CC BY
185
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488 | (cc( ]
СЛУЧАИ АТИПИЧНОГО ВАРФАРИН-ИНДУЦИРОВАННОГО НЕКРОЗА КОЖИ У РЕБЕНКА С ВРОЖДЕННЫМ ПОРОКОМ СЕРДЦА
Ластовка В. А.1, Тепаев Р. Ф.1,2, Гордеева О. Б.1*, Гандаева Л. А., Басаргина Е. Н.1, Деревнина Ю. В.1, Пеньков Е. Л.1,2
'ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119296, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991, Москва, Россия
Введение. Варфарин-индуцированный некроз кожи является редким осложнением лечения варфарином.
Цель — представить клиническое наблюдение возникновения и успешного лечения атипичного варфарин-
индуцированного некроза кожи у ребенка с врожденным пороком сердца.
Основные сведения. Представлено наблюдение развития некрозов кожи пальцев рук у ребенка с врожденным пороком сердца спустя почти два года после начала терапии варфарином. Обсуждаются возможные причины осложнения и методы его лечения.
Ключевые слова: варфарин, некроз кожи, порок сердца
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Ластовка В.А., Тепаев Р.Ф., Гордеева О.Б., Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Деревнина Ю.В., Пеньков Е.Л. Случай атипичного варфарин-индуцированного некроза кожи у ребенка с врожденным пороком сердца. Гематология и трансфузиология. 2019; 64(4): 483-488. ЬНрБ:// doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488
Introduction. Warfarin-induced skin necrosis constitutes a rare complication of warfarin treatment.
Aim. To present a case study of the occurrence and successful treatment of atypical warfarin-induced skin necrosis in a child with congenital heart disease.
General findings. The development of finger skin necrosis in a child with congenital heart disease almost 2 years after the start of warfarin therapy was described. In addition, possible causes of the complication and methods for its treatment were discussed.
Keywords: warfarin, skin necrosis, heart disease
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Lastovka V.A., Tepaev R.F., Gordeeva O. B., Gandaeva L.A., Basargina E.N., Derevnina Yu.V., Penkov Ye.L. Case of atypical warfarin-induced skin necrosis in a child with congenital heart disease. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2019; 64(4): 483-488 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-483-488
■ CASE OF ATYPICAL WARFARIN-INDUCED SKIN NECROSIS IN A CHILD WITH CONGENITAL HEART DISEASE
Lastovka V. A.1, Tepaev R. F.1,2, Gordeeva O. B.1*, Gandaeva L. A., Basargina E. N.1, Derevnina Yu. V.1, Penkov Ye. L.1, 2
'National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119296, Russia 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, '19991, Russia
^m ABSTRACT
Введение
Варфарин-индуцированный некроз кожи является редким серьезным осложнением лечения варфарином, обычно возникающим между 3-м и 6-м днями лечения. Впервые варфарин-индуцированный некроз кожи был описан Н. ~Уег]1а£еп [1] в 1952 г. По данным литературы [2, 3], варфарин-индуцированные некрозы кожи встречаются у 0,01—0,1 % больных, принимающих варфарин. Точный патогенетический механизм этого осложнения неизвестен, однако считают, что в его основе лежит транзиторная гиперкоагуляция. Варфарин ингибирует витамин К-зависимые факторы свертывания крови и антикоагулянты, вызывая кратковременный дисбаланс между прокоагулянтной и антикоа-гулянтной активностью [4]. Быстрее всего (в течение 24 часов) уменьшается антикоагулянтная активность протеина С из-за его короткого периода полужизни (5—8 часов). Содержание других витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) снижается медленнее, потому что они имеют более длитель-
ный период полужизни (24—72 часа). Следовательно, первоначальный результат терапии варфарином проявляется относительным увеличением количества тромбина и преходящей гиперкоагуляцией, которая может привести к тромботической окклюзии микро-циркуляторного русла и некрозу кожи [5].
