CC BY
29DOI:10.24412/1999-6780-2019-4-24-29
УДК 616-002.828:582.282.123.4
СЛУЧАЙ
ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО СОЧЕТАННОГО МИКОЗА НА ФОНЕ ОСТРОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
1Хостелиди С.Н. (доцент)*, 1Шагдилеева Е.В. (доцент), 1Шадривова О.В. (доцент), 2Сатурнов А.В. (зав. отд.), 2Калинина Е.Ю. (доцент), 1Авдеенко Ю.Л. (с.н.с.), 2Медников С.Н. (патологоанатом), 2Клещев М.А. (зав. отд.), Степанова А.А. (зав. лаб.), 1Тараскина А.Е. (зав. лаб.), 1Игнатьева С.М. (в.н.с.), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
'Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии); Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
Инвазивный аспергиллез и мукормикоз - оппортунистические инфекции, которые развиваются у иммунокомпрометированных больных. В последние десятилетия появились публикации о развитии инвазивного аспергиллеза у иммунокомпетентных в прошлом пациентов, поступивших в ОРИТ на фоне тяжелого гриппа. Представлен случай развития генерализованного сочетанного микоза у молодого, в прошлом иммунокомпетентного, пациента на фоне тяжелой ОРВИ. Проведен систематический обзор публикаций о случаях сочетания инвазивного аспергиллеза и мукормикоза у иммуно-компетентных взрослых после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции в PubMed и Web of Science.
Ключевые слова: диссеминированный мукормикоз, инвазивный аспергиллез, иммунокомпетентный, острая вирусная инфекция, Rhizopus microsporus
THE CASE OF GENERALIZED COMBINED MYCOSIS ON THE BACKGROUND OF ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTION
Khostelidi S.N. (associate professor)1, Shagdileeva E.V. (associate professor)1, Shadrivova O.V. (associate professor)1, Saturnov A.V. (head of the clinical department)2, Kalinina E.Yu. (associate professor)2, Avdeenko Yu.L. (senior scientific collaborator)1, Mednikov S.N. (pathologist)2, Kleshchov M.A. (head of the pathology department)2, Stepanova A.A. (head of laboratory)1, Taraskina A.E. (head of laboratory)1, Ignatyeva S.M. (leading scientific collaborator)1, Klimko N.N. (head of the department)1
1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University (Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology); 2 Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg, Russia
Aspergillosis and mucormycosis are opportunistic infections that develop in immunocompromised patients. Over a hundred new clinical cases have been published in the last 10 years. We presented the clinical
Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, e-mail: [email protected]
case of generalized combined mycosis in patients with a severe course of acute respiratory viral infection. A systematic review of publications on cases of a combination of invasive aspergillosis and mucormycosis in immunocompetent patients after respiratory viral infection was carried out in PubMed and Web of Science.
Key words: disseminated mucormycosis, invasive aspergillosis, immunocompetent, acute respiratory viral infection, Rhizopus microsporus
ВВЕДЕНИЕ
Инвазивные микозы - оппортунистические инфекции, характеризующиеся высокой летальностью. Одними из наиболее тяжелых микотических инфекций считают инвазивный аспергиллез и мукормикоз, частота их развития в России составляет 2,27/1000000 и 0,16/1000000 населения в год соответственно [1]. Наиболее часто данные заболевания развиваются у больных гемобластозами, прежде всего, острым лим-фобластным и миелобластным лейкозом, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток [2, 3]. В последние годы появились публикации о развитии инвазивного аспергиллеза у иммунокомпе-тентных в прошлом пациентов, поступивших в ОРИТ на фоне тяжелого гриппа [4]. Развитие генерализованной микотической микст-инфекции у иммунокомпе-тентного пациента на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) ранее описано не было.
Мы представляем первый клинический случай генерализованного микоза, вызванного Aspergillus sp. и Rhizopus microsporus, у иммунокомпетентного в прошлом больного с тяжелым ОРВИ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Использовали критерии иммунокомпрометиро-ванного больного и критерии диагностики микозов EORTC/ MSG 2008 (Европейской организации по изучению и лечению рака/ группы, исследующей микозы, Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США) [5].
