Сложные вопросы лечения воспалительных заболеваний кишечника в реальной клинической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Евдокимова Е.Ю., Чеснокова О.В., Мухина И.Л., Андреева Т.В., Москаленко А.С., Сайк О.В., Белова Н.А., 2019 УДК [616.344-002-031.84:616.348-002]-085.2:602.6 DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2019.3.76-79

Сложные вопросы лечения воспалительных заболеваний кишечника в реальной клинической практике

Е.Ю. Евдокимова1, О.В. Чеснокова2, И.Л. Мухина2, Т.В. Андреева2, А.С. Москаленко2, О.В. Сайк2 Н.А. Белова2

1 Тихоокеанский государственный медицинский университет (690002, г. Владивосток, пр-т Острякова, 2),

2 Приморская краевая клиническая больница № 1 (690090, г. Владивосток, ул. Алеутская, 57а)

Цель: анализ эффективности терапии с применением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у пациентов со средне-тяжелыми и тяжелыми формами язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). Материал и методы. Работа проведена на базе гастроэнтерологического отделения ПККБ № 1. Эффективность лечения оценивалась путем ретроспективного анализа 29 историй болезни. Тяжесть заболевания определялась по индексам Мейо и Харви-Бредшоу. Из препаратов биологической терапии применялись ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНОа) и блокатор интегрина «Ведолизумаб». Учитывались клинический ответ и эндоскопическая динамика. Данные обрабатывались с помощью программы Statistica 10. Результаты. БК диагностирован у 20, ЯК - у 9 челокек. Средний возраст пациентов -37,2 года. Исходно все пациенты получали традиционную иммуномодулирующую терапию. Показанием к ГИБП стало развитие стероидорезистентности и стероидозависимости и неэффективность иммуносупрессоров. Положительный клинический ответ наблюдался уже после первой инфузии у 24 человек. Через 10-14 недель лечения положительный клинический ответ отмечен в 58,6 % случаев. Через 24-28 недель лечения у 24,1 % пациентов получена клиническая ремиссия и улучшение эндоскопической картины, а у 17,2 % достигнута полная клинико-эндоскопическая ремиссия. Оптимизация терапии потребовалась в 17,2 % наблюдений. Заключение. Применение ГИБП имеет преимущества в достижении клинической и эндоскопической ремиссии при лечении пациентов с рефрактерными формами ЯК и БК. Ключевые слова: болезнь Крона, язвенный колит, генно-инженерные биологические препараты, блокатор интегрина a4ß7

По данным ЕССО, более 2,2 млн людей в Европе и более 5 млн людей в мире страдают воспалительными заболеваниями кишечника. Результаты масштабных эпидемиологических исследований свидетельствуют о постоянном росте заболеваемости во всех странах, в том числе и в России. При этом ежегодный прирост составляет от 5 до 20 случаев воспалительных заболеваний кишечника на 100 тыс. населения. Этот показатель продолжает увеличиваться - за последние 10 лет он вырос примерно в шесть раз [4, 8, 13].

Россия занимает 10-е место по заболеваемости язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) в Европе. В среднем заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника в нашей стране составляет 5,1 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости ЯК с 2012 по 2015 гг. составил 31,7 %, а БК - 20,4 % [4]. Однако анализ распространенности и заболеваемости воспалительными заболеваниями кишечника в Российской Федерации проводился на малочисленных выборках и на ограниченной территории.

Воспалительные заболевания кишечника относятся к нозологиям, своевременное выявление которых нередко вызывает трудности у врачей, что приводит к поздней диагностике, увеличению удельного веса тяжелых и осложненных форм, ранней инвалидности [10, 14]. Пациенты с ЯК и БК нуждаются в многолетней дорогостоящей терапии и пожизненном врачебном мониторинге с целью раннего выявления и предотвращения осложнений. Приоритетным направлением лечения

Евдокимова Елена Юрьевна - канд. мед. наук., доцент Института терапии и инструментальной диагностики ТГМУ; e-mail: evdokimova731@ yandex.ru

здесь остается консервативная терапия - применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты, иммуно-депрессантов, системных и топических кортикосте-роидов и современной биологической терапии [2, 3]. Цель базисного лечения - достижение клинической и эндоскопической ремиссии [6, 15]. Примерно у трети пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением этих заболеваний традиционная терапия, уменьшая клинические проявления, не влияет на сам воспалительный процесс [1, 7, 9]. Внедрение в схемы лечения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволяет значительно увеличить долю пациентов, достигающих стабильной ремиссии, контролировать воспалительный процесс, предотвращать осложнения [6, 9, 11].