Цель работы — представить клиническое наблюдение возникновения и успешного лечения атипичного варфарин-индуцированного некроза кожи у ребенка с врожденным пороком сердца.
Клиническое наблюдение
Мальчик в возрасте 5 лет 9 месяцев поступил в стационар 10.01.2019 с диагнозом: «Врожденный порок сердца: единственный, анатомически левый, двупри-точный, одноотточный желудочек сердца. Атрезия легочной артерии, 1 тип. Стеноз легочной артерии. Состояние после наложения подключично-легочно-го анастомоза по В1а1оск слева, перевязки открытого
артериального протока от 30.04.2013; эмболизации больших аорто-легочных коллатералей справа и слева от 23.01.2014; перевязки ранее наложенного анастомоза, наложения правостороннего двунаправленного кавапульмонального анастомоза от 27.01.2014; транс-люминальной баллонной ангиопластики легочной артерии слева от 15.06.2015; операции Фонтена в модификации экстракардиального кондуита от 24.03.2017; эмболизации больших аорто-легочных коллатералей от 23.01.2019, хроническая сердечная недостаточность 2А ст., функциональный класс II по Ross. Кардиальный фиброз печени».
Из анамнеза стало известно, что больной с 31.03.2017 получал варфарин в дозе 5 мг/сут. 03.01.2019 отметил внезапное появление отечности и посинения пальцев левой руки (рис. 1), в связи с чем был госпитализирован в стационар по месту жительства, где проводилось симптоматическое лечение. Однако состояние больного продолжало ухудшаться, появилось выраженное нарушение микроциркуляции пальцев левой руки, в связи с чем был переведен в стационар г. Москвы, где состояние расценено как синдром Рейно. Больному была назначена терапия фуросемидом внутривенно в дозе 2 мг/кг в сутки, инфузии 20 % раствора альбумина, постоянная инфузия гепарина со скоростью 10 ед/кг в час. Активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ) при этом варьировало от 70 до 80 с. В результате лечения отмечен положительный эффект — улучшение микроциркуляции 1, 2 и 5-го пальцев левой руки. При этом больной продолжал получать варфарин, значения международного нормализованного отношения (МНО) составляли 3,5—4,0.
10.01.2019 по настоянию матери ребенок был госпитализирован в кардиологическое отделение другого стационара г. Москвы. При поступлении обращало
Рисунок 1. Состояние пальцев в дебюте заболевания Figure 1. Finges at the onset of the disease
на себя внимание выраженное нарушение микроциркуляции 2, 3 и 4-го пальцев левой руки с формированием некроза кожи (рис. 2). В общем анализе крови концентрация гемоглобина составила 125 г/л, лейкоцитов — 7,7 х 109/л, тромбоцитов — 399 х 109/л. При исследовании гемостаза выявлена гипокоагуляция (МНО 4,1, АЧТВ 52 с,), уменьшение плазменной активности протеина С до 27 %, нормальные значения активности антитромбина III (табл. 1).
Была исключена гепарин-индуцированная тром-боцитопения (тест Stick-Expert "Diagnostica Stago").
Таблица 1. Показатели гемостаза у больного при поступлении 10.01.2019 Table 1. Hemostatic parameters in patient at admission at 10.01.2019
Параметры Parameters Результаты Results Референсные значения Reference ranges
МНО INR 4,1 0,92-1,14
Тромбиновое время, с Thrombim time, s 13,7 14-21
АЧТВ, с APTT, s 52 28,6-35,8
Концентрация фибриногена, г/л Fibrinogen concentration, g/L 2,75 1,62-4,01
Активность антитромбина III, % Antithrombin activity, % 84 101-131
Активность протеина С, % Protein C activity, % 27 50-134
Концентрация Д-димера, мкг/л D-dimer concentration, mcg/L 0,27 0,09-0,53
Активность фактора Виллебранда, % Willebrand factor activity, % 191 50-160
*
Рисунок 2. Состояние при поступлении в стационар Figure 2. Condition upon admission to the hospital
Рисунок 3. Через три месяца после выписки Figure 3. Three months after discharge
Выполнена фиброэластографии печени, при которой в правой доле печени плотность составила 24,0 кПА, т.е. была выраженно повышена, а колебания показателей плотности в отдельных измерениях были от 17,6 до 26,0 кПа. Полученные результаты соответствовали фиброзу печени стадии F4 по шкале METAVIR [6].
