрация леветирацетама до приема препарата — 44 мкг/мл при норме 12—37 мкг/мл) Convulex 160 mg/day (38 mg/kg/day). Keppra 2 ml two times a day (95 mg/kg/day; concentration of levetiracetam drug administration was 44 ^g/ml with a reference range of 12-37 ^g/ml)
Конвулекс 160 мг/сут (38 мг/кг/сут). Постепенная отмена кеппры. Трилептал 120 мг/сут (28,5 мг/кг/сут) Convulex 160 mg/day (38 mg/kg/day). Gradual cessation of keppra. Trileptal 120 mg/day (28.5 mg/kg/day)
Конвулекс 210 мг/сут. Концентрация вальпрое-вой кислоты до приема препарата — 86 мкг/мл. Кеппра 400 мг/сут (в связи с приступом мама вернула исходную дозу кеппры). Трилептал 120 мг/сут Convulex 210 mg/day. Concentration of valproic acid
before drug administration was 86 ^g/ml. Keppra 400 mg/day (the mother decided to use the initial dose of keppra due to the seizure). Trileptal 120 mg/day
1 год 11 мес 1 year and 11 months Правосторонний гемиклонический приступ, купирован по скорой реланиумом 10 мг, продолжался 30 мин Right-sided hemiclonic seizure lasting for 30 min; was stopped by Relanium (10 mg) Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут, отмена конвулекса Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day; convulex was ceased
2 года 6 мес 2 years and 6 months Правосторонний гемиклонический приступ на фоне острой респираторной вирусной инфекции Right-sided hemiclonic seizure caused by acute respiratory viral infection Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day
к Ш 2 года 7 мес 2 years and 7 months Два правосторонних гемиклонических приступа на фоне острой респираторной вирусной инфекции, бронхита, субфебриллитета с интервалом в 18 дней Two right-sided hemiclonic seizures with an interval of 18 days caused by acute respiratory viral infection, bronchitis, and subfebrile temperature Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day
S ч 2 года 8 мес 2 years and 8 months Гемиклонический справа приступ, купирован реланиумом в дозе 10 м Right-sided hemiclonic seizure; stopped by Relanium (10 mg) Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day
œ га 2 года 9 мес 2 years and 9 months Гемиклонический приступ справа, купирован реланиумом в дозе 10 мг Right-sided hemiclonic seizure; stopped by Relanium (10 mg) Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day
аз ас и аз г 3 года 4 мес 3 years and 4 months Фарингооральный — билатеральный тонико-клонический приступ (?), купирован после 2-кратного введения реланиума Pharyngoral bilateral tonic-clonic seizure (?), stopped after 2 doses of Relanium Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day
3 года 7 мес 3 years and 4 months Гемиклонический приступ справа, купирован реланиумом в дозе 10 мг Right-sided hemiclonic seizure; stopped by Relanium (10 mg) Кеппра 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут Keppra 200 mg/day; trileptal 120 mg/day
Таблица 4. Динамика электроэнцефалографических изменений при проведении видеоэлектроэнцефалографического мониторинга пациентки Е.
Table 4. Dynamics of electroencephalographs changes during video electroencephalographs monitoring of patient E.