К 2017 г. в России зарегистрированы пять ГИБП. Наибольший опыт применения накоплен в отношении ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНОа), к которым относятся «Инфликсимаб», «Адалимумаб», «Голимумаб» и «Цертолизумаб пэгол». В 2016 г. был зарегистрирован и с 2018 г. в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов вошел «Ведолизумаб» - селективный блокатор а4в7-интегрина [12].

Целью настоящего исследования стал анализ эффективности терапии с применением ГИБП у пациентов со средне-тяжелыми и тяжелыми формами ЯК и БК.

Материал и методы

Работа проведена на базе гастроэнтерологического отделения Приморской краевой клинической больницы № 1. С 2011 г. в этом отделении лечатся пациенты с ЯК и БК.

Регистр насчитывает 450 человек с воспалительными заболеваниями кишечника, из них 29 получают ГИБП.

Эффективность лечения оценивалась путем ретроспективного анализа историй болезни. Учитывались фенотип, тяжесть атаки, распространенность воспалительного процесса, внекишечные симптомы и оперативные вмешательства. Тяжесть ЯК определялась по индексу клинико-эндоскопической активности Мейо, тяжесть БК - по индексу Харви-Брэдшоу [3, 4]. Основанием для назначения ГИБП служила неэффективность иммуносупрессоров, развитие у пациентов стероидоре-зистентности или стероидозависимости [1, 5, 11].

Во всех случаях до начала терапии и через каждые шесть месяцев лечения проводилось обследование, включавшее рентгенографию органов грудной клетки и оценку реакции на «Диаскинтест». Из препаратов биологической терапии использовались ингибиторы ФНОа, такие как «Инфликсимаб», «Голимумаб», «Адалимумаб», и антиинтегриновый препарат «Ведо-лизумаб». В качестве фоновой терапии допускалось применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты, азатиоприна и глюкокортикоидов (с последующей попыткой их отмены). Эффективность ГИБП оценивали по клиническому ответу и эндоскопической динамике через 10-14 и 24-28 недель. При БК клиническим ответом считалось уменьшение болевого синдрома и частоты дефекаций, улучшение гематологических показателей, при ЯК - уменьшение частоты дефекаций и императивных позывов, уменьшение содержания или исчезновение крови в кале. Клиническая ремиссия для воспалительных заболеваний кишечника диагностировалась по нормализации стула, полному исчезновению крови в кале и болевого синдрома.

Все выборки можно охарактеризовать как зависимые. Результаты обрабатывались с помощью программы 81а1М1са 10. Распределение проверялось графически и с использованием критерия Шапиро-Уилка. Полученные данные, кроме показателей активности воспалительных заболеваний кишечника, подчинялись закону нормального распределения, поэтому их значения представлены как средняя арифметическая и ее стандартное отклонение. Показатели активности не подчинялись закону нормального распределения, были связанными и поэтому выражены как медиана и 25-75-й перцентили. Анализ для связанных выборок проводился с применением критерия Фридмана. Различия при р<0,05 считались статистически значимыми.

Результаты исследования

Среди пациентов, получающих ГИБП, насчитывалось 15 мужчин и 14 женщин в возрасте от 25 до 60 лет. Больные ЯК были старше больных БК в среднем на 6 лет. Анамнез воспалительных заболеваний кишечника колебался от 2 до 26 лет: при ЯК длительность заболевания была больше, чем при БК примерно на 2,5 года (табл. 1).

Среди лиц с ЯК левостороннее поражение диагностировано в 22,2 % и тотальное - в 77,8 % случаев. У пациентов с БК панколит встречался в 35 %, сегментарный колит - в 20 %, илеоколит - в 35 %, а изолированное поражение тонкой кишки - в 10 % случаев. У 80 % больных БК сопровождался формированием стриктур, свищей и инфильтратов, у 15 % больных осложнился острой кишечной непроходимостью, а у 10 % - абсцессами в брюшной полости. Оперативное лечение до назначения биологической терапии потребовалось 55 % пациентов с БК. Во всех случаях наблюдалось средне-тяжелое и тяжелое течение воспалительных заболеваний кишечника с высокой клинико-эндоскопической активностью (табл. 1). Более одного внекишечного проявления зарегистрировано у 13,8 % пациентов: преобладали поражения опорно-двигательного аппарата в виде сакроилеита, спондилита и периферического суставного синдрома. В одном случае с БК был диагностирован первичный склерозирующий холангит.

