CC BY
32
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 616.127-005.4-06:616.126.42]-089.163/.166-074
Рыбка М.М., Рогальская Е.А., Мещанов Б.В., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г., Хинчагов Д.Я., Чегрина Л.В., Есаян Е.О.
ОЦЕНКА УРОВНЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИБС В СОЧЕТАНИИ С ПАТОЛОГИЕЙ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
ФГБУ «Национальный научно-практический центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава РФ, 121552, Москва, Россия
Введение. У больных ИБС наблюдается повышение прокоагулянтной активности крови, поддерживающееся дисфункцией эндотелия на фоне атеросклеротического процесса. При пороках митрального клапана вследствие развития хронической сердечной недостаточности формируется застойная гепатомегалия, приводящая к ослаблению белоксинтезирующей функции печени и снижению уровня естественных антикоагулянтов. Одновременная хирургическая реваскуляризация и коррекция порока митрального клапана - распространенное в настоящее время оперативное вмешательство. Наличие тонких межсосудистых анастомозов требует особого большего внимания к антикоагулянтной терапии у пациентов с ИБС в сочетании с патологией митрального клапана в периоперационном периоде. Актуально оценить уровень естественных антикоагулянтов в данной когорте пациентов до и после оперативного вмешательства.
Материал и методы. В рамках обсервационного проспективного когортного исследования обследовано 37 больных ИБС в сочетании с патологией митрального клапана и 30 здоровых доноров. Комплекс клинико-ла-бораторных исследований включал: МНО, АЧТВ, концентрацию фибриногена, свободного протеина S, общего билирубина, активность протеина С, антитромбина, аланинтрансаминазы, аспартаттрансаминазы, гематологический анализ крови.
Результаты. Активность естественных антикоагулянтов в группе исследования до начала операции составила: АТ- 81 (72; 92)%, ПС - 89 (79; 100)%, nS - 82 (71; 92)%. На втором этапе исследования обнаружено статистически значимое снижение активности: АТ - 58 (48; 65)%, ПС - 61 (54; 72)%, nS - 62 (53; 67)%, p = 0,001. Обсуждение. У пациентов с ИБС в сочетании с патологией митрального клапана на дооперационном этапе ожидаемы изменения системы гемостаза, характерные как для ИБС, так и для застойной сердечной недостаточности при патологии митрального клапана. В ходе хирургической коррекции патологии сердца уровень естественных антикоагулянтов ещё более понижается.
Заключение. Данной категории пациентов показан мониторинг активности естественных антикоагулянтов и при необходимости коррекция уровня антитромбина для профилактики тромбозов и рационализации гепари-нотерапии в раннем послеоперационном периоде.
Ключевые слова: естественные антикоагулянты; антитромбин; протеин С; протеин S; ИБС; АКШ; патология митрального клапана.
Для цитирования: Рыбка М.М., Рогальская Е.А., Мещанов Б.В., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г., Хинчагов Д.Я., Чегрина Л.В., Есаян Е.О. Оценка уровня естественных антикоагулянтов у пациентов с ибс в сочетании с патологией митрального клапана в периоперационном периоде. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(5): 342-346. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-5-342-346
Rybka M.M., Rogalskaya E.A., Meshchanov B.V., Samsonova N.N., Klimovich L.G., KhinchagovD.Ya., Chegrina L.V., Esayan E.O.
ASSESSMENT OF THE NATURAL ANTICOAGULANTS LEVEL IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE WITH PATHOLOGY OF THE MITRAL VALVE IN THE PERIOPERATIVE PERIOD
A.N. Bakulev National Scientific and Practical Center for Cardiovascular Surgery, Moscow, 121552, Russian Federation Background. In patients with IHD, there is an increase in procoagulant blood activity, supported by dysfunction of the endothelium against the background of an atherosclerotic process. With the defects of the mitral valve due to the development of chronic heart failure, congestive hepatomegaly is formed, which leads to a weakening of the protein-synthesizing function of the liver and a decrease in the level of natural anticoagulants. Simultaneous surgical revascularization and correction of mitral valve defect is a common operation now. The presence offine interstitial anastomoses requires more attention to anticoagulant therapy in patients with IHD in combination with the pathology of the mitral valve in the perioperative period.
The purpose. To assess the level of natural anticoagulants in a given cohort of patients at various stages of surgical intervention.
