CC BY
83
Зыкова А.М., Архипова О.А., Мартынюк Т.В., Демченкова А.Ю., Данилов Н.М., Коробкова И.З., Чазова И.Е.
СЛОЖНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ:
ХРОНИЧЕСКАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ПАЦИЕНТА С РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ МИКСОМОЙ СЕРДЦА
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, г. Москва, Россия
АННОТАЦИЯ
Описанный в статье клинический случай демонстрирует сложности дифференциальной диагностики, а также определения тактики лечения у больного с хронической тромбо-эмболической легочной гипертензией, рецидивирующей мик-
сомой сердца и рентгенологической картиной диссеминации в легочной ткани.
Ключевые слова: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, миксома сердца, синдром диссеминации в легких, стимулятор растворимой гуанилатциклазы, риоцигуат.
Сведения об авторах:
Архипова Ольга Александровна к.м.н., научный сотрудник отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а. Тел.: 8-495-414-68-33.
Мартынюк Тамила Витальевна д.м.н., руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а. Тел.: 8-495-414-64-50.
Демченкова Анна Юрьевна аспирант отдела томографии института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а.
Данилов Николай Михайлович к.м.н., старший научный сотрудник отдела гипертонии института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а.
Коробкова Ирина Захаровна к.м.н., доцент, руководитель отделения рентгенологии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а.
Чазова Ирина Евгеньевна Академик РАН, профессор, директор института клинической кардиологии ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России.
Автор, ответственный за связь с редакцией: Зыкова Анна Магомедовна ординатор отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России. 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а, e-mail: zykova.am@mail.ru
И zykova.am@mail.ru
Для цитирования: Зыкова А.М., Архипова О.А., Мартынюк Т.В. и соавт. Сложный клинический случай: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия у пациента с рецидивирующей миксомой сердца. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Февраль 25; 1:90-94 / Zykova A.M., Arkhipova O.A., Martynyuk T.V. et al. Complicated clinical case: chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patient with recidivous cardiac myxoma. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:90-94 [in Russian]
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) - прекапиллярная форма легочной гипертензии, при которой хроническая обструкция крупных и средних ветвей легочных артерий, а также вторичные изменения микроцир-куляторного русла легких приводят к прогрессирующему повышению легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии с развитием тяжелой дисфункции правых отделов сердца и сердечной недостаточности [1].
Для диагностики ХТЭЛГ в клинической практике применяют следующие критерии: повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) > 25 мм рт. ст., и легочного сосудистого
сопротивления более 2 ЕД по Вуду при нормальном значении давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт. ст. по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС); наличие хронических, организованных тромбов или эмболов в легочных артериях эластического типа (легочный ствол, долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии) несмотря на проводимую эффективную антикоагулянтную терапию на протяжении не менее чем 3 месяцев. [1].
Имеются сведения о наличии факторов риска, ассоциированных с развитием ХТЭЛГ, таких как демографические особенности, наличие маркеров наследственной тромбофилии,
перенесенная спленэктомия, вентрикуло-венозные шунты для лечения гидроцефалии, установка центральных внутривенных катетеров или электродов электрокардиостимулятора, заместительная терапия гормонами щитовидной железы, онкологические и хронические воспалительные заболевания [2].
Наиболее часто ХТЭЛГ формируется как осложнение острой тромбоэмболии в систему легочной артерии у пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, а также на фоне гиперкоагуляции при патологии свертывающей системы крови. Однако в современной литературе приводятся сведения о редко встречающихся источниках тромбоэмболии легочной артерии, к которым относится, в том числе, и миксома правого предсердия.
Миксома сердца - это первичная внутриполостная гистологически доброкачественная опухоль сердца, которая во многих случаях имеет клинически злокачественное и даже фатальное течение. Миксома может быть выявлена в любой полости сердца, но наиболее частая её локализация в левом предсердии (ЛП) (75% случаев), в 20% случаев опухоль обнаруживается в правом предсердии (ПП) и реже всего (5% случаев) - в желудочках сердца, иногда с вовлечением клапанного аппарата [3].
Опухоль может фиксироваться к стенке предсердия или межпредсердной перегородке длинной ножкой, что определяет возможность пролабирования в предсердно-желудочковое отверстие. Высокая подвижность миксом приводит к обструкции кровотока, проявляясь симптомами, характерными для стеноза левого или правого атриовентрикулярного отверстия и формированием клиники сердечной недостаточности по малому или большому кругу кровообращения, соответственно.
В опухоли могут происходить такие дистрофические изменения, как некрозы, кровоизлияния, могут быть очаги обызвествления, часто они покрыты тромбами, что характерно для миксом ПП [4].
В 65% случаев поверхность миксомы сердца гладкая, однако нередко встречаются ворсинчатое и сосочковое гистологическое строение, консистенция таких опухолей мягкая, желеобразная при отсутствии волокнистой оси ворсинки рыхлые. Именно эти типы строения обуславливают возможность фрагментации опухоли с последующей эмболизацией артерий головного мозга, селезенки, легочной артерии.
В качестве примера, иллюстрирующего формирование ХТЭЛГ как осложнение эмболии в легочную артерию опухолевыми массами миксомы правого предсердия, представляется следующий клинический случай.