Для проведения гистологических исследований образцы биопсий и аутопсийного материала закладывали в биопсийные кассеты, фиксировали 6 часов 10% за-буференным раствором формалина, а затем помещали в аппарат для гистологической обработки биологических тканей Tissue-Tek®VIPTM 5Jr. (Япония) для проведения проводки через серию изопропанола (IsoPrep). Последующую заливку в среду Biomix осуществляли с помощью модульной системы Tissue-Tek®TECTM (Япония). Серийные срезы толщиной 3 мкм получали на санном микротоме Slide 2003 (Stormoff), затем монтировали на предметные стекла с применением адгезивной жидкости фирмы Biovitrum. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином для изучения характера воспалительной реакции, а также для выявления элементов гриба по методу PAS и Гомори-Грокотт. Окрашенные срезы заключали в заливочную среду Bio Mount (Bio-Optica). Препараты изучали и фотографировали в световом микроскопе AxioLab.A1 (Германия).
Также был проведен молекулярно-генетический анализ парафиновых блоков. ДНК из парафиновых блоков выделяли с помощью хлороформ-изоамиловой экстракции с предварительным измельчением биологического материала на вортексе со стеклянными шариками 5 мм (США) и инкубацией гомогената с экстракционным буфером (2% цетилтриметиламмоний-бромид, 1.4 M NaCl, 20 mM ЭДТА, 100 mM Трис-HCl, рН 8,0) в течение ночи при 65 оС. Концентрацию выде-
ï--
ленной ДНК измеряли на флуориметре Qubit (США).
Молекулярно-генетический анализ гистологического препарата выполняли с использованием мультиплексной ПЦР-тест-системы «HRM-Zygo-Asp» в режиме реального времени с анализом кривых плавления ПЦР продуктов высокого разрешения (HRM от англ. High-resolution melting). Экспериментальная тест-система разработана в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и предназначена для выявления возбудителей аспергиллеза и/или мукормикоза в биосубстратах больных и позволяет идентифицировать Aspergillus spp. до рода и некоторые виды мукоромице-тов. Структура праймеров заимствована из литературных источников [6, 7].
Также были проанализированы данные научной литературы за последние 10 лет в базах PubMed (октябрь 2019 г.) и Web of Science (октябрь 2019 г.). При поиске информации использовали следующие ключевые слова: disseminated, mucormycosis, aspergillosis, immunocompetent, influenza, acute respiratory viral infection (ARVI), mixed invasive fungal infection.
Описание клинического случая.
Пациент П., 29 лет, был госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) №1 Ленинградской областной клинической больницы (ЛОКБ) 19.01.19 г. с жалобами на выраженную слабость, онемение и боли в нижних конечностях, повышение температуры тела до 40 оС, отсутствие аппетита.
Из анамнеза заболевания выяснено, что мужчина считал себя больным с 15.01.15 г., когда после сильного переохлаждения на работе появились мышечные боли и высокая лихорадка до 40 оС. Самостоятельно принимал витамины и жаропонижающие препараты (по поводу предполагаемого ОРВИ). За медицинской помощью обратился 18.01.19 г. в районную больницу. Пациент диагностически неясен. При обследовании в клиническом анализе крови: эритроциты -5,54012/л, гемоглобин - 178 г/л, лейкоциты - 4,9-109/л, СОЭ - мм/ч; в биохимическом анализе крови: глюкоза - 5,7 ммоль/л, билирубин -12,5 ммоль/л, алани-наминотрансфераза (АЛТ) - 56,1 мкмоль/л, общий белок - 58г/л, мочевина - 7,9 ммоль/л, креатинин -115 ммоль/л, К+ - 3,09 ммоль/л, Na+ - 138,0 ммоль/л. Инфекционистом заподозрены геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, лептоспироз? 19.01.19 г. состояние ухудшилось: развился рабдомиолиз и острая почечная недостаточность (появилась анурия). В биохимическом анализе крови: глюкоза - 4,9 ммоль/л, общий белок - 59 г/л, АЛТ - 185 мкмоль/л, мочевина -17,5 ммоль/л, креатинин - 389 ммоль/л, калий -4,31 ммоль/л, натрий - 131,8 ммоль/л, С-реактивный белок - более 20 ед, фибриноген - 3,48 г/л, протромби-новый индекс - 76%, КФК - 4490, миоглобин - 4047,0, миоглобин в моче - 45,2 нг/мл). В связи с ухудшением состояния пациент был переведен в отделение интенсивной терапии нефрологического отделения с целью проведения гемодиализа и уточнения диагноза.