Material and methods. Within the observational prospective cohort study, 37 patients with coronary artery disease in combination with mitral valve pathology and 30 healthy donors were examined. The complex of clinical and laboratory studies included: INR, APTT, fibrinogen concentration, free protein S and total bilirubin, protein C activity, antith-rombin, alanine transaminase and aspartate transaminase, hematological blood test.
Results. The activity of natural anticoagulants in the study group before the commencement of the operation was: АТ-81 (72; 92)%; PS-89 (79; 100)%; PS-82 (71; 92)%. At the second stage of the study, a statistically significant decrease in activity was observed: AT - 58 (48, 65)%, PS - 61 (54; 72)%, PS - 62 (53; 67)%, p = 0.001.
Discussion. For patients with IHD in combination with mitral valve pathology, changes in the hemostatic system, characteristic of both IHD and congestive heart failure in the pathology of the mitral valve, are expected at the preoperative stage. During the surgical correction of heart pathology, the level of natural anticoagulants is being further reduced. Conclusion. This category ofpatients needs in the monitoring of the activity of natural anticoagulants and, if necessary,
342
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(5)
the correction of the level of antithrombin for the prevention of thrombosis and the rationalization of heparin therapy in the early postoperative period.
Keywords: natural anticoagulants; Antithrombin; Protein C; Protein S; IHD; CABG; Pathology of the mitral valve.
For citation: M.M. Rybka, E.A. Rogalskaya, B.V. Meshchanov, N.N. Samsonova, L.G. Klimovich, D.Ya. Khinchagov, L.V. Chegrina, E.O. Esayan. Assessment of the natural anticoagulants level in patients with coronary heart disease with pathology of the mitral valve in the perioperative period. Anesteziologiya I Reanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology) 2017; 62(5): 342-346. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-5-342-346
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 5 July 2017 Accepted 28 August 2017
Введение. Заболеваемость ИБС на протяжении последних пяти лет превышает 6300 случаев на 100 000 взрослого населения РФ и составляет около 23% от общей заболеваемости болезнями системы кровообращения. При этом ИБС является основной причиной смертности (более 52%) в этой группе заболеваний. Количество операций реваскуляризации миокарда ежегодно растёт. В 2015 году в РФ выполнена 35861 операция аорто-ко-ронарного шунтирования. Наряду с этим увеличивается число пациентов с сочетанным поражением коронарных сосудов и клапанов сердца, нуждающихся в одновременной хирургической реваскуляризации, и коррекция клапана [1]. Опасность тромбообразования в зоне тонких межсосудистых анастомозов требует особого внимания к антикоагулянтной терапии у таких пациентов.
Для поддержания гипокоагуляции в первые послеоперационные сутки у пациентов после операций на сердце и сосудах применяется гепарин. Реализация антикоагу-лянтного действия гепарина происходит через взаимодействие с антитромбином (АТ), в результате которого инги-биторная способность АТ увеличивается в 2000-5000 раз. АТ относится к классу ингибиторов сериновых протеаз (серпинов). АТ ингибирует тромбин, фактор Ха, фактор 1Ха, слабо ингибирует факторы Х1а, Х11а, фактор УПа. Такой широкий спектр активности АТ делает его ключевым антикоагулянтом в системе гемостаза. Период полужизни составляет 48-72 ч. Синтезируется АТ в гепатоцитах и в меньшей степени в эндотелии [2].
В клетках печени и эндотелиоцитах также синтезируются другие важнейшие естественные антикоагулянты -протеин С (ПС) и протеин S (Ж). Эти белки блокируют образование протромбиназы. ПС обладает не только антикоагулянтным, но и выраженным противовоспалительным действием. Ж выполняет функцию неферментативного кофактора ПС, способствуя его прикреплению к эндотелию [3].
При пороках митрального клапана (МК) вследствие развития хронической сердечной недостаточности формируется застойная гепатомегалия, приводящая к ослаблению белоксинтезирующей функции печени. В числе прочих снижается синтез естественных антикоагулянтов
Для корреспонденции:
Рыбка Михаил Михайлович, д-р мед. наук, руководитель отделения анестезиологии-реанимации. E-mail: rybkamikh@mail.ru
For correspondence:
Mikhail М. Rybka, MD, PhD, Head of Anesthesiology department. E-mail: rybkamikh@mail.ru
Information about authors:
Rybka M.M., http://orcid.org/0000-0003-2663-2236 Rogalskaya E.A., http://orcid.org/0000-0003-3327-1723 Meshchanov B.V., http://orcid.org/0000-0003-1852-7022 Samsonova N.N., http://orcid.org/0000-0001-5711-6897 Klimovich L.G., http://orcid.org/0000-0002-6938-3703 Khinchagov D.Ya., http://orcid.org/0000-0002-4116-7416 Chegrina L.V., http://orcid.org/0000-0001-5236-4314 Esayan E.O., http://orcid.org/0000-0001-7581-0751
[4, 5]. Изменение активности естественных антикоагулянтов относится к ключевым молекулярным механизмам развития дисбаланса системы гемостаза в исследуемой нами группе больных. Изучение особенностей белкового состава у кардиохирургических пациентов с митральной патологией позволит улучшить понимание патофизиологии происходящих в организме изменений, усовершенствовать диагностику и разработать персонифицированные подходы [6].