Пациент Х., 1968 года рождения, впервые был госпитализирован в отделение легочной гипертензии и заболеваний сердца в связи с одышкой, возникающей при физической нагрузке (подъем на второй-третий этаж), периодическими покалывающими болями в грудной клетке без связи с физической нагрузкой, отеками нижних конечностей до уровня середины голеней.
Из анамнеза заболевания известно, что пациент с юношеских лет занимался спортом, проходил неоднократно медицинские обследования, при которых патологии не было выявлено. В 1993 году отмечал эпизод кровохарканья, по поводу чего был обследован у фтизиатра, однако туберкулез легких был исключен.
При расспросе также выяснилось, что у старшей сестры при аутопсии была диагностирована миксома сердца, ставшая причиной летального исхода.
В 1995 году пациент внезапно потерял сознание, в связи с чем был экстренно госпитализирован в стационар. При обследовании была диагностирована миксома ПП больших размеров (5,0*8,0 см), которая пролабировала в полость правого желудочка. Тогда же по данным рентгенографии органов грудной клетки была выявлена двусторонняя нижнедолевая пневмония, признаки легочной гипертензии. По жизненным показаниям пациенту проведено оперативное лечение - удаление миксомы правого предсердия с ножкой, резекция стенки ПП с ушиванием дефекта ПП.
С мая 2007 года у пациента появилась одышка, в связи с чем проводилось амбулаторное обследование, по результатам которого был выявлен рецидив миксомы ПП. В январе 2008 года проводилось стационарное обследование для уточнения дальнейшей тактики лечения в связи с выявленным образованием в полости ПП (по данным эхокардиографии в полости ПП лоцируется эхо-образование размером 50х38 мм подвижное, не препятствующее кровотоку через ТК, давление в ПЖ 30-35 мм рт. ст.). Было принято решение о необходимости оперативного лечения, пациенту проведено удаление миксомы ПП с пластикой межпредсердной перегородки и правого предсердия ксеноперикардиальной заплатой. При гистологическом исследовании интраоперационного материала определено ворсинчатое строение миксомы с очагами кровоизлияний и выпадением масс фибрина.
Через несколько месяцев после операции больной отмечал эпизод кровохарканья, за медицинской помощью не обращался. В 2011 году на фоне удовлетворительного самочувствия при повторной эхокардиографии была выявлена миксома ЛП. Пациент был вновь госпитализирован, выполнена операция по удалению миксомы ЛП с атриопластикой правого и левого предсердий ксеноперикардиальной заплатой. В связи с выявленными ранее признаками легочной гипертензии по данным рентгенографии органов грудной клетки пациенту проведена компьютерная томография органов грудной клетки, по результатам которой выявлены локальные пристеночные дефекты контрастирования (тромбы) в субсегментарных ветвях правой и левой легочных артерий. Назначена терапия варфарином с рекомендациями по поддержанию целевого уровня МНО 2,0-3,0, однако достаточный контроль данного показателя не осуществлялся. С 2016 года пациента стала беспокоить выраженная одышка при физической нагрузке, появление отеков нижних конечностей. При обследовании по месту жительства по данным эхокардиографии выявлено повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) до 55 мм рт. ст., увеличение размера ЛП до 4,3 см, площади ПП (29 мм2), трикуспидальная регургитация 3 степени.
Пациент был госпитализирован в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Минздрава России для обследования в связи с ухудшением самочувствия и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
При поступлении пациент предъявлял жалобы на одышку, возникающую при физической нагрузке (подъем на второй-третий этаж), периодические покалывающие боли в грудной клетке, несвязанные с физической нагрузкой, отеки нижних конечностей до уровня середины голеней.
По данным физикального осмотра состояние пациента на момент поступления было средней тяжести, кожные покровы чистые, физиологической окраски, лимфатические узлы на пальпировались, видимой патологии костно-суставной и мышечной системы не было отмечено. Форма грудной клетки
л
Рисунок 1. ЭКГ пациента Х. при поступлении
нормостеническая, обе половины грудной клетки участвовали в акте дыхания равномерно, пальпация грудной клетки безболезненная, перкуторно определялся ясный легочный звук. Аускультативно выслушивалось везикулярное дыхание с жестким оттенком, пневмосклеротические хрипы в нижних отделах с обеих сторон. При обследовании органов кровообращения расширения границ относительной тупости сердца не было выявлено. Аускультативно определялись ясные тоны сердца, акцент второго тона над точкой аускультации легочной артерии, систолический шум в области мечевидного отростка с проведением вдоль грудины, ритм правильный с ЧСС 76 ударов в минуту, АД 110/70 мм рт. ст. При исследовании органов пищеварения, мочевыделительной системы патологические изменения не были выявлены. Нервно-психический статус не изменен, функция органов чувств сохранена.
По данным электрокардиографии выявлен эктопический предсердный ритм с ЧСС 73 удара в минуту, отклонение электрической оси сердца вправо, нарушение внутрижелудочко-вой проводимости (рис. 1).
По результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) отмечалась отрицательная динамика в сравнении с данными от декабря 2016 года (табл. 1). Было выявлено увеличение правых отделов сердца (площадь ПП = 27 см2, правый желудочек расширен: переднезадний размер = 3,6 см, апикально = 4,8 см). Расширение ствола ЛА (2,9 см). Легочная гипертензия 2 сте-
Таблица 1. Показатели эхокардиографии пациента Х.