Из анамнеза жизни выяснено, что пациент страдает с детства хроническим тонзиллитом. Туберкулез, сахарный диабет, онкологические заболевания в анамнезе отрицает. Со слов мужчины, травм и операций не было. Аллергологический анамнез без особенностей. Наследственность не отягощена. В течение 5 лет работал санитаром в морге. При поступлении в стационар
признаков иммунокомпрометированного больного по критериям EORTC/ MSG 2008 не было.
При осмотре на отделении интенсивной терапии: пациент в сознании, несколько эйфоричен; температура тела - 38,3 оС; отек и гиперемия нижних конечностей и правой руки; лимфоузлы несколько увеличены, подвижны, безболезненны; дыхание самостоятельное с поддержкой увлажненным кислородом, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений - 22 в 1 мин.; тоны сердца приглушены, ритм правильный; артериальное давление - 125/70 мм рт. ст., пульс - 130 в 1 минуты; язык влажный, обложен белым налетом, живот мягкий, безболезненный, стула нет 3 суток; диурез - 100 мл в день; специфических неврологических симптомов нет.
При поступлении осмотрен травматологом - позиционный синдром и синдром длительного сдавления тканей исключен.
При обследовании в клиническом анализе крови от 19.01.19 г.: лейкоциты - 2,90-109/л, эритроциты -4,68-1012/л, гемоглобин - 147 г/л, тромбоциты -69-109/л; нейтрофилы - 83,5%, лимфоциты - 6,2%, моноциты - 9,3%. В биохимическом анализе крови: мочевина - 20,37 ммоль/л, креатинин - 557,04 ммоль/л. Микрореакция - тест отрицательный. В коагулограмме от 19.01.19 г.: АПТВ - 40,30 сек, фибриноген - 8,74 г/л, протромбин - 59,00%, МНО - 1,40. Антигены и антителам класса G, М к ВИЧ 1,2; HIV-I, HIV-II не обнаружены. Тест на HBsAg и HCV-ab - отрицательный. По данным электрокардиограммы: выраженная синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений - 113 ударов в минуту, нарушение внутрижелудочковой проводимости, увеличение нагрузки на левый желудочек, неспецифические изменения реполяризации. Эхо-кардиография: гипертрофия левого желудочка. На компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости: инфильтрация в задне-базальных отделах обоих легких, малый двусторонний гидроторакс.
Пациенту проводили гемодиализ, антибактериальную терапию (цефатоксим, ампициллин, ванкоми-цин) без эффекта. Сохранялась лихорадка 37,4-38,0 оС. 20.01.19 г. в связи с развитием дыхательной недостаточности переведен на ИВЛ. Была выполнена эзофаго-гастродуоденоскопия (заключение: поверхностный гастрит), установлен назогастральный зонд. Переведен на полное парентеральное питание.
21.01.19 г. при осмотре отмечено наличие эпидер-мальных пузырей на конечностях, в связи с чем была сделана фасциотомия обоих бедер, правого предплечья, правой голени, выявлена гиперемия до 41,5 оС. Проведен консилиум врачей: пациент диагностически неясен, тяжесть состояния обусловлена септическим шоком на фоне фасциита, предположительно, вследствие длительного сдавления мягких тканей на фоне приема анаболиков; рекомендованы замена антибио-тикотерапии (имепенем, тигециклин) и хирургическое лечение. Во время операции был выявлен некроз подкожной клетчатки, участков поверхностных и глубоких фасций на бедре, голени и предплечье справа; не-кротизированные участки были удалены. Выполнены посевы послеоперационного материала (роста бактериальной биоты нет). Результаты гистологического исследования от 22.01.15 г.: явления продуктивного васкулита с муфтообразным утолщением стенок арте-
рий, выраженная воспалительная инфильтрация жировой и мышечной ткани, дистрофические и некроби-отические изменения мышечных волокон.