Цель исследования. Оценка уровня естественных антикоагулянтов у пациентов с ИБС в сочетании с патологией МК на различных этапах оперативного вмешательства.
Материал и методы. В рамках обсервационного проспективного когортного исследования обследовано 37 (28 мужчин; 9 женщин) больных ИБС в сочетании с патологией МК. Возраст пациентов исследуемой группы - 60 (53; 63) лет, индекс массы тела - 28 (25; 31). Недостаточность кровообращения (НК) 11б класса по классификации Стражеско-Василенко исходно наблюдалась у 25 пациентов, IIa - у 12 пациентов. По классификации NYHA у 7 пациентов наблюдался II функциональный класс НК, у 21 - III и у 9 - IV класс. У 20 пациентов патология МК была хронической; у 17 недостаточность МК возникла остро, в результате отрыва хорд клапана. Основной сопутствующей патологией была артериальная гипертензия (у 43% пациентов), сахарный диабет II типа (у 24%), ХОБЛ (у 11%), хронический пиелонефрит (у 11%). Всем пациентам выполнялась хирургическая реваскуляризация миокарда (аортокоронарное шунтирование) в сочетании с вмешательством на МК. Продолжительность искусственного кровообращения и пережатия аорты составила 203 (162; 261) и 115 (90; 143) мин, соответственно. В 9 случаях аортокоронарное шунтирование (2-3 шунта) выполнялось в сочетании с пластикой МК, в 20 - с протезированием МК и пластикой трикуспидального клапана и в 8 случаях с протезированием МК, протезированием аортального клапана и пластикой трику-спидального клапана.
Анестезиологическое обеспечение операций было стандартным и соответствовало принятым в клинике методикам. Применялась инфузия фентанила в дозе 3-4 мкг/кг/ч в сочетании с инсуффляцией изофлурана либо севофлурана в концентрации 0,9-1,2 MAC. На период искусственного кровообращения добавлялась инфузия пропофола 4 мг/кг/ч. Миоплегия осуществлялась рокурония бромидом. Системная гипокоагуляция достигалась внутривенным введением гепарина 300 Ед/кг, такая же доза гепарина дополнительно вводилась в прайм аппарата искусственного кровообращения. Искусственное кровообращение осуществлялось в режиме умеренной гипотермии (30 °C) с перфузионным индексом 2,4-2,7 л/мин/м2.
Средний объём кровопотери составил 375 (250; 650) мл, т. е. с учётом крови, теряемой с экстракорпоральным контуром -750-800 мл. Инфузионная нагрузка составила 23 ±6 мл/кг, интраоперационный баланс жидкости - 1040 (239; 1669) мл. В 20 случаях пациентам потребовалась трансфузия СЗП в объёме 290 (258; 544) мл, в 12 случаях для коррекции возникающей анемии использовалась эритроцитная масса в дозе 308 (257; 323) мл.
В перечень клинико-лабораторных исследований входили: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), концентрация фибриногена, свободного nS и общего билирубина, активность ПС, АТ, аланинтрансаминазы (АлТ) и аспартаттранса-миназы (АсТ), гематологическое исследование (общий анализ
343
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-5-342-346 Original article
Исходные клинико-лабораторные данные
Показатель Референсный интервал, рекомендуемый производителем Группа доноров Me (Р25; р75) Группа исследования Me (р25; р75) р
АлТ, Е/л 10-33 16 (13; 21) 19 (17; 42) 0,018
АсТ, Е/л 10-48 20 (17; 24) 27 (20; 36) 0,034
Билирубин об- 3,42-17,1 5,1 (3,5; 7,7) 17,3 (12,0; 21,1) 0,001
щий, мкмоль/л
Гемоглобин, г/л 117-174 137 (130; 145) 137 (113; 142) 0,147
Тромбоциты,109/л 180-320 349 (316; 408) 195 (172; 240) 0,001
АЧТВ, с 25,0-33,0 31,2 (28,6; 32,6) 32,1 (28,6; 37,0) 0,326
МНО 0,9-1,2 1,03 (0,99;1,13) 1,16 (1,09; 1,22) 0,009
Фибриноген, г/л 2,6-3,8 3,1 (2,8; 3,8) 4,0 (3,07; 4,9) 0,036
Антитромбин, % 83-113 107(101; 112) 81 (72; 92) 0,001
Протеин C, % 82-112 109 (103; 121) 89 (79; 100) 0,001
*Протеин S, % 81-111 100 (84; 111) 82 (71; 92) 0,016
D-димер, нг/мл 21-250 102 (64; 123) 165 (94; 181) 0,071
Примечание. * - Результаты определения концентрации свободного nS отображаются в % от нормы.