Возраст Наличие приступов HI Антиэпилептический препарат В Основная активность Региональное замедление Эпилептиформная активность
Epileptiform activity
Бодрствование Сон
Бодрствование Сон Сон Индекс
9 мес 9 months Нет None Нет None 4,0-5,5 Гц, норма 4.0-5.5 Hz, normal POdex FTCsin POdex POdex Низкий Low FTsin POdex <1 %
11 мес 11 month Фебрильные, билатеральные клонические, левосторонний/ билатеральный тонико-клонический, статусное течение Febrile, bilateral clonic, left-sided/bilateral tonic-clonic, status epilepticus Конвулекс 150 мг/сут Convulex 150 mg/day 5-6 Гц, норма 5-6 Hz, normal Tsin POsin Tdex POdex CPdex Tsin Csin POsin Tdex POdex CPdex - доминирует CPdex -prevails Tsin POsin CPdex POdex — доминирует Podex — prevails Низкий Low Tsin POsin CPdex — доминирует CPdex prevails Tdex 1-5 %
1 год 4 мес 1 year and 4 months Фебрильные, правостороний гемиклонический, статусное течение Febrile, right-sided hemiclonic, status epilepticus Конвулекс 210 мг/сут, кеппра 400 мг/сут Convulex 210 mg/dav, keppra 400 mg/day 5-6 Гц, норма 5-6 Hz, normal Csin — доминирует Csin — prevails POsin Tsin ЛатерЛев LaterLeft POdex Tdex Csin - доминирует Csin - prevails POsin Tsin ЛатерЛев LaterLeft POdex Tdex CPsin -доминирует CPsin - prevails Tsin Pdex Tdex Cz Низкий Low CPsin — доминирует CPsin prevails Tsin Pdex Tdex Cz <5 %
1 год 7 мес 1 year and 7 months Фебрильные, альтернирующие гемиклонические, статусное течение Febrile, alternating hemiclonic, status epilepticus Конвулекс 210 мг/сут, кеппра 3,2 мл/сут, трилептал 2 мл/сут Convulex 210 mg/day, keppra 3.2 ml/day, trileptal 2 ml/day 5,0-6,5 Гц, норма 5.0-6.5 Hz, normal OTdex — доминирует OTdex -prevails CPdex OTdex CPdex OTsin OTsin — редко OTsin — rare Odex-доминирует Odex — prevails CPdex TFdex Средний Average OTsin Odex — доминирует Odex prevails TFdex 10-15 %
Я
ин n
И iS cd
OÖ
>H
on
2 Is
M
C?5
5S 55
< о
Ы
I
2020
Клинические наблюдения
Клинические наблюдения
оо
Окончание табл. 4 End of the table 4
Наличие приступов Антиэпилептический препарат Основная активность Региональное замедление Эпилептиформная активность
н■ Epileptiform activity
Бодрствование
Sei/ ures
Antiepileptic drug Main activity Бодрствование Сон Сон Индекс
1 год 10 мес 1 year and 10 months Фебрильные, билатеральный клонический Febrile, bilateral clonic KoHByneKC 120 Mr/cyr, Kennpa 2 Mji/cyr, TpnnenTan 2 Mji/cyT C-onvulex 120 mg/day, keppra 2 ml/day, trileptal 2 ml/day 6,0-6,5 Гц, норма 6.0-6.5 Hz, normal Fsin Psin Tsin TOdex БиТ BiT Fsin Tsin POsin Tdex БиОТР BiOTP Tsin Osin Tdex Odex Fdex Низкий Low Tsin PCsin Tdex Odex Fdex <5 %
3 года 3 years Фебрильные, геми-и билатеральные клонические, билатеральный тонико-клонический Febrile, hemilateral and bilateral clonic, bilateral tonic-clonic Kennpa 2 Mji/cyT, TpnnenTaji 2 Mji/cyT Keppra 2 ml/day, trileptal 2 ml/day 6,0-6,5 Гц, норма 6.0-6.5 Hz, normal Csin OPsin Tsin TFdex БиТ BiT Без сна No sleep Psin — доминирует Psin — prevails Tsin POdex Cz Ниже среднего Below the average Без сна No sleep Без сна No sleep
4 года 4 мес 4 years and 4 months Ремиссия с 18 лет Remission since the age of 18 Kennpa 2 Mji/cyT, TpnnenTaji 2 Mji/cyT Keppra 2 ml/day, trileptal 2 ml/day Дизрит-мичная, 5-6 Гц, 6-7 Гц Dysrhythmic, *5-6 Hz, 6-7 Hz TOsin TOdex — доминирует TOdex -prevails БиТ BiT Fsin TOsin TOdex — доминирует TOdex — prevails FCdex Tsin Psin Tdex Fdex БиТ BiT Низкий Low Fsin Tsin Psin Tdex БиТ BiT 40-50 %, в целом не более 15 % 40-50 %; <15 % in total