Был заподозрен варфарин-индуцированный некроз кожи, в связи с чем варфарин был отменен, назначен надропарин кальция в дозе 150 МЕ/кг в сутки подкожно в 2 приема. В коагулограмме активность анти-Ха составила 0,79 МЕ/мл.
В результате лечения к 23.01.2019 исчезли нарушения микроциркуляции второго и третьего пальцев кисти, на четвертом пальце сформировалась демаркационная линия, появился струп, при отделении которого обнажился слой тонкой чистой кожи. Плазменная ак-
тивность протеина С достигла нормальных значений (150 %) на 5-е сутки лечения, активность антитромбина III повысилась до 123 %.
Учитывая, что, по данным литературы [7], дефицит протеина С может возникнуть в результате генетических мутаций, были проведены молекулярно-гене-тические исследования. Методом прямого автоматического секвенирования были исследованы экзоны 02—07 гена PROC, а также прилегающие интронные области, мутаций не выявлено. В исследованных хромосомных областях делеций и дупликаций, которые могли бы привести к развитию наиболее распространенных микроделеционных синдромов, не выявлено. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени были исследованы полиморфизмы генов системы гемостаза и генов фолатного цикла. Выявлены полиморфизмы Т/С в гене ITGB3 и 5G/4G в гене PLAN1.
Больной был выписан домой с рекомендацией принимать ривароксабан в дозе 2,5 мг 1 раз в день под контролем плазменной активности анти-Ха (целевые значения анти-Ха 0,4—0,6 МЕ/мл). Через три месяца после выписки отмечается полное восстановление всех поврежденных кожных покровов на пальцах (рис. 3).
Обсуждение
Варфарин-индуцированный некроз кожи — это тяжелое осложнение, которое начинается с эритема-тозного поражения и может закончиться некрозом кожи. Повреждения кожи, как правило, наблюдаются в местах большого скопления подкожной жировой клетчатки в таких областях, как грудь, бедра и ягодицы [8, 9]. Основной причиной развития варфарин-индуцированных некрозов кожи является дефицит протеина С. Из-за короткого периода полураспада протеина C (6—7 часов) после назначения варфарина развивается снижение активности протеина C у всех больных. Более быстрое снижение активности протеина C по сравнению с активностью II, VII, IX и X факторов свертывания крови способствует тромбозу микрососудов кожи. В настоящем наблюдении имел место атипичный варфарин-индуцированный некроз кожи, так как нарушения микроциркуляции развились спустя почти два года после начала терапии вар-фарином.
Возможной причиной развития нарушений свертываемости явилось снижение синтетической функции печени, так как по данным фиброэластографии у ребенка был цирроз печени (F4 по шкале METAVIR) [6].
Схожий клинический синдром описан при терапии гепарином. Гепарин-индуцированная тромбоцитопе-ния развивается у 1—3 % больных, получающих неф-ракционированный гепарин. Поскольку многие больные с варфарин-индуцированными некрозами кожи первоначально лечились гепарином, целесообразно
у них проводить дифференциальный диагноз с гепа-рин-индуцированной тромбоцитопенией.