крови). Измерение исследуемых маркеров проводилось на двух этапах - до кожного разреза и после ушивания операционной раны. Для оценки уровня исследуемых аналитов использована цельная венозная кровь, взятая из катетера, установленного в верхнюю полую вену. Исследование маркеров активации системы свёртывания проведено в бедной тромбоцитами плазме крови на автоматическом коагулометре ACL TOP 700. Для гематологического исследования использована цельная кровь, стабилизированная К2ЭДТА. Анализ проведен с помощью аналитической системы Cell-Dyn Ruby. Для измерения биохимических показателей использована сыворотка крови. Анализ проведен на оборудовании ARCHITECT c8000. Исследование аналитов в образцах крови (цельная кровь/сыворотка/плазма) пациента проведено в течение одного часа после взятия. Коллекционирование образцов проходило на базе лаборатории гематологии отдела клинической лабораторной диагностики.
Аналогичный объем клинико-лабораторных исследований проведен для первичных доноров крови. Группу составили 30 (15 мужчин; 15 женщин) человек в возрасте 47 (41; 52) лет.
Статистическая оценка результатов проведена с помощью пакета SPSS for Windows Version 20.0 (IBM Corp.). Для проверки гипотезы о нормальности распределения выборочной совокупности использован критерий Колмогорова-Смирнова, для сравнения парных случаев выборки - критерий знаков Уилкоксона; несвязанных групп - U-критерий Манна-Уитни. Итоговая ин-
% -,
125-
100-
75-
Б
о х m s
£ <
50-
25-
Е]
ЕЗ
АТ1
АТ2
РС1 РС2
PS1
PS2
Динамика активности естественных антикоагулянтов на первом и втором этапах исследования, * - р = 0,001.
формация о распределении данных представлена медианами и интерквартильным размахом - Me (P25; P75). Критический уровень значимости установлен в 0,05 [7, 8].
Результаты. Значения АЧТВ и МНО обследованных пациентов на дооперационном этапе исследования незначительно превышали верхнюю границу общепринятых рефе-ренсных интервалов в 42 и 37% случаях. Уровень тромбоцитов в 37% случаях был ниже, а концентрация фибриногена в 56% случаях - выше границ физиологической нормы. В исследуемой группе не обнаружено отклонений концентрации D-димера. Уровень естественных антикоагулянтов на данном этапе исследования был ниже минимальной границы ре-ференсного диапазона: АТ - у 63% пациентов, ПС и nS - у 37%. Все пациенты были взяты на операцию без признаков анемии и повреждения гепатоцитов (см. таблицу).
Последующий сравнительный анализ полученных результатов с уровнем аналитов в группе здоровых доноров выявил статистически значимо более высокие значения МНО, фибриногена, АлТ, АсТ и общего билирубина; более низкий уровень тромбоцитов и естественных антикоагулянтов в исследуемой группе пациентов, р < 0,05.
На втором этапе исследования (окончание операции) у обследуемых пациентов отсутствовали изменения уровня АЧТВ (36,3 (29,3; 49,1) с, р = 0,055) и активности АлТ (22 (16; 36) Е/л, р = 0,172); наблюдалось увеличение МНО (1,55 (1,39; 1,92), р = 0,001), увеличение активности АсТ (87 (60; 113) Е/л, р = 0,008), концентрации общего билирубина (39,9 (23,7; 61,0) мкмоль/л, р = 0,004) и D-димера (1081 (705; 2700) нг/мл, р = 0,028); прогнозируемое снижение концентрации гемоглобина (98 (90; 118) г/л, р = 0,001), фибриногена (2,4 (2,0; 3,4), р = 0,001) и количества тромбоцитов (129 (98; 161), р = 0,001). Также обнаружено статистически значимое снижение активности естественных антикоагулянтов, р < 0,05 (см. рисунок). Диапазон снижения индивидуальных значений составил 10-61% от исходной активности АТ и ПС, 10-47% для уровня nS.