Примечание. Sin — лево; Dex — право; F — лобная область; FT — лобно-височная область; РО — теменно-затылочная область; С — центральная область; FC — лобно-центральная область; ОР — затылочно-теменная область; Т — височная область; TF — височно-лобная область; ОТ — затылочно-височная область; Р — теменная область; FTC — лобно-височно-центральная область; БиТ— битемпоральныйразряд; О — затылочная область; CP — центрально —теменная область; БиОТР — биок-ципито-темпоро-париетальный разряд; Cz — центральная вертексная область; PC — теменно-центральная область; JIamepJIee — латерализованный разряд по электродам левого полушария
Note. Sin — left; Dex — right; F—frontal area; FT—frontotemporal area; PO — parietooccipital area; С — central area; FC — frontocentral area; OP — occipitoparietal area; T — temporal area; TF — temporofrontal area; ОТ — occipitotemporal area; P — parietal area; FTC — frontotemporal-central area; BiT — bitemporal discharge; О — occipital area; CP — centroparietal area; BiOTP — bioccipito-temporoparietal discharge; Cz. — central vertex area; PC — parietocentral; LaterLeft — lateralized discharge from the electrodes on the left hemisphere
¡X 33
HH „n
И Od
OÖ
>H
On SÖ
Oc
С 1Л
2 Wi;
2n 52
55
< о
W
I
2020
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
Рис. 4. Пациентка Е., 9 мес. Электроэнцефалография, сон: региональная эпилептиформная активность в структуре регионального замедления в левой височной (доминирует) и правой теменно-затылочной областях, низкого индекса
Fig. 4. Patient E., 9 months. Electroencephalogram during sleep: regional epileptiform activity within regional slowing in the left temporal (prevails) and right parietooccipital areas; low index
Рис. 5. Пациентка Е., 11 мес. Электроэнцефалография, сон: ритмичное региональное замедление с включением эпилептиформной активности с акцентом в правой теменно-центральной области
Fig. 5. Patient E., 11 months. Electroencephalogram during sleep: rhythmic regional slowing and epileptiform activity with its focus located in the right pari-
etocentral area
По семейным обстоятельствам (рождение младшего ребенка в семье) родители не обращались к эпилептологу в возрасте девочки с 2,6 до 4 лет, в течение этого периода произошло 7 фебрильно провоцируемых приступов, которые быстро купировались реланиумом. Терапия
не менялась. Таким образом, всего отмечалось 13 приступов. С 3 лет 7мес эпилептические приступы не повторяются. Ребенок продолжает принимать кеппру 200 мг/сут, трилептал 120 мг/сут (масса тела ребенка — 5300 г). На консультативном приеме в возрасте
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
Рис. 6. Пациентка Е., 1 год 7 мес. Электроэнцефалография, бодрствование:региональное замедление в правых затылочно-височной и центрально-теменной областях с включением эпилептиформной активности среднего индекса с акцентом в правых затылочной, затылочно-височной областях Fig. 6. Patient E., 1 year and 7months. Electroencephalogram during wakefulness: regional slowing in the right occipitotemporal and centroparietal areas and intermediate-index epileptiform activity with its focus located in the right occipital and occipitotemporal areas
Рис. 7. Пациентка Е., 1 год 10 мес. Электроэнцефалография, бодрствование: региональное замедление в левой височно-затылочной области с включением эпилептиформной активности низкого индекса
Fig. 7. Patient E., 1 year and 10 months. Electroencephalogram during wakefulness: regional slowing in the left temporooccipital area with low-index epilep-tiform activity
4 лет принято решение оставить прежнюю терапию (кеппра, трилептал) и провести видеоэлектроэнцефа-лографический мониторинг в 5 лет. Также рекомендована мягкая реабилитация (трофический массаж, лечебная физкультура) с целью профилактики контрактур. Применение кислорода при снижении сатурации.
В литературе не описана мутация, выявленная у пациентки Е.