В настоящее время нет достаточных доказательств того, что различные методы лечения, такие как вакуум-терапия, применение мазей с сульфадиазином, цинком или гидроксидом алюминия, могут улучшить состояние кожных покровов при развитии варфари-новых некрозов кожи, которые нередко носят необратимый характер [10]. Для предупреждения резкого уменьшения содержания протеина С в крови терапию варфарином следует начинать с малой дозы препарата, постепенно увеличивая ее в течение 10 дней, пока не будут достигнуты терапевтические значения МНО [10—12]. Для лечения варфарин-индуцированного некроза кожи можно использовать простациклин. Простациклин представляет собой метаболит арахи-доновой кислоты, продуцируемый эндотелиальными клетками. В результате терапии этим препаратом может произойти клиническое и гистопатологическое улучшение состояния кожи [13]. Во избежание некроза кожи при первоначальном приеме варфарина рекомендуется использовать гепарин. Снижение нагрузочных доз варфарина также может снизить риск этого опасного осложнения [5].
Применение концентрата протеина С могло бы рассматриваться как патогенетически обоснованная терапия. Однако в настоящее время этот вопрос не имеет однозначного решения и активно обсуждается [14—16].
Литература / References
1. Essex D.W., Wyn S.S., Jin D.K. Late onset warfarin induced skin necrosis: case report and review of the literature. Am. J. Hematol. 1998; 57(3): 233-23.
2. Amato L., Berti S., Fabbri P. Warfarin-induced skin necrosis: discussion. Skimed. 2003; 22: 127-130.
3. Eby C.S. Warfarin-induced skin necrosis. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1993; 7(6): 1291-300.
4. McGehee W.G., Klotz T.A., Epstein D.J., Rapaport S.I. Coumarin necrosis associated with hereditary protein C deficiency. Ann. Intern. Med. 1984; 101: 59-60. DOI: 10.7326/0003-4819-101-1-59
5. Dean R.H., Yao J.S.T., Brewster D.C. Current Diagnosis and Treatment In Vascular Surgery. Connecticut: Appleton & Lange, 1995: 381 -2.
6. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24: 289-93.
7 Lipe B., Ornstein D.L. Deficiencies of Natural Anticoagulants, Protein C, Protein S, and Antithrombin. Circulation. 2011; 124(14): e365-8. DOI: 10.1161/CIRCU-LATIONAHA.111.044412
8. Miura Y., Ardenghy M., Ramasatry S. et al. Coumadin necrosis of the skin: report of four patients. Ann. Plast. Surg. 1996; 37(3): 332-7
9. Piczon O.Y., Manahan F.J., Udomasak P. et al. Case Study: A modified topical regimen for sodium warfarin induced necrotizing fasciitis. Ostomy Wound Manage. 1995; 41(1): 48-50.
Несмотря на медикаментозную терапию, 50 % больных нуждаются в хирургическом вмешательстве и обращаются за помощью к пластическим хирургам [17]. Некоторым больным требуется обширная хирургическая обработка поражений или даже ампутация [5, 18].
В приведенном клиническом наблюдении после установления диагноза варфарин-индуцированного некроза кожи лечение варфарином было прекращено, и назначен надропарин кальция. Данный случай демонстрирует возможность отсроченного некроза кожи на фоне длительной терапии варфарином, что является весьма редким осложнением антикоагулянтной терапии, особенно в детском возрасте.
В описанном случае подчеркивается важность знания о варфарин-индуцированном некрозе кожи как о редком осложнении терапии варфарином. Персонифицированная и персонализированная терапия имеет большое значение для обеспечения соответствующего качества жизни больного и достижения оптимального результата. Отмена варфарина и назначение антикоагулянта прямого действия может повышать уровни протеинов C и S и, таким образом, предотвращать возможные тромботические осложнения. Другие терапевтические подходы, в том числе назначение препаратов человеческого протеина С, являются предметом дискуссии. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения эффективности назначения этих препаратов.
10. Broekmans A.W., Veltkamp J.J., Bertina R.M. Congenital protein C deficiency and venous thromboembolism. A study of three Dutch families. N. Engl. J. Med. 1983; 309: 340-4.