Обсуждение. В настоящее время существует множество публикаций, посвященных изменению состояния системы гемостаза у больных ИБС [9-15]. Высказывается мнение о наличии у данной категории пациентов синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, поддерживающегося дисфункцией эндотелия на фоне атеросклеротического процесса. В обосновании этой гипотезы Н.Л. Пак с соавторами приводят данные о повышенном уровне фибриногена и D-димера. Авторами продемонстрировано увеличение концентрации фибриногена на 31% и D-димера на 84% у больных ИБС относительно группы здоровых доноров. Вместе с тем, у пациентов с ИБС не обнаружено изменений в исходном уровне естественных антикоагулянтов. Однако в процессе выполнения хирургического вмешательства система гемостаза претерпевает изменения, в результате которых активность естественных антикоагулянтов снижается в среднем на 25% [11]. В исследованиях Г.С. Галяутдинова и Е.А. Чу-даковой обнаружено увеличение концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов, снижение концентрации естественных антикоагулянтов на фоне повышенного уровня фактора Виллебранда, свидетельствующего о повреждении эндотелия [12].
У пациентов с поражением митрального клапана наблюдается ослабление антикоагуляционного потенциала крови. Ведущим патогенетическим звеном данных из-
344
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(5)
менений является застойная сердечная недостаточность, характеризующаяся угнетением синтетической функции печени, в том числе уменьшением продукции АТ, ПС и nS [4, 5, 13]. Кроме того, снижение сердечного выброса и сократительной способности миокарда приводят к замедлению скорости кровотока, изменению свойств эндотелия, что увеличивает адгезию тромбоцитов и моноцитов к сосудистой стенке [16, 17].
В обследованной нами когорте пациентов были ожидаемы изменения системы гемостаза, характерные как для ИБС, так и для застойной сердечной недостаточности при патологии митрального клапана. Полученные в нашей работе данные частично согласуются с результатами других работ [4, 5]. В группе исследования более, чем у половины пациентов наблюдалась концентрации фибриногена выше верхней границы референсного интервала. Однако концентрация D-димера оставалась в пределах возрастной нормы.
Авторами этой статьи наблюдалась сниженная активность естественных антикоагулянтов, типичная для пациентов с митральным пороком. Аналогичная зависимость была продемонстрирована в начале 1980-х гг. Fukuda Y. с соавторами, которые наблюдали нарастание дефицита АТ при усугублении сердечной недостаточности, вызванной митральным стенозом [4]. Схожие данные приведены в работе Prihirunkit K. с соавторами. Авторами показано снижение антикоагулянтного потенциала крови у собак с хронической сердечной недостаточностью вследствие поражения митрального клапана по сравнению со здоровыми животными (112,6 ± 16,5% vs 83,5 ± 25,2%, р < 0,05). Исследователями также обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь между функциональным классом сердечной недостаточности и степенью снижения активности АТ и ПС [5].
Важно отметить, что у обследованных нами пациентов наблюдалось снижение исходного уровня естественных антикоагулянтов на фоне относительно нормальных значений скрининговых показателей коагулограммы и маркеров повреждения печени, что могло явиться причиной недооценки клиницистами риска развития периопераци-онных тромбозов. Для оценки значимости наблюдаемых отклонений была дополнительно обследована группа здоровых доноров. Сравнительный анализ полученных результатов выявил статистически значимые отклонения уровней МНО, фибриногена, АлТ, АсТ и общего билирубина, количества тромбоцитов и активности естественных антикоагулянтов в исследуемой группе пациентов, р < 0,05. Индивидуальные значения указанных тестов в большинстве случаев были близки к пограничным значениям референсных интервалов, однако интерквартильный размах значений измеряемых аналитов в группе доноров был узким, что позволило подтвердить статистическую значимость отличий от исследуемой группы.
Несмотря на то что нами были выбраны доноры максимального возраста, полученная контрольная группа оказалась моложе исследуемой. Тем не менее мы считаем сравнение корректным. По данным Sagripanti A. и Carpi A. уровни ПС и nS с возрастом сбалансированно повышаются в ответ на увеличение прокоагулянтной активности крови [18]. В исследовании О.В. Коркушко с соавторами у пациентов пожилого возраста зарегистрированы более высокие уровни антитромбина, чем в группе пациентов среднего возраста [19]. Даже если возраст и вносит вклад в наблюдаемые изменения противосвёртывающей системы у пациентов исследуемой группы, то это не отменяет, а лишь подчёркивает необходимость дооперационного обследования и, возможно, коррекции уровня естественных антикоагулянтов у этих пациентов.