от декабря 2016 и во время госпитализации
Показатель октябрь 2016 январь 2017 НОРМА
Аорта, см 2,9 3,6 2,0-3,7
Левое предсердие, см 4,3 4,1 2,0-4,0
КДР ЛЖ, см 5,9 5,5 4,2-5,8
ФВ,% больше 60 больше 60 больше 60
Толщина межжелудочковой перегородки, см 0,9 1,1 0,7-1,1
Толщина задней стенки ЛЖ, см 0,9 1,0 0,7-1,1
Переднезадний размер ПЖ, см 3,0 3,6 <3,0
Площадь ПП, см2 29 27 <17
Толщина передней стенки ПЖ, см 0,4 0,4 <0,5
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. 55 65 <30
Диаметр ствола ЛА, см 2,8 2,9 <2,5
Регургитация на трикуспи-дальном клапане, степень 3 2 0-1
Систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (TAPSE), см - 1,8 >1,7
пени (систолическое давление в легочной артерии 65 мм рт. ст.). Недостаточность трикуспидального клапана 2 степени. Признаков повышения ЦВД не выявлено.
По результатам проведенной рентгенографии органов грудной клетки выявлены признаки высокой легочной гипертензии (коэффициент Мура 34 % (норма <30%), коэффициент Люпи 31% (норма <33%), нисходящая ветвь правой ЛА 31мм (норма <15 мм), левая ЛА - 33 мм (в норме - менее 24 мм). Кроме того, в проекции верхней и нижней долей слева, средней и нижней долей справа были выявлены множественные очаговые уплотнения с ровными четкими контурами от 5 до 15 мм в поперечнике, что соответствовало синдрому диссеминации в легочной ткани (рис. 2).
В связи с выявленными изменениями в легочной ткани были выделены две цели дальнейшего обследования, а именно дифференциальная диагностика диссеминации в легких и подтверждение наличия ХТЭЛГ.
При проведении рентгеноскопии органов грудной клетки, описанные множественные очаговые тени, размеры которых 5х15х25 мм, представлены сосудистыми образованиями, выявляется их характерная пульсация, некоторые сосуды расширены на протяжении, многие расположены на пересечении сосудистых ветвлений, что позволило предположить наличие множественных аневризм артерий сегментарного и субсегментарного порядка. Для уточнения характера множественных образований в легочной ткани проведена мультиспиральная компьютерная томография грудной клетки (МСКТ грудной клетки), где были выявлены локальные аневризматические расширения ветвей легочной артерии, тромбоз ветвей легочной артерии сегментарного и субсегментарного порядка; множественные внутригрудные анастомозы (рис. 3 А, Б).
По результатам проведенной инвазивной ангиопульмоно-графии были обнаружены изменения в легочных артериях, характерные для ХТЭЛГ.
По данным обследования был сформулирован следующий диагноз: Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Функциональный класс II-III (ВОЗ). Операции по удалению миксом правого предсердия в 1995 году, 2008 году, удалению миксомы левого предсердия с атриопластикой правого и левого предсердий ксеноперикардиальной заплатой в 2011 году. Хроническая сердечная недостаточность 2А стадии. Учитывая анамнез заболевания, вероятным источником эмболии в легочную артерию являлась рецидивирующая ворсинчатая миксома ПП.
С учетом наличия сочетания проксимального и дистального тромботического поражения, выраженного аневризматическо-го расширения ветвей легочной артерии, трехкратной стерно-томии в анамнезе, а также характеристик гемодинамического профиля, принято решение воздержаться от хирургического
Рисунок 2. Рентгенография органов грудной клетки пациента Х. в прямой (А) и левой боковой проекции (Б)
лечения (тромбэндартерэктомии и баллонной ангиопрастики ветвей легочной артерии). В связи с этим рекомендована ЛАГ-специфическая терапия препаратом риоцигуат с начальной дозой 3 мг в сутки под контролем АД с дальнейшей титрацией дозы до 7,5 мг в сутки. А также пациенту был назначен прием варфа-рина 3,75 мг в сутки под контролем целевых значений МНО 2,53,5, верошпирона 50 мг в сутки с включением в терапию торасе-мида 5 мг в сутки 1-2 раза в неделю при необходимости.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сложности раннего выявления хронической тромбоэмболи-ческой легочной гипертензии у данного пациента заключались в длительном периоде бессимптомного течения заболевания на фоне эмболии в систему легочной артерии опухолевыми массами рецидивирующей ворсинчатой миксомы ПП.
Необходимо отметить, что при миксомах сердца эмболические осложнения, по данным различных источников, регистрируются в 40-50% случаев. При миксомах ЛП эмболии наблюдают
Рисунок 3. МСКТ грудной клетки пациента Х.
в артериях большого круга кровообращения. Миксома правых отделов сердца может служить источником эмболии ветвей легочной артерии, приводя к формированию ХТЭЛГ и дисфункции правых отделов сердца. В литературе имеются данные, что по гистологическому строению эмбола, извлеченного из легочной артерии можно диагностировать миксому сердца, что подтверждалось при проведении оперативных вмешательств [5].
Несмотря на множество иммуногистохимических исследований, обсуждается вопрос клеточного происхождения миксом сердца. Большинство исследователей сходятся во мнении, что опухоль происходит из резервных субэндокар-диальных мультипотентных мезенхимальных клеток. Однако существует также точка зрения, что миксомы сердца развиваются из эндокардиальной сенсорной нервной ткани [6].