Инверсии хромосом у человека и их клиническая значимость мало изучены. Частота встречаемости в человеческой популяции инверсий хромосом составляет около 1 %. Клиническая картина инверсии именно
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL o
с
<N С <N
Рис. 8. Пациентка Е., 3 года. Электроэнцефалография, бодрствование: пробеги ритмичного регионального замедления в левых теменно-височно-затылочных отделах с включением эпилептиформной активности с акцентом в теменной и височной областях
Fig. 8. Patient E., 3 years old. Electroencephalogram during wakefulness: segments of rhythmic regional slowing in the left parieto-temporo-occipital areas and epileptiform activity with its focus located in the parietal and temporal areas
Рис. 9. Пациентка Е., 4 года. Электроэнцефалография, бодрствование: пробеги регионального замедления с включением эпилептиформной активности в височных отделах, D >S
Fig. 9. Patient E., 4years old. Electroencephalogram during wakefulness: segments of regional slowing with epileptiform activity in the temporal areas; D >S
хромосомы 4 представлена единичными описаниями, что объясняется крайней редкостью данной мутации. Тяжесть клинических проявлений зависит от того, имеет место сбалансированная мутация (в этом случае человек может быть клинически здоровым носителем, описаны даже семейные случаи сбалансированной
инверсии хромосомы 4) или несбалансированная. В случае несбалансированной мутации клиническая картина зависит от размера инверсии, расположения точек разрыва, размера участков дупликации и делеции [6].
Клинический пример семейной сбалансированной инверсии хромосомы 4 описан Е Stipoliev (2002).
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
Рис. 10. Дифференциальный диагноз: пример электроэнцефалограмм пациентов с синдромом Вольфа—Хиршхорна: а — электроэнцефалография, бодрствование: региональное замедление в передних отделах + FIRDA, эпилептиформная активность в правой лобной области, бифронтально и диффузно с акцентом в передних и задних отделах, индекс высокий. Во сне индекс высокий; б — электроэнцефалография, бодрствование: региональное замедление в задних отделах + OIRDA, эпилептиформная активность в правой и левой затылочных областях, а также биокципиталь-но высокого индекса. Во сне индекс эпилептиформной активности высокий
Fig. 10. Differential diagnosis: example of electroencephalograms ofpatients with Wolf—Hirschhorn syndrome: a — electroencephalogram during wakefulness: regional slowing in the anterior areas + FIRDA; epileptiform activity in the right frontal region, bifrontally, and diffusely with a focus in the anterior and posterior areas, high index. During sleep, the index is also high; б — electroencephalogram during wakefulness: regional slowing in the posterior areas + OIRDA; epileptiform activity in the right and left occipital areas, as well as high-index bioccipital epileptiform activity. During sleep, the index of activity is high
а
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
Рис. 11. Дифференциальный диагноз: пример электроэнцефалограммы пациента с делецией длинного плеча хромосомы 18. Исследование проводилось на 19-электродной системе. На электроэнцефалограмме регистрируется мультирегиональная эпилептиформная активность в структуре регионального замедления с акцентом в затылочно-височно-теменных отделах, без четко доминирующего фокуса. В бодрствовании индекс представленности эпилептиформной активности низкий. Во сне с увеличением возраста отмечается постепенное нарастание индекса до средних и выше среднего значений: а — пациентка Е., 4 года, ЭЭГ, электроэнцефалография:региональная эпилептиформная активность в левой и правой затылочных областях низкого индекса в структуре регионального замедления. Индекс представленности низкий; б — пациентка Е., 5 лет, электроэнцефалография, сон: мультирегиональная эпилептиформная активность в структуре регионального замедления в левой затылочной (доминирует), левой центральной, правой затылочно-височной и центральной вертексной областях, индексом выше среднего
Fig. 11. Differential diagnosis: example of electroencephalogram ofpatients with deletion of the long arm of chromosome 18. The examination was performed using a 19-electrode system. The electroencephalogram demonstrates multi-regional epileptiform activity within regional slowing registered primarily in the occipito-temporo-parietal areas without a clearly dominant focus. During wakefulness, epileptiform activity index is low. During sleep, there was a gradual increase in the index with age (up to moderate and high): a — patient E., 4years old, electroencephalogram: regional low-index epileptiform activity in the left and right occipital areas within regional slowing. The index is low; б — patient E., 5years old, electroencephalogram during sleep: multi-regional high-index epileptiform activity within regional slowing registered in the left occipital (prevails), left central, right occipitotemporal, and central vertex areas
а
б
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
с
<N С <N
При проведении амниоцентеза у здоровой женщины 37 лет на 16-й неделе беременности цитогенетический анализ выявил кариотип плода 46XX inv(4)(pl6.q12). Мутация сбалансированная. Та же мутация выявлена у отца и старшего ребенка в семье. Ультразвуковое исследование плода пороков развития не выявило. Ребенок родился на 38-й неделе путем кесарева сечения по показаниям матери, с массой тела 3730 и ростом 51 см. Оценка по шкале Апгар — 9/10 баллов. Перинатальный период протекал без осложнений, далее девочка развивалась по возрасту [7].