Для реализации антикоагулянтного действия гепарина необходимо наличие достаточного количества АТ. Инактивации факторов свёртывания антитромбином становятся возможными в результате образования комплексов с этими факторами в соотношении 1:1 [20]. Низкий уровень АТ является причиной недостаточной эффективности расчётных доз гепарина во время искусственного кровообращения, а также повышает риск тромбозов в ближайшем послеоперационном периоде, когда гепарин используется для поддержания гипокоагуляции.
Активированный ПС - сериновая протеаза с молекулярной массой 56 кДа, в комплексе с Ж инактивирует ко-агуляционные факторы Уа и УШа, предотвращая образование протромбиназного комплекса и генерацию тромбина. Такая реакции на поверхности эндотелиальных клеток ускоряется в присутствии ионов кальция, тромбомодули-на и эндотолиального рецептора протеина С - EPCR [21]. Помимо регуляторных функций в системе гемостаза ПС служит триггером для запуска противовоспалительного каскада, изменяет экспрессию синтеза молекул адгезии, активирует №-кВ, ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствует апоптозу [3]. Ж - гликопроте-ин с молекулярной массой 68-72 кДа - кофактор протеина С и ингибитора внешнего пути образования протромби-назы (TFPI). ГО изменяет конформацию фактора Х, делая его более доступным для TFPI. ГО снижает защитный эффект связи фактора Уа и Ха, фактора 1Ха и УШа, увеличивая доступность фактора Уа и УШа для действия ПС [22].
Всем пациентам, перенёсшим протезирование митрального клапана, для создания управляемой гипокоагу-ляции, начиная со вторых послеоперационных суток, назначается варфарин. Механизм действия варфарина связан с подавлением синтеза биологически активных форм витамин-К-зависимых белков в печени. Терапевтической мишенью при назначении варфарина являются факторы свёртывания крови II, VII, IX и X. Однако ПС и ГО также являются витамин-К-зависимыми белками и при значительном снижении их активности действие варфарина может проявиться развитием парадоксальных тромбозов, например, некрозом кожных покровов [23-25].
Значительное снижение уровня антитромбина, ПС и ГО в процессе выполнения операции может являться причиной возникновения тромбозов в послеоперационном периоде.
ВЫВОДЫ
Пациенты с ИБС в сочетании с патологией митрального клапана имеют исходно сниженный уровень естественных антикоагулянтов, который ещё более понижается в ходе хирургической коррекции патологии сердца.
Исходно пониженный уровень естественных антикоагулянтов вероятнее всего обусловлен пониженной синтетической способностью печени вследствие сердечной недостаточности.
Пациентам с сочетанной патологией митрального клапана и ИБС необходим мониторинг активности антитромбина, а также его коррекция для профилактики тромбозов и рационализации гепаринотерапии в раннем послеоперационном периоде.
При переходе на антикоагулянтную терапию варфари-ном для предотвращения возможных тромботических осложнений необходимо измерение активности протеинов С и S.
Для оценки риска развития тромбоза в раннем послеоперационном периоде у пациентов с сочетанной патологией митрального клапана и ИБС рекомендован мониторинг уровня ПС до установления оптимального антикоа-гулянтного действия варфарина.
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-5-342-346 Original article
345
Оценка пороговых значений активности естественных антикоагулянтов для разработки практических рекомендаций по их коррекции требует дальнейших клинических исследований. Проведенное исследование является пилотным и определяет когорту пациентов. Актуально определить эффективность и безопасность назначения препаратов антитромбина при снижении его активности от 60% и ниже. Необходимо изучение динамики уровня ПС в послеоперационном периоде с целью проверки гипотезы о возможном восстановлении его до исходного уровня активности и выбора сроков безопасного назначения варфарина либо определения показаний к препаратной коррекции ПС.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 3-6, 8, 16-18, 20-22, 24 см. REFERENCES)
1. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия — 2015. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева; 2016.
2. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография. Чита: Экспресс-издательство; 2010.
7. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине: Руководство для авторов, редакторов, рецензентов. М.: Практическая медицина; 2011.