Состояние пациента ухудшалось, прогрессировали явления интоксикации. 23.01.19 г. в связи с нарастанием явлений лимфангиита на левой нижней конечности выполнена фасциотомия левого бедра и левой голени. Был выявлен отек мягких тканей левого бедра, миофасциит, отек подкожной клетчатки и левой голени. Мышцы оставались жизнеспособными. 23.01.15 г. по реанимационным показаниям проведена трахеостомия. Послеоперационные раны вели открыто, выполняли перевязки. Раневое отделяемое было серозно-геморрагическое, без гноя, без запаха. В связи с появлением анизокории и гематомы век пациента консультировал офтальмолог и нейрохирург. Была рекомендована компьютерная томография (КТ) головного мозга, которую из-за тяжести состояния больного выполнить не удалось. 25.01.15 г. - внезапное ухудшение состояния, фибрилляция желудочков с переходом в асистолию. Реанимационные мероприятия были без эффекта, 25.01.15 г. в 23:15 констатирована биологическая смерть.
При исследовании аутопсийного материала в тканях головного мозга отмечали резкое полнокровие сосудистого русла с наличием в сосудах вещества головного мозга и в сосудах его оболочек эмболов, представленных скоплениями микромицетов. В центральной части - гифы гриба короткие и утолщенные, септи-рованные, по окружности мицелий истонченный, удлиненный с ветвлениями типа «рогатки» под острым углом. Мицелий гриба прорастал стенки сосудов с развитием некротических изменений в ткани мозга, с перифокальной нейтрофильно-гранулоцитарной инфильтрацией (Рис.1).
Рис. 1. Гистологический препарат оболочки головного мозга (PAS-реакция, Х100). Визуализируются множественные элементы гриба.
В сосудах почек и эндокарда, легких - тромбы, содержащие структуры гриба. Выявили некротические изменения кардиомиоцитов (Рис.2).
Рис. 2. Гистологический препарат миокарда (PAS-реакция, Х100). Визуализируются множественные элементы гриба.
В сердце, тонкой кишке, мышцах бедра - эмболы с мицелием гриба в просвете сосудов, с разрушением стенки и распространением на окружающие ткани. В почках и эндокарде - тромбы со структурами гриба. В просвете бронхов - скопление мицелия гриба, стенки некротизированы. В легких: стенки бронхиол некроти-зированы, в их просвете - скопление фибрина и мицелия гриба, некротические изменения легочной ткани вследствие массивного распространения гриба с выраженной нейтрофильно-гранулоцитарной инфильтрацией; в просвете артерий - тромбы с наличием мицелия гриба, обширные участки геморрагических инфарктов. В просвете трахеи - вегетация гриба с инвазией в стенку органа и подлежащие ткани с распространением на стенку пищевода.
Патологоанатомический диагноз: генерализованный аспергиллез с двусторонним поражением легких, эндомиокарда с формированием микотического тромба в полости левого желудочка, ЦНС, трахеи, пищевода, тонкой кишки, почек, мышц и фасций нижних конечностей; аспергиллезный сепсис. Наличие эро-зивно-геморрагического ларинготрахеита и бронхита не исключает присоединение микотической инфекции на фоне тяжелого течения ОРВИ (гриппа).
В НИИ медицинской микологии при пересмотре гистологических препаратов выявили генерализованную микотическую инфекцию, характерной особенностью которой является тропность гриба к сосудам с образованием множественных тромбов и инфарктов в органах. В гистологических препаратах головного мозга, легких, пищевода, кишечника, почек, миокарда, мышц и фасций нижних конечностей обнаружены элементы гриба, сходного с аспергиллами, и широкие нити несептированного мицелия, характерного для мукормицетов (Рис. 3).
Рис. 3. Ткань легкого (PAS-реакция, Х100). Визуализируются тонкие нити септированного мицелия (А) и толстые гифы несептированного мицелия с ветвлением под прямым углом (Б).