11. Broekmans A.W. Hereditary protein C deficiency. Haemostasis. 1985; 15: 233-40.
12. Zauber N.P., Stark M.W. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and history of warfarin necrosis. Ann. Intern. Med. 1986; 104: 659-60.
13. Norris P.G. Warfarin skin necrosis treated with prostacyclin. Clin. Exp. Dermatol. 1987; 12: 370-72.
14. McKelvey K., Jackson C.J., Xue M. Activated protein C: a regulator of human skin epidermal keratinocyte function. World J. Biol. Chem. 2014; 5(2):169-79.
15. Whitmont K., McKelvey K.J., Fulcher G. et al. Treatment of chronic diabetic lower leg ulcers with activated protein C: a randomised placebo-controlled, double-blind pilot clinical trial. Int. Wound J. 2015; 12(4): 422-7. DOI: 10.1111/ iwj.12125
16. Whitmont K., Reid I., Tritton S. et al. Treatment of chronic leg ulcers with topical activated protein C. Arch. Dermatol. 2008; 144(11):1479-83.
17 Chan Y.C., Valenti D., Mansfield A.O., Stansby G. Warfarin induced skin necrosis. Br. J. Surg. 2000; 87: 266-72.
18. De Franzo A.J., Marasco P., Argenta L.C. Warfarin induced necrosis of the skin. Ann. Plast. Surg. 1995; 34: 203-8.
Информация об авторах
Ластовка Василий Анатольевич, врач — анестезиолог-реаниматолог ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-тсл1: richard-brabant@mail.ru; <Э1?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-3395-2812
Гордеева Ольга Борисовна*, кандидат медицинский наук, старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии, е-тюП: obr@yandex.ru, тел.: +7(963)782-02-06; 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2. <Э1?СЮ: https://orcid.org/0000-0001-8311-9506
Тепаев Рустэм Фаридович, доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-тюП: rtepaev@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0001-6667-9472
Деревнина Юлия Владимировна, врач-педиатр ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-тюП: julia06012@mail.ru; <Э1?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-6394-4020
Басаргина Елена Николаевна, доктор медицинских наук, заведующая отделением кардиологии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
е-тюП: basargina@nczd.mail.ru;
<Э1?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-0144-2885
Пеньков Евгений Леонидович, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-тюП: penkoff.dr@yandex.ru; <Э1?СЮ: https://orcid.org/0000-0001-8250-5405
Гандаева Лейла Ахатовна, кандидат медицинских наук, врач-педиатр ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, е-тюП: leilagan2409@gmail.com; <Э1?СЮ: https://orcid.org/0000-0003-0890-7849
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 19.06.2019 Принята к печати: 12.09.2019
Information about the authors
Vasily A. Lastovka, Intensivist, National Medical Research Center for Children's Health,
e-mail: richard-brabant@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3395-2812
Olga B. Gordeeva*, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Experimental Immunology and Virology, e-mail: obr@yandex.ru, tel.: +7(963)782-02-06; 119296, Moscow, Lomonosovsky prospect, 2. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8311-9506
Rustem F. Tepaev, Dr. Sci. (Med.), Head of Resuscitation and Intensive Care Unit, National Medical Research Center for Children's Health, e-mail: rtepaev@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0001-6667-9472
Yuliya V. Derevnina, Pediatrician, National Medical Research Center for Children's Health,
e-mail: ¡ulia06012@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6394-4020
Elena N. Basargina, Dr. Sci. (Med.), Head of Cardiology Department, National Medical Research Center for Children's Health, e-mail: basargina@nczd.mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0144-2885
Yevgeny L. Penkov, Junior Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Cell Biology, National Medical Research Center for Children's Health, e-mail: penkoff.dr@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8250-5405
Layla A. Gandaeva, Cand. Sci. (Med.), Pediatrician, National Medical Research Center for Children's Health, e-mail: leilagan2409@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0890-7849
* Corresponding author
Received '9 Jun 2019 Accepted 12 Sep 2019