9. Никифоров Ю.В., Чернышева Г.Г., Молчанова Л.В., Евдокимов М.Е. Особенности системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде. Общая реаниматология. 2007; (4): 15-21.
10. Мухамедова УМ., Карпенко М.А., Солнцев В.Н. Свертывающая система крови и объем кровопотери при коронарном шунтировании у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с различной чувствительностью к аспирину. Артериальная гипертензия. 2011; 17(5): 474-7.
11. Пак Н.Л., Голухова Е.З., Самсонова Н.Н., Мерзляков В.Ю., Климович Л.Г., Рябинина М.Н. и др. Состояние системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца после операции реваскуляризации миокарда, выполненной в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце. Креативная кардиология. 2011; (2): 60-70.
12. Галяутдинов Г.С., Чудакова Е.А. Особенности системы гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Казанский медицинский журнал. 2012; 93(1): 3-7.
13. Каменев В.Ф., Стрельникова И.Л., Масленников А.А. Сравнительная оценка показателей коагуляционного гемостаза в артериальной и венозной крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью различного генеза. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012; 17(4): 81-4.
14. Биткова Е.Е., Зверева Н.Ю., Хватов В.Б., Чумаков М.В., Тимербаев В Х., Дублев А.В. и др. Коагуляционный профиль пациентов в конце кардиохирургической операции. Анестезиология и реаниматология. 2014; 59(1): 14-7.
15. Номоконова Е.А., Елыкомов В.А., Ефремушкина А.А., Ананьев Д.А. Параметры системы гемостаза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца до и после коронарного шунтирования. Медицинский альманах. 2016; (2): 31-4.
19. Коркушко О.В., Луговской Е.В., Шапило В.Б., Колесникова И.Н., Ищук В.А., Наскалова С.С. Возрастные особенности состояния системы гемостаза у людей с инсулинрезистентностью и преддиабетическими нарушениями углеводного обмена. Успехи геронтологии. 2014; 27(1): 134-40. 23. Прасолов Н.В., Шулутко Е.М., Буланов А.Ю., Яцков К.В., Щербакова О.В. Экстренная терапия кровотечений у пациентов, принимающих варфарин. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(2): 72-6.
25. Инструкция по медицинскому применению препарата Варфарин. Available at: http://www.canonpharma.ru/ru/drugs/cardiology/varfarin
REFERENCES
1. Bokeriya L.A., Gudkova R.G. Cardiovascular Surgery — 2015. Diseases and Congenital Anomalies of the Circulatory System [Serdechno-sosudistaya khirurgiya — 2015. Bolezni i vrozhdennye anomalii sistemy krovoobrashcheniya]. Moscow: NTsSSKh im. A.N. Bakuleva; 2016. (in Russian)
2. Kuznik B.I. Cellular and Molecular Mechanisms ofHemostasis Regulation in Norm and Pathology: Monograph [Kletochnye i moleku-
lyarnye mekhanizmy regulyatsii sistemy gemostaza v norme i patologii: monografiya]. Chita: Ekspress-izdatel'stvo; 2010. (in Russian)
3. Esmon C.T. Protein C anticoagulant system - anti-inflammatory effects. Semin. Immunopathol. 2012; 34(1): 127-32.
4. Fukuda Y., Kuroiwa Y., Okumiya K., Kuroiwa N., Ohshige T., Tabuchi H., et al. Hypercoagulability in patients with mitral stenosis - from the viewpoint of the behavior of plasma antithrombin III and alpha2-plas-min inhibitor. Jpn Circ. J. 1980; 44(11): 867-74.
5. Prihirunkit K., Sastravaha A., Lekcharoensuk C., Chanloinapha P. Hemostatic Markers in Congestive Heart Failure Dogs with Mitral Valve Disease. J. Vet. Med. 2014; 2014: 589873.
6. Mukherjee S., Jagadeeshaprasad M.G., Banerjee T., Ghosh S.K., Biswas M., Dutta S., et al. Proteomic analysis of human plasma in chronic rheumatic mitral stenosis reveals proteins involved in the complement and coagulation cascade. Clin. Proteomics. 2014; 11(1): 35-53.
7. Lang T.A., Secic M. How to Report Statistics in Medicine: Annotated Guidelines for Authors, Editors, and Reviewers. Philadephia: American College of Physicians, 2006.