Имеется множество противоречивых сведений о возможности относительной малигнизации миксом сердца. По данным литературных источников при проведении гистологического исследования операционного материала неоднократно наблюдалось озлокачествление рецидивирующих миксом сердца. В пользу возможности проявления злокачественного потенциала свидетельствует тот факт, что клетки миксомы могут инфильтрировать стенки сосудов, разрушая мышечный слой и приводя к развитию аневризм, в том числе ветвей легочной артерии. Кроме того, формирование престенотических аневризм может быть обусловлено нарушением гемодинамики вследствие об-турации ветвей легочной артерии эмболическими массами. [7]. Рентгенологически локальные расширения сосудов проявляются картиной, схожей с проявлениями диссеминированного процесса в ткани легкого. В связи с этим необходима правильная трактовка рентгенологической картины у пациентов с мик-сомами сердца и ХТЭЛГ. Наиболее точными методами дифференциальной диагностики в таких случаях являются МСКТ
-1 93 I
- ангиопульмонография и инвазивная ангиопульмонография, когда контраст подается непосредственно в легочную артерию.
ХТЭЛГ является уникальной формой легочной гипертензии, поскольку является потенциально излечимой с помощью хирургических методов лечения [8]. Однако в ряде случаев невозможно провести оперативное вмешательство, что обуславливает необходимость поиска альтернативных методов терапии. В настоящее время накоплена теоретическая база в пользу применения ЛАГ-специфической терапии при ХТЭЛГ, основанная на физиологических, патоморфологических и функциональных свойствах этих форм легочной гипертензии. При этой форме легочной гипертензии отмечается нарушение синтеза оксида азота, и функционирования сигнального пути «растворимая гуанилатциклаза - циклический гуанозинмоно-фосфат (цГМФ)», что играет важную роль в развитии и про-грессировании заболевания.
Риоцигуат - представитель класса лекарственных препаратов, стимуляторов растворимой гунилатциклазы. За счет повышения уровня цГМФ риоцигуат приводит к вазорелаксации, подавлению пролиферации и оказывает антифибротический эффект. В исследовании CHEST-1 была доказана возможность достижения целей терапии у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ и пациентов с персистирующей или рецидивирующей легочной гипертензией после тромбэндартерэктомии [9]. Была показано возможность риоцигуата положительно влиять на увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы на 39 м к 16-й неделе лечения (p<0,001), снижение уровня NT-proBNP на 444 пг/мл (p<0,001) и снижение легочного сосудистого сопротивления на 226 дин*с*см-5 (p<0,001), улучшение функционального класса по ВОЗ (р=0,003). [10]. Важно отметить, что позитивные эффекты препарата сохранялись при длительном лечении пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ.
Согласно рекомендациям ESC/ERS Guidelines 2015 по диагностике и лечению больных с легочной гипертензией риоцигуат является в настоящее время единственным препаратом, имеющим доказательную базу для лечения персистирующей / резидуаль-ной ЛГ после проведения хирургического лечения и для пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ. Пациентам также рекомендована пожизненная антикоагулянтная терапия, при этом в настоящее время нет доказательной базы относительно эффективности применения новых антикоагулянтных препаратов [11].
ВЫВОДЫ
Данный клинический случай демонстрирует формирование ХТЭЛГ как редкого осложнения рецидивирующей ворсинчатой миксомы ПП. Сложности диагностики заключались в наличии нетипичной рентгенологической картины, схожей с диссеминированным процессом в легких. Использование таких уточняющих методов диагностики, как МСКТ-ангиопульмонография и инвазивная ангиопульмонография, позволили поставить точный диагноз.
У неоперабельных пациентов должен быть рассмотрен вопрос назначения ЛАГ-специфической терапии, препаратом первого выбора является риоцигуат.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Терапевтический архив. 2016. 88(9): 90-101. / Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Therapeutic
archive. 2016. 88 (9): 90-101. [in Russian]
2. Лёгочная гипертензия. Под редакцией И.Е. Чазовой и Т.В. Мартынюк. - М.: Практика, 2015. / Pulmonary hypertension. Edited by I.E. Chazovoy and TV. Martynyuk. - Moscow: Practice, 2015 [in Russian]
3. Кнышов Г.В., Витовский Р.М., Захарова В.П. Опухоли сердца. - К., 2005. - 256 с. / Knyshov G.V., Vitovsky R.M, Zakharova VP. Tumors of the heart. - K, 2005. - 256 p [in Russian]
4. Захарова В.П., Руденко Е.В., Галахин К.А. и др. Миксомы сердца (морфологические аспекты). - К.: Книга плюс, 2003. - 142 с. / Zakharova VP, Rudenko EV, Galakhin K.A. Heart myxomes (morphological aspects). - K.: The book Plus, 2003. - 142 p. [in Russian]
5. Ikeda A, Tsukada T, Konishi T, Matsuzaki K, Jikuya T, Hiramatsu Y. Right atrial myxoma with a large tumor embolus in the left pulmonary artery. Journal of Surgical Case Reports. 2014. - Vol.10
6. Kolluru A, Desai D., Cohen G.I. The etiology of atrial myxoma tumor plop. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;124
7. Wittram C, MaherMM, Halpern EF, Shepard JO. Attenuation of acute and chronic pulmonary embolism. Radiology. 2005; 2
8. Kim NH, Decroix M, Jenkins DP at al. Chronic tromboembolic pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62.
9. Мартынюк Т.В., Дадачева З.Х., Чазова И.Е. Возможности медикаментозного лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Атеротромбоз. 2015; 1: 87-98. / Martyniuk T.V., Dadacheva Z.Kh, Chazova I.Ye. Possibilities of drug treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Atherothrombosis. 2015; 1: 87-98. [in Russian]
10. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40.
11. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):67-119.
РОССИЙСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБЩЕСТВО ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
\ \ \\
VI ВСЕРОССИЙСКИЙ
КОНГРЕСС
«ЛЁГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ»
Тезисы принимаются до 15 октября 2018 года
МОСКВА • 10-11 декабря 2018
www.event.cardioweb.ru www.gipertonik.ru
rsh@gipertonik.ru
Zykova A.M., Arkhipova O.A., Martynyuk T.V., Demchenkova A.U., Danilov N.M., Korobkova I.Z., Chazova I.Ye.
COMPLICATED CLINICAL CASE: CHRONIC THROMBOEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION IN PATIENT WITH RECIDIVOUS CARDIAC MYXOMA
National Medical Research Center for Cardiology Ministry of Health, Institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov,
Moscow, Russia
ABSTRACT
The clinical case demonstrates the difficulties of differential diagnosis and the determination of treatment tactics in a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension, recidivous cardiac myxoma and radiographic pattern of dissemination in lung tissue.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) -precapillary form of pulmonary hypertension, in which chronic obstruction of large and medium branches of pulmonary arteries, as well as secondary changes in the microcirculatory bed of the lungs lead to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and pulmonary artery pressure with the development of severe dysfunction of the right heart and heart failure [1].
Key words: chronic tromboembolic pulmonary hypertension, cardiac myxoma, syndrome of dissemination in the lungs, guanylatcyclase stimulators, riociguat
For the diagnosis of CTEPH in clinical practice, the following criteria are used: an increase of average pressure in pulmonary artery more than 25 mm Hg and pulmonary vascular resistance more than 2 Wood units at a normal pulmonary artery wedge pressure <15 mm Hg according to the right heart catheterization (RHC) data; presence of chronic, organized blood clots or emboli in pulmonary arteries of the elastic type (pulmonary trunk, lobar,
Information about authors:
Arkhipova Olga A. PhD, Researcher of department of pulmonary hypertension and heart disease of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel. 8-495-414-68-33, Olga_ark@list.ru
Martynyuk Tamila V. MD, leading researcher, Head of the department of pulmonary hypertension and heart disease of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel. 8-495-414-64-50, trukhiniv@mail.ru
Demchenkova Anna Y. Postgraduate student of the tomography department of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a
Danilov Nikolay M. PhD, senior researcher of the hypertension department of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a
Korobkova Irina Z. Ph.D., Associate Professor, Head of the Department of radiology of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a
Chazova Irina Ye. Academician of Russian Academy of Science, MD, Director of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, tel. 8-495-414-63-05
Corresponding author: Zykova Anna M. Medical resident of the department of pulmonary hypertension and heart disease of the institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15 a, e-mail: zykova.am@mail.ru
H zykova.am@mail.ru
For citation: Zykova A.M., Arkhipova O.A., Martynyuk T.V. et al. Complicated clinical case: chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patient with recidivous cardiac myxoma. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:96-100
segmental, subsegmental pulmonary arteries) despite the ongoing effective anticoagulant therapy for at least 3 months. [1].
There is information about the presence of risk factors associated with the development of CTEPH, such as demographic features, the presence of markers of genetic thrombophilia, splenectomy, ventriculo-venous shunts for treatment of hydrocephalus, installation of central intravenous catheters or electrodes of the pacemaker, replacement therapy with thyroid hormones, oncological and chronic inflammatory diseases. [2].
Most often CTEPH is formed as a complication of acute thromboembolism into pulmonary artery system in patients with deep vein thrombosis of the lower extremities, and also on the background of hypercoagulation in the pathology of the blood coagulation system. However, in the modern literature, information is given on the rare sources of pulmonary thromboembolism, including the myxoma of the right atrium.
Cardiac myxoma - Is the primary intracavitary histologically benign heart tumor, which in many cases has a clinically malignant and even fatal course. Myxoma can be detected in any heart cavity, but its most frequent localization is in the left atrium (LA) (75% of cases), in 20% of cases the tumor is found in the right atrium (RA), and least often (5% of cases) in the heart ventricles, sometimes involving the valve apparatus. [3].
The tumor can be fixed to the atrium wall or the atrial septum with a long leg, which determines the possibility of prolapse into the atrioventricular orifice. High mobility of myxomes lead to obstruction of blood flow, manifested by symptoms that are typical for stenosis of the left or right atrioventricular orifice and the formation of a heart failure clinic for small or large blood circulation, respectively.
In the tumor, there may be such dystrophic changes as necrosis, hemorrhage, also there may be pockets of calcification, which are often covered with blood clots, which is typical for myxoma of the RA [4].
In 65% of cases, the surface of the cardiac myxoma is smooth, however, a villous and papillary histological structure is often found, the consistency of such tumors is mild, jelly-like in the absence of the fibrous center, villi are loose. It is these types of structure that make possible the fragmentation of the tumor with subsequent embolization of the arteries of the brain, spleen, pulmonary artery.