При проведении молекулярно-генетического анализа образцов тканей пациента П., заключенных в парафиновые блоки, с использованием мультиплексной ПЦР-тест-системы «HRM-Zygo-Asp» в режиме реального времени были получены пики плавления ПЦР продуктов высокого разрешения в диапазоне 80,35-80,72 и 77,5-78,3 °С, которые соответствуют температуре плавления ПЦР продуктов ДНК Rhizopus microsporus и Aspergillus spp.
ОБСУЖДЕНИЕ
В последние два десятилетия инвазивные микозы, вызванные грибами рода Aspergillus и семейства Mucoraceae, стали одними из наиболее актуальных оппортунистических инфекций. Возбудители заболевания - микромицеты распространены повсеместно. Они хорошо растут в почве, гниющих растительных отходах, их можно обнаружить во всех видах органических остатков, в различных пищевых продуктах (особенно пакетированных специях, кофе, чай и др.) [5]. Местами обитания мукормицетов и Aspergillus spp. являются системы вентиляции и водоснабжения, значительно повышается концентрация спор грибов в воздухе во время строительных и ремонтных работ. Конидии грибов могут сохранять жизнеспособность в течение нескольких месяцев. При значительной контаминации воздуха люди регулярно вдыхают сотни конидий в день. Примечательно, что несмотря на постоянный контакт со спорами грибов, у большинства людей они не вызывают заболеваний. Развитие инфекционного процесса наступает, как правило, у лиц с нарушениями иммунной защиты [4, 5].
К основным факторам риска развития ИА относят нейтропению <0,5-109/л в течение 10 дней в период диагностики или в предыдущие 60 дней; реакцию «трансплантат против хозяина» у реципиентов алло-ТГСК; длительное (более 3-х недель) использование высоких доз ГКС (более 0,3 мг/кг/сутки в пересчете на преднизолон); недавнее или текущее применение им-муносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус и т.д.); синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); первичные иммунодефициты (хроническая грануле-матозная болезнь, тяжелый комбинированный иммунодефицит) [2, 3, 5].
Тяжелые вирусные инфекции и грипп не являются «классическими» факторами риска развития инва-
зивного аспергиллеза и мукормикоза. В то же время первые случаи развития инвазивного аспергиллеза на фоне перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и гриппа были описаны еще в середине прошлого столетия [8, 9]. Число публикаций значительно выросло с 2010 г., что связано с эпидемией гриппа, вызванного вирусом H1N1 в 2009 г. [9, 10].
Проведенный анализ опубликованных статей показал, что на 2019 г. представлено более 150 случаев развития инвазивного аспергиллеза и один случай му-кормикоза после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции [10-12]. При этом до сих пор не было описано генерализованной микст-инфекции ин-вазивного аспергиллеза и мукормикоза у иммуноком-петентного пациента на фоне острой респираторной вирусной инфекции.
По данным различных авторов, инвазивный аспер-гиллез после гриппа и ОРВИ развивался преимущественно у больных, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии. Основными фоновыми заболеваниями были: хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма, цирроз печени, сахарный диабет, солидные опухоли, СПИД, ревматоидный артрит, миастения, хронические заболевания почек, хроническая сердечная недостаточность, тромбоцитопеническая пурпура [11, 12]. В свою очередь Stevens D.A. с соавт. и Crum-Cianflone N.F. выделяют следующие факторы, способствующие развитию ИА: перенесенные трансплантации органов, длительное (более 5 дней) пребывание в отделении интенсивной терапии и ИВЛ, многократные переливания элементов крови (и развитие трансфузионно-ассоци-ированного гемосидероза), применение высоких доз глюкокортикостероидов и антибиотиков по поводу септического шока, полное парентеральное питание, интубация трахеи. Некоторые пациенты имели несколько из перечисленных фоновых состояний [8, 9].
Отметим, что у представленного выше больного не было подобных фоновых состояний. Он поступил в клинику с признаками местной (фасцит нижних конечностей) и генерализованной инфекции (высокая лихорадка, септический шок с развитием почечной недостаточности) на 3 сутки от начала острой респираторной вирусной инфекции.