По данным литературы, клиническая картина несбалансированной инверсии хромосомы 4, сопровождающейся дупликациями, делециями и даже транслокациями генетического материла с других хромосом, в целом соответствует клинике синдрома Вольфа— Хиршхорна [1—4].
G.A. Paskulin и соавт. (2009) описали девочку в возрасте 4 лет, клинически похожую на нашу пациентку. Клиническая картина включала микроцефалию, множественные малые аномалии лица, конечностей, врожденный порок сердца, мышечную гипотонию, задержку развития, эпилепсию. Кариотип родителей в норме. Секвенирование экзома показало дупликацию участка 4p13 ^ 4p16.3 [5].
Источником несбалансированной мутации может являться один из родителей, носитель сбалансированной мутации. А. Villa и соавт. в 1995 г. описали следующий случай. В семье проведено цитогенетическое исследование в связи с рождением мальчика с множественными пороками развития и дупликацией (4q), что было расценено как синдром Вольфа—Хиршхорна. У его фенотипически здоровой матери выявлена сбалансированная перицентрическая инверсия хромосомы 4 [4, 9].
Клинические проявления синдрома Вольфа-Хир-шхорна зависят от протяженности делеции короткого плеча хромосомы 4: лицевой дисморфизм, задержка роста, умственная отсталость и эпилепсия [10]. Клиническая картина пациентки Е. соответствует тяжелой форме синдрома Вольфа-Хиршхорна по классификации Zollino: тяжелая умственная отсталость, выраженная задержка физического развития, микроцефалия, отсутствие самостоятельной ходьбы, сколиоз, лицевые аномалии (гипертелоризм, низко посаженные уши, микрогнатия), эпилепсия, склонность к инфекциям верхних дыхательных путей, отсутствие выраженных аномалий развития внутренних органов. Магнитно-резонансная томография головного мозга выявляет гипоплазию мозолистого тела, гипоплазию/аплазию
задней доли мозжечка, фокальные кортикальные ди-сплазии. Эпилепсия при синдроме Вольфа—Хиршхорна встречается в 80—90 % случаев, имеет некоторые специфические особенности и характеризуется фар-макорезистентным течением. Средний возраст дебюта приступов — 9 мес (от 5 мес до 2 лет). Характерно несколько типов приступов: гемиклонические, фе-брильно-провоцируемые, инфантильные спазмы, эпилептический статус. С возрастом частота приступов снижается [10].
Первоначальный диагноз, основанный на кариоти-пе, как будто подтверждал у нашей пациентки синдром Вольфа—Хиршхорна (рекомбинантная хромосома 4, состоящая из несбалансированной перицентрической инверсии). Однако ЭЭГ-картина пациентки Е. не сопровождается характерными для синдрома Вольфа— Хиршхорна паттернами. У пациентов с синдромом Вольфа—Хиршхорна на ЭЭГ регистрируется региональная, билатеральная и диффузная эпилептиформная активность высокого индекса в структуре регионального замедления, специфические паттерны FIRDA (frontal intermittent rhythmic delta activity, периодическая ритмичная лобная дельта-активность) и OIRDA (occipital intermittent rhythmic delta activity, периодическая ритмичная затылочная дельта-активность), с акцентом в передних и, реже, задних отделах, причем индекс представленности значительно выше (рис. 10). Учитывая наличие в зоне инверсии хромосомы 4 части длинного плеча хромосомы 18, мы сравнили ЭЭГ нашей пациентки и ЭЭГ пациентов с мутацией хромосомы 18 (рис. 11). Исследования проводились в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Было выявлено сходство между этими случаями. У пациентки Е. регистрируются региональное замедление и региональная эпилептиформная активность в задних отделах с 2 сторон, без четкого латерализационного акцента. ЭЭГ-картина у пациентов с мутацией длинного плеча хромосомы 18 более «легкая», индекс представленности эпилептиформной активности ниже.