As an example, illustrating the formation of CTEPH as a complication of embolism in the pulmonary artery by tumor masses of myxoma of the right atrium, the following clinical case is presented.
Patient H., born in 1968, was first hospitalized in the department of pulmonary hypertension and heart diseases in connection with dyspnea arising during physical activity (lifting to the second or third floor), periodic tingling pain in the chest without connection to physical activity, swelling of the lower limbs to the level of the mid-calf.
From the history of the disease it is known that the patient from his youth was engaged in sports, underwent several medical examinations, in which pathology was not revealed. In 1993, he noted an episode of hemoptysis, about which he was examined by a phthisiatrician, but pulmonary tuberculosis was excluded.
When questioned, it also became clear that the older sister in the autopsy was diagnosed with a cardiac myxoma, which caused a lethal outcome.
In 1995, the patient suddenly lost consciousness and because of that he was urgently hospitalized in a hospital. At the examination, a right-ventricular myxoma of large dimensions (5.0*8.0 cm) was diagnosed, which prolapsed into the cavity of the right ventricle.
At the same time, chest X-ray revealed a bilateral lower lobe pneumonia and signs of pulmonary hypertension. According to vital indications, the patient underwent operative treatment -removal of myxoma of the RA with a leg, resection of the RA wall with suturing of the right atrial defect.
Since May 2007, the patient has had dyspnea, in connection with which an outpatient examination was conducted, according to which a relapse of myxoma of the RA was revealed. In January 2008, an in-patient examination was conducted to determine the further treatment tactics in connection with the revealed formation in the RA cavity (according to echocardiography in the RA cavity, we see an echo formation of 50x38 mm, movable, not obstructing blood flow through the TV, pressure in the right ventricle 30-35 mm Hg). It was decided that surgical treatment is necessary. Myxoma of the RA has been removed together with the plastic of the interatrial septum and the right atrium with using a xenopericardial patch. Histological study of the intraoperative material determined the villous structure of myxoma with focus of hemorrhage and loss of fibrin mass.
A few months after surgery, the patient noticed an episode of hemoptysis, butdid notseekmedical help.In2011,onthebackground of satisfactory state of health, repeated echocardiography was performed, which revealed a myxoma of the LA. The patient was again hospitalized. An operation was performed to remove the myxoma of the LA together with atrioplastic of the right and left atrium by a xenopericardial patch. In connection with the previously identified signs of pulmonary hypertension according to the chest X-ray the patient underwent computed tomography of the chest, the results of which revealed local wall contrast defects (blood clots) in subsegmental branches of the right and left pulmonary arteries. Treatment with warfarin was prescribed with recommendations to maintain the target level of the international normalized ratio (INR) 2.0-3.0, however, sufficient control of this indicator was not carried out. Since 2016, the patient began to worry about severe dyspnea during physical activity and the appearance of swelling of the lower extremities. At the examination at the place of residence, according to echocardiography, an increase in systolic pressure in the pulmonary artery up to 55 mm Hg, an increase in the size of the LA up to 4.3 cm, an increase of the RA area (29 mm2) and tricuspid regurgitation of the third degree were revealed.
The patient was hospitalized into the Federal State Budget Institution "National Medical Research Center of Cardiology" of the Ministry of Health of the Russian Federation for examination in connection with the aggravation of well-being and to determine the further tactics of treatment.
Upon admission, the patient complained of dyspnea arising during physical activity (lifting to the second or third floor), periodic tingling pain in the chest without connection to physical activity, swelling of the lower limbs to the level of the mid-calf.
According to the physical examination, the condition of the patient at the time of admission was of moderate severity, the skin was clean, physiological coloring, the lymph nodes were not palpable, the apparent pathology of the osteoarticular and muscular system was not registered. The shape of the chest is normosthenic, both halves of the chest participated in the act of breathing evenly, palpation of the chest painless, a clear pulmonary sound was determined. At auscultation vesicular breathing with a hard tinge and pneumosclerotic rales in the lower parts on both sides were heard. When examining the circulatory system, the expansion of the borders of the relative cardiac dullness was not detected. During auscultation, the clear tones of the heart,
EURASIAN HEART JOURNAL
n
Figure 1. ECG of patient H. upon admission
accent of the second tone above the point of auscultation of the pulmonary artery, systolic murmur in the region of the xiphoid appendage with carrying along the breastbone, the right rhythm with a heart rate of 76 beats per minute, arterial pressure 110/70 mm Hg were determined. When studying the digestive system, the urinary system, no pathological changes were identified. Mental status is not changed, the function of sense organs saved.
According to electrocardiography, an ectopic atrial rhythm with a heart rate of 73 beats per minute, a deviation of the electric axis of the heart to the right, a violation of intraventricular conduction were identified (Fig. 1).
The results of echocardiography (EchoCG) showed a negative dynamics in comparison with the data from December 2016 (Table 1). An increase in the right heart was detected (right atrial area = 27 cm2, right ventricle enlarged: anteroposterior size = 3.6 cm, apical = 4.8 cm). Expansion of the pulmonary artery trunk (2.9 cm). Pulmonary hypertension of 2nd degrees (systolic pressure in the pulmonary artery 65 mm Hg). Insufficiency of the tricuspid valve of the 2nd degree. There are no signs of a central venous pressure increase.