В чем же причина развития столь тяжелой микоти-ческой инфекции у пациентов без иммунодефицита? Патогенез развития инвазивного микоза у больных гриппом и ОРВИ может быть обусловлен как локальными, так и системными воздействиями вируса на макроорганизм. Местные иммунные дефекты связаны с повреждением слизистой оболочки трахеобронхи-ального дерева и нарушением нормального клиренса ресничек. Вирусы повреждают весь эпителий дыхательных путей от носовых ходов до альвеол, вызывая некроз слизистой оболочки бронхов и подслизистые кровоизлияния, в связи с чем и происходит последующее присоединение суперинфекций (чаще бактериальных) [8, 9]. Это может позволить грибам как колонизировать дыхательные пути, так и вызывать инвазию. Вирусы гриппа способны снижать активность фагоцитирующих клеток и естественных киллеров, а также вызывать «цитокиновый шторм» вследствие нарушения баланса цитокинов [8-11]. Вирусные воздействия на организм связаны с количественными и качествен-
ными нарушениями системы Th1 / Th2, что приводит к лимфоцитопении, которая является дополнительным фактором риска развития инвазивного аспергиллеза и мукормикоза [9-11]. Хотя ни в одном из опубликованных случаев не проводили полное иммунологическое обследование, у большинства больных отмечали лим-фоцитопению на момент диагностики инвазивного микоза [9].
Выраженную лимфоцитопению наблюдали и у нашего пациента, которая усугублялась ежедневно.
По данным [4, 12], основными клиническими проявлениями инвазивного аспергиллеза на фоне ОРВИ были кашель, нарастающая одышка и развитие респираторного дистресс-синдрома у взрослых. Наиболее часто развивалось поражение легких, диссеминацию выявляли у 11% больных [4, 13].
У представленного нами пациента микотическая суперинфекция развивалась стремительно, практически сразу появились сепсис и полиорганная недостаточность.
Клинические симптомы и рентгенологические признаки не являются специфичными для инвазивно-го аспергиллеза и мукормикоза, поэтому для ранней диагностики сочетанной инфекции необходимо комплексное обследование, включающее радиологические, серологические и микологические методы. Диагностика мукормикоза требует многократного исследования лабораторного материала из очагов поражения, что является трудновыполнимой задачей ввиду тяжести состояния пациентов. Микроскопические признаки наличия инвазивного аспергиллеза и мукормикоза в биосубстратах обнаружили у 33-35% больных гриппом и ОРВИ [9, 10]. Культуральное исследование было позитивным у 36-34% пациентов с инвазивным микозом, гистологическое подтверждение диагноза - у 35% (17% из них - это данные аутопсии) [11].
Vanderbeke L. и др. в 2018 г. отметили, что 69% больных получали противовирусную терапию для лечения гриппа и ОРВИ (93% - осельтальмивир). Для терапии инвазивного аспергиллеза преимущественно использовали вориконазол (89%), т.к. он является препаратом выбора, согласно международным и отечественным рекомендациям [11]. Для лечения инвазивного мукор-
микоза применяли липидный амфотерицин В [10].
Анализ литературных данных показал, что диссе-минация инвазивного аспергиллеза и мукормикоза у больных гриппом и ОРВИ ассоциируются с высокой летальностью 90-100% [13-15]. При изолированном поражении легких летальность составляет 57% [11]. Отметим, что летальность зависит от своевременной диагностики и лечения. Ранняя диагностика инвазив-ного микоза (в первые 24-48 часов от начала клинических проявлений) и своевременная антифунгальная терапия снижают летальность до 35% [13, 14].
В приведенном нами клиническом случае генерализованный инвазивный аспергиллез и мукормикоз диагностированы посмертно. Летальный исход наступил на 6 сутки после госпитализации. Любопытно, что согласно литературным данным, медиана дней от диагностики ОРВИ или гриппа до диагностики инвазив-ного аспергиллеза также соответствует 6 суткам [9].