По данным обзора A. Verrotti и соавт. (2015), транслокация или делеция 18q характеризуется эпилепсией с дебютом до 1-го года, с фокальными моторными приступами в сочетании с апноэ и мультифокальной эпилептиформной активностью (центральная, височная, теменная, затылочная области), а также относительно доброкачественным течением [8].
Таким образом, детальный анализ клинико-элек-троэнцефалографической картины эпилепсии, связанной с хромосомными нарушениями, может помочь определить фенотип заболевания.
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
с
CS
с
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Beaujard M.P., Jouannic J.M., Bessières B. et al. Prenatal detection of a de novo terminal inverted duplication 4p in a fetus with the Wolf—Hirschhorn syndrome phenotype. Prenat Diagn 2005;25(6):451-5.
2. Chen C.P., Su Y.N., Chen Y.Y. et al. Wolf—Hirschhorn (4p—) syndrome: prenatal diagnosis, molecular cytogenetic characterization and association with
a 1.2-Mb microduplication at 8p22-p21.3 and a 1.1-Mb microduplication at 10p15.3 in a fetus with an apparently pure 4p deletion. Taiwan J Obstet Gynecol 2011;50(4):506-11. DOI: 10.1016/j.tjog.2011.10.019.
3. Hirsch B., Baldinger S. Pericentric inversion of chromosome 4 giving rise to dup(4p) and dup(4q) recombinants within a single kindred. Am J Med Genet 1993;45(1):5-8.
4. Malvestiti F., Benedicenti F., De Toffol S. et al. Recombinant chromosome 4 from
a familial pericentric inversion: prenatal and adulthood wolf-hirschhorn phenotypes. Case Rep Genet 2013;2013:306098. DOI: 10.1155/2013/306098.
5. Paskulin G.A., Riegel M., Cotter P.D. et al. Inv dup del(4) (:p13^p16.3::p16.3^qter) in a girl without typical manifestations
of Wolf—Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet A 2009;149A(6):1302-7. DOI: 10.1002/ajmg.a.32888.
6. Puig M., Casillas S., Villatoro S., Caceres M. Human inversions and their functional consequences. Brief Funct Genomics 2015;14(5):369-79.
DOI: 10.1093/bfgp/elv020.
7. Stipoljev F., Stanojevic M., Kurjak A. Familial pericentric inversion of chromosome 4: inv(4)(p16.1q12). Clin Genet 2002:61:386-8.
8. Verrotti A., Carelli A., di Genova L., Striano P. Epilepsy and chromosome 18 abnormalities: A review. Seizure 2015;32:78-8.
DOI: 10.1016/j.seizure.2015.09.013.
9. Villa A., Urioste M., Carrascosa M.C. et al. Pericentric inversions of chromosome 4: report of a new family
and review of the literature. Clin Genet 1995;48(5):255-60. 10. Zollino M., Murdolo M., Marangi G. et al. On the nosology and pathogenesis of Wolf—Hirschhorn syndrome: genotype-phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review. Am J Clin Genet C 2008;148(4):257—69.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Родители пациентки подписали информированное согласие на публикацию ее данных. Compliance with patient rights. There is given the parental informed consent to the publication of child's data.
Статья поступила: 08.08.2020. Принята к публикации: 09.10.2020. Article received: 08.08.2020. Accepted for publication: 09.10.2020.