Based on the results of chest X-ray examination, signs of high pulmonary hypertension identified. Moore's index is 34 % (norm <30%), the Lupi index is 31% (norm <33%), the descending branch of the right PA 31mm (norm <15 mm), the left PA - 33 mm (norm <24 mm). In addition, in the projection of the upper and lower lobes on the left, middle and lower lobes on the right, multiple
focal seals with smooth, well defined contours from 5 to 15 mm in diameter were found, which corresponded to the dissemination syndrome in lung tissue (Fig. 2).
Due to identified changes in pulmonary tissue, two goals of further examination were identified, such as differential diagnostics of dissemination in the lungs and confirmation of the presence of CTEPH.
When performing chest fluoroscopy, multiple focal shadows (5x15x25 mm) are represented by vascular formations with characteristic pulsation, some vessels are expanded, many are located at the intersection of the vascular branches, that suggests the presence of multiple aneurysms of segmental and subsegmental orders. To clarify the nature of multiple formations in pulmonary tissue, multispiral computed tomography of the chest was performed (MSCT of the chest), where local aneurysmal dilatations of the pulmonary artery branches, thrombosis of the pulmonary artery branches of segmental and subsegmental orders and multiple intrathoracic anastomoses were detected (Figure 3 A, B).
According to the results of invasive pulmonary angiography, changes in pulmonary arteries were found, which is typical for CTEPH.
According to medical examination, the following diagnosis was formulated: chronic tromboembolic pulmonary hypertension. Functional class II-III (WHO). Operations to remove the myxoma of the right atrium were performed in 1995, 2008 and operation to remove myxoma of the left atrium with atrioplasty of the right and left atriums by a xenopericardial patch were performed in 2011. Chronic heart failure - stage 2A. Given the history of the disease, a possible source of embolism in the pulmonary artery was a recurrent villous myxoma of the RA.
Taking into account the presence of a combination of proximal and distal thrombotic lesions, aneurysmal enlargement of the branches of the pulmonary artery, triple sternotomy in anamnesis, and characteristics of the hemodynamic profile, it was decided to refrain from surgical treatment (thromboendarterectomy and balloon angioplasty of the branches of the pulmonary artery). In this regard, recommended PAH-specific therapy with riotsiguat drug, an initial dose of 3 mg per day under the control of blood pressure with a further increase in the dose up to 7.5 mg per day. And also the patient was prescribed a warfarin drug 3.75 mg/day under the control of target international normalized ratio (INR) values of 2.5-3.5, veroshpiron 50 mg per day and torasemide 5 mg per day 1-2 times a week if necessary.
DISCUSSION
The complications of early detection of chronic tromboembolic pulmonary hypertension in this patient consisted of a long period of asymptomatic course of the disease against the background
Table 1. Echocardiography indicators of patient H. from December 2016 and during hospitalization
Index October 2016 January 2017 NORM
Aorta, cm 2,9 3,6 2,0-3,7
LA, cm 4,3 4,1 2,0-4,0
EDD,cm 5,9 5,5 4,2-5,8
EF, % More than 60 More than 60 More than 60
IVST, cm 0,9 1,1 0,7-1,1
LVPWT, cm 0,9 1,0 0,7-1,1
AP RVD, cm 3,0 3,6 Less than 3,2
S RA, cm2 29 27 Less than 17
RVAWT, cm 0,4 0,4 Less than 0,5
PASP, mm Hg. 55 65 Less than 25
PAT, cm 2,8 2,9 Less than 2,5
Tricuspid regurgitation 3rd degree 2nd degree 0-1
TAPSE - 1,8 More than 1,7
Figure 2. Chest radiography of patient H. in the straight (A) and left lateral projection (B)
of embolism in the pulmonary artery system by tumor masses, recurrent villous myxoma of the RA.
It should be noted that with cardiac myxoma embolic complications, according to various sources, are registered in 4050% of cases. In myxomes of the LA, embolisms are observed in the arteries of a large circle of circulation. The myxoma of right heart can serve as a source of embolism of the branches of the pulmonary artery, leading to the formation of CTEPH and dysfunction of the right heart. In the literature, there is evidence that by histological structure of the embolus, extracted from the pulmonary artery, cardiac myxoma can be diagnosed, which was later confirmed during surgical interventions [5].
Despite a lot of immunohistochemical studies, the question of the cellular origin of cardiac mixoma is being discussed. Most researchers agree that the tumor originates from reserved subendocardial multipotent mesenchymal cells. However, there is also a point of view that cardiac myxoma develops from endocardial sensory nerve tissue. [6].
Figure 3. Chest multispiral computer tomography (CT) of the patient H.
There is a lot of conflicting data about the possibility of relative malignancy of cardiac myxoms. According to the literature, during the histological examination of the operating material, malignancy of recurrent cardiac myxoms often can be observed. In favor of the possibility of the development of malignant potential can be mentioned a fact that myxoma cells can infiltrate the walls of the vessels, destroying the muscle layer and leading to the development of aneurysms, including the branches of the pulmonary artery. In addition, the formation of pre-stenotic aneurysms may be because of violation of hemodynamics due to obturation of branches of the pulmonary artery by embolic masses. [7]. Roentgenologically, local vascular enlargements are similar to disseminated process in lung tissue. In this regard, the correct interpretation of the X-ray picture in patients with cardiac myxoma and CTEPH is necessary. The most accurate methods of differential diagnosis in such cases considered multispiral computed tomography - pulmonary angiography and invasive pulmonary angiography with intra arterial contrast.