Таким образом, представленный клинический случай интересен тем, что демонстрирует необходимость «микотической» настороженности даже у пациентов без признаков иммунносупрессии. Отсутствие специфических симптомов и характерных рентгенологических признаков на ранних этапах развития заболевания затрудняет диагностику инвазивного микоза, развивающегося на фоне ОРВИ и гриппа. Высокая летальность, наблюдаемая у данной категории больных, является поводом для дальнейшего изучения этой проблемы. Для успешного лечения необходимы быстрая верификация диагноза и адекватная антими-котическая терапия.
ВЫВОДЫ
Тяжело протекающая респираторная вирусная инфекция и грипп могут быть фоновым состоянием для развития инвазивного аспергиллеза и мукормикоза, а также сочетания этих микотических осложнений. Основным фактором риска у таких пациентов является быстро прогрессирующая лимфоцитопения. Клиническая настороженность и постановка диагноза в первые 24-48 часов от начала клинических проявлений микозов, применение рекомендуемых антимикотических препаратов могут снизить летальность у таких больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015; 58 (S5): 58-62. doi:10.1111/myc.1238
2. Skiada A., Lass-Floerl C., Klimko N., et al. Challenges in the diagnosis and treatment of mucormycosis. Med Mycol. 2018; 56 (suppl.1): 93-101. doi: 10.1093/mmy/myx101.
3. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin. Microbiol. Infect. 2018; 24 (Suppl. 1): e1-e38. doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002.
4. Schauwvlieghe A.F.A.D., Rijnders B.J.A., Philips N., et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir. Med. 2018; 6 (10): 782-792. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30274-1.
5. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1813-21. doi: 10.1086/588660.
6. BuelowD.R., GuZ., Walsh T.J., HaydenR.T. Evaluation of multiplexed PCR and liquid-phase array for identification of respiratory fungal pathogens. Med. Mycol. 2012; 50 (7): 775-80. doi.org/10.3109/13693786.2012.666681
7. Hrncirova K., Lengerova M., Kocmanova I., et al. Rapid detection and identification of mucormycetes from culture and tissue samples by use of high-resolution melt analysis. J. Clin. Microbiol. 2010; 48 (9): 3392-4. doi.org/10.1128/JCM.01109-10
8. Stevens D.A., Melikian G.L. Immunol invest. aspergillosis in the 'nonimmunocompromised' host. 2011; 40 (7-8): 51-66. doi: 0.3109/08820139.2011.614307.
9. Crum-Cianflone N.F. Invasive aspergillosis associated with severe influenza infections. Open Forum Infectious Diseases. 2016;
3 (3): ofw171. doi.org/10.1093/ofid/ofw171
10. Ajmal S., Mahmood M., Abu Saleh O., et al. Invasive fungal infections associated with prior respiratory viral infections in immunocompromised hosts. Infection. 2018; 46 (4): 555-558. doi: 10.1007/s15010-018-1138-0.
11. Vanderbeke L., Spriet I., Breynaert C., et al. Invasive pulmonary aspergillosis complicating severe influenza: epidemiology, diagnosis and treatment. Curr. Opin. Infect. Dis. 2018; 31 (6): 471-480. doi: I0.1097/Qc0.0000000000000504.
12. Saint-LégerP. Invasive pulmonary aspergillosis in an immunocompetent patient presenting with influenza infection Med. Mal. Infect. 2019; 49 (4): 291-292. doi: 10.1016/j.medmal.2019.01.004.
13. Immel S., Yu E. Case report: Disseminated aspergillosis complicating influenza. Med. Mycol. Case Rep. 2019; 24: 65-68. doi: 10.1016/j.mmcr.2019.04.007
14. Melisa M. Shah, Eric I. Hsiao, Carl M. Kirsch, et al. Invasive pulmonary aspergillosis and Influenza co-infection in immunocompetent hosts: case reports and review of the literature. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2018; 91 (2): 147-152. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2018.01.014.
15. Pozo-Laderas J.C., Pontes-Moreno A., Robles-Arista J.C., et al. Mixed invasive fungal infection due to Rhizomucorpusillus and Aspergillus niger in an immunocompetent patient. Rev. Iberoam. Micol. 2015; 32 (1): 46-50. doi: 10.1016/j.riam.2013.03.002
Поступила в редакцию журнала 26.11.19
Рецензент: М.А. Шевяков