8. Clinical Chemistry Guide to Scientific Writing. Available at: https://www.aacc.org/publications/clinical-chemistry/clinical-chemistry%C2%A0guide-to-scientific-writing
9. Nikiforov U.V., Chernysheva G.G., Molchanova L.V., Evdokimov M.E. Features of the system of hemostasis in patients with acute coronary syndrome and chronic ischemic heart disease in the perioperative period. Obschaya reanimatologiya. 2007; (4): 15-21. (in Russian)
10. Mukhamedova U.M., Karpenko M.A., Solntsev V.N. Convolving blood system and the volume of blood loss in coronary bypass in patients with coronary artery disease and hypertension with different sensitivity to aspirin. Arterial'naya gipertenziya. 2011; 17(5): 474-7. (in Russian)
11. Pak N.L., Golukhova E.Z., Samsonova N.N., Merzlyakov V.Yu., Kli-movich L.G., Ryabinina M.N., et al. The state of the hemostasis system in patients with coronary heart disease after an operation of myocardial revascularization performed under conditions of artificial circulation and on a working heart. Kreativnaya kardiologiya. 2011; (2): 60-70. (in Russian)
12. Galyautdinov G.S., Chudakova E.A. Features of the system of hemo-stasis in patients with coronary heart disease. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; 93(1): 3-7. (in Russian)
13. Kamenev V.F., Strel'nikova I.L., Maslennikov A.A. Comparative evaluation of coagulation hemostasis in arterial and venous blood in patients with chronic heart failure of different genesis. Nauchnye vedo-mosti. Serija Meditsina. Farmatsiya. 2012; 123(4): 81-4. (in Russian)
14. Bitkova E.E., Zvereva N.Yu., Khvatov V.B., Chumakov M.V., Timer-baev V.Kh., Dublev A.V., et al. Coagulation profile of patients at the end of cardiac surgery. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2014; (1): 14-7. (in Russian)
15. Nomokonova E.A., Elykomov V.A., Yefremushkina A.A., Anan'ev D.A. Parameters of the hemostasis system in patients with chronic ischemic heart disease before and after coronary bypass. Meditsinskiy al'manakh. 2016; 42(2): 31-4. (in Russian)
16. Lip G.Y.H., Ponikowski P., Andreotti F., Anker S.D., Filippatos G., Homma S., et al. Thromboembolism and antithrombotic therapy for heart failure in sinus rhythm. A joint consensus document from the ESC Heart Failure Association and the ESC Working Group on Thrombosis. Eur. J. Heart. Fail. 2012; 14(7): 681-95.
17. Fisher D., Rossa S., Landmesser U., Spiekermann S., Engberding N., Hornig B., et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is incidence of hospitalization, cardiac transplantation, or death. Eur. Heart J. 2005; 26(1): 65-9.
18. Sagripanti A., Carpi A. Natural anticoagulants, aging, and thromboem-bolism. Exp. Geront. 1998; 33: 891-6.
19. Korkushko O.V., Lugovskoy E.V., Shapilo V.B., Kolesnikova I.N., Ish-huk V.A., Naskalova S.S. Age features of the state of the system of he-mostasis in people with insulin resistance and prediabetic disorders of carbohydrate metabolism. Uspekhi gerontologii. 2014; 27(1): 134-40.
20. Miyazaki М., Kato М., Tanaka М., Tanaka K., Takao S., Kohjima M., et al. Antithrombin III injection via the portal vein suppresses liver damage. World J. Gastroenterol. 2012; 18(16): 1884-91.
21. Healy L.D., Puy C., Fernández J.A., Mitrugno A., Keshari R.S., Taku N.A., et al. Activated protein C inhibits neutrophil extracellular trap formation in vitro and activation in vivo. J. Biol. Chem. 2017; 292(21): 8616-29.
22. Alshaikh N.A., Rosing J., Thomassen M.C.L.G.D., Castoldi E., Simio-ni P., Hackeng T.M. New functional assays to selectively quantify the activated protein C - and tissue factor pathway inhibitor-cofactor activities of protein S in plasma. J. Thromb. Haemost. 2017; (15): 950-60.
23. Prasolov N.V., Shulutko E.M., Bulanov A.U., Yatskov K.V., Scherba-kova O.V. Emergency bleeding therapy in patients taking warfarin. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60(2): 72-6. (in Russian)
24. Murad A.A., Daly T., Mulligan N., Lenane P. Extensive warfarin-induced skin necrosis successfully treated with negative pressure wound therapy. BMJ Case Rep. 2014; 2014.
25. Instructions for the medical use of the drug Warfarin. Available at: http://www.canonpharma.ru/ru/drugs/cardiology/varfarin (in Russian)
Поступила 05.07.17 Принята к печати 28.08.17
346
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(5)