CTEPH is an unique form of pulmonary hypertension, because it is potentially curable by surgical methods of treatment. [8]. However, in some cases, it is impossible to carry out surgery, which makes us search for alternative methods of therapy. At the present time, a theoretical basis has been accumulated in favor of the use of PAH-specific therapy in case of CTEPH, based on the physiological, pathomorphological and functional characteristics of these forms of pulmonary hypertension. With this form of pulmonary hypertension, there is a violation of the synthesis of nitric oxide, and the functioning of the signal pathway "soluble guanylate cyclase - cyclic guanosine monophosphate (cGMP)", which plays an important role in the development and progression of the disease.
Riociguat is a type of drug, that stimulates soluble guanylate cyclase. By raising the level of cGMP, riociguat leads to
Один для ЛАГ и ХТЭЛГ
h
Адемпас
риоцигуат
АДЕМПАС11. Международное непатентованное наименование:
риоцигуат. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,50; 1,00; 1,50; 2,00 или 2,50 мг риоцигуата микронизированного. Показания к применению: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа k по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения; легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани. Противопоказания: одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил); тяжелые нарушения функции печени {более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С, опыт клинического применения отсутствует); повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания; одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) в любой лекарствен ной форме; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интер-стициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); возраст до 18 лег, врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глкжозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт.ст.,опыт клинического применения отсутствует); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует). С осторожностью: необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях: у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию; при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозин-киназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивныйп репа рат циклоспоринА, может у вел и ч и ваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). Побочное действие: очень часто - головокружение, головная боль, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, периферические отеки, часто -гастроэнтерит, анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), учащенное сердцебиение, снижение артериального давления, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота. Регистрационный номер: ЛП-002639. Актуальная версия инструкции от 05.10.2017. Производитель: Байер АГ, Германия. Отпускается по рецепту врача. Подробная информация (включая информацию о способе применения и дозы) содержится в инструкции по применению.
Инструкция по медицинскому применению препарата Адемпас®.
Материал для специалистов здравоохранения. ЛАГ-легочная артериальная гипертензия; ХТЭЛГ-хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; РГЦ - растворимая гуанилатциклаза.
АО «БАЙЕР». 10711 3, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.:+7 (495) 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202. www.pharma.bayer.ru
РЕКЛАМА
LRU.MKT.02.2017.0044
vasorelaxation, reduction of proliferation and has an antifibrotic effect. In the CHEST-1 study, the possibility of achieving therapeutic goals in patients with inoperable CTEPH and in patients with persistent or recurrent pulmonary hypertension after thrombendarterectomy was demonstrated [9]. The possibility of riociguat drug to positively influence on an increase in the distance in the 6-minute walk test at 39 m by the 16th week of treatment (p<0.001) has been shown, a decrease in the level of NT-proBNP by 444 pg/ml (p<0.001) and a decrease in pulmonary vascular resistance by 226 dyne*s*cm-5 (p<0.001), improvement of the functional class by WHO (p=0.003). [10]. It is important to note that the positive effects of the drug persisted in the long-term treatment of patients with inoperable CTEPH.
According to the recommendations of the ESC/ERS Guidelines 2015 on the diagnosis and treatment of patients with pulmonary hypertension, riociguat is currently the only drug with an evidence base for treatment of persistent / residual PH after surgical treatment and for patients with inoperable form of CTEPH. Patients are also recommended lifelong anticoagulant therapy, while there is currently no evidence base on the effectiveness of new anticoagulant drugs [11].
CONCLUSIONS
This clinical case demonstrates the formation of CTEPH as a rare complication of recurrent villous myxoma of the RA. Difficulties in diagnosis were the presence of an atypical radiographic pattern, which is similar to a disseminated process in the lungs. The use of such diagnostic methods as MSCT-pulmonary angiography and invasive pulmonary angiography, allowed to make an accurate diagnosis.
Inoperable patients are recommended to use PAH-specific therapy, where riociguat should be the first choice drug.
BIBLIOGRAPHY
1. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Therapeutic archive. 2016. 88 (9): 90-101. [in Russian]
2. Pulmonary hypertension. Edited by I.E. Chazovoy and TV. Martynyuk. - Moscow: Practice, 2015 [in Russian]
3. Knyshov G.V., Vitovsky R.M., Zakharova V.P. Tumors of the heart. - K., 2005. - 256 p [in Russian]
4. Zakharova V.P., Rudenko E.V., Galakhin K.A. Heartmyxomes (morphological aspects). - K.: The book Plus, 2003. - 142 p. [in Russian]
5. Ikeda A, Tsukada T, Konishi T, Matsuzaki K, Jikuya T, Hiramatsu Y. Right atrial myxoma with a large tumor embolus in the left pulmonary artery. Journal of Surgical Case Reports. 2014. - Vol.10
6. Kolluru A., Desai D., Cohen G.I. The etiology of atrial myxoma tumor plop. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;124
7. Wittram C, Maher MM, Halpern EF, Shepard JO. Attenuation of acute and chronic pulmonary embolism. Radiology. 2005; 2
8. Kim NH, Decroix M, Jenkins DP at al. Chronic tromboembolic pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62.
9. Martyniuk T.V., Dadacheva Z.Kh., Chazova I.Ye. Possibilities of drug treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Atherothrombosis. 2015; 1:87-98. [in Russian]
10. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40.
11. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):67-119.