Длительность наблюдения на фоне приема ГИБП составляла от 1,5 месяцев до 7 лет. Показанием к назначению биологической терапии в 48,3 % случаев стала стероидорезистентность, в 13,8 % - стероидозависи-мость, в 17,2 % - неэффективность иммуносупрессо-ров, в 13,8 % - стероидорезистентность в сочетании с неэффективностью иммуносупрессоров, в 3,4 % -тяжесть состояния. В 3,4 % наблюдений туберкулезная инфекция в анамнезе послужила противопоказанием для назначения ингибиторов ФНОа, в связи с чем применялся «Ведолизумаб».

Уменьшение интенсивности клинических проявлений после первой инфузии ГИБП отмечены у 24 человек. Через 10-14 недель от начала лечения два пациента (6,9 %) продемонстрировали клинический ответ, в 23 случаях (79,3 %) была достигнута клиническая, в двух (6,9 %) - клинико-эндоскопическая ремиссия. 26 пациентам (89,6 % из всех наблюдавшихся) к этому времени удалось полностью отменить глюкокортикоиды. Двое

Таблица 1

Общая характеристика больных с воспалительными заболеваниями кишечника до назначения ГИБП

Возраст, лета Длительность бо- Пол Активность, баллы Внекишечные

Нозология муж. жен. проявления

лезни, лета абс. % абс. % Мев Р25-75Г абс. %

БК (n=20) 35,1±7,3 8,8±6,3 12 60,0 8 40,0 9 8-10 8 40,0

ЯК (n=9) 41,8±11,6 11,3±8,3 3 33,3 6 66,7 6 6-8 3 33,3

Всего: 37,2±9,2 9,6±6,9 15 51,7 14 48,3 - - 11 37,9

а М±8Б - средняя арифметическая и ее стандартная ошибка б Для БК - по индексу Мэйо, для ЯК - по индексу Харви-Брэдшоу. в Медиана.

г 25-75-й перцентили.

Таблица 2

Динамика клинико-эндоскопических показателей воспалительных заболеваний кишечника на фоне приема ГИБП

Активность, баллы

Нозология до лечения через 10-14 нед. через 24-28 нед.

Мев Р25-75г Мев Р25-75г Мев Р25-75г

БК (п=20)а 9,0 8,0-10,0 7,0 7,0-7,0 6,0 5,5-6,0

ЯК (П=9)6 6,0 6,0-8,0 5,0 5,0-5,0 3,5 3,0-4,5

а Активность по индексу Мейо. б Активность по индексу Харви-Брэдшоу. в Медиана.

г 25-75-й перцентили.

больных, не ответивших на индукционный курс ингибиторов ФНОа, умерли. Причиной смерти в одном случае стал туберкулез, во втором - гнойно-септические осложнения.

К 24-28-й неделе поддерживающей биологической терапии клиническая ремиссия наблюдалась у 8, клини-ко-эндоскопическая ремиссия - у 13 пациентов, и только в одном случае улучшения зарегистрировано не было. В девяти случаях потребовалась оптимизация ГИБП в связи с развитием вторичной потери ответа, в пяти из них в среднем через 1,5 года была увеличена доза или частота введения ингибиторов ФНОа. Четырем пациентам пришлось изменить схему лечения, в том числе двум - в рамках группы ингибиторов ФНОа и еще двум ингибитор ФНОа заменен на «Ведолизумаб» (подобная тактика позволила получить клиническую ремиссию в течение 12 недель). Комбинированную терапию препаратами 5-аминосалициловой кислоты и иммуносупрес-сорами дополнительно к ГИБП получали 11 пациентов (что составило 37,9 %). Препараты только одной группы давали 11 больным: девять получали иммуносупрес-соры, двое - препараты 5-аминосалициловой кислоты (положительная динамика внекишечных проявлений зарегистрирована в шести случаях). Побочные эффекты ГИБП отмечены у шести человек: инфекционные осложнения (6 наблюдений) и неоплазии (1 наблюдение).

Показатели индекса Мейо у больных ЯК через шесть месяцев лечения достоверно отличались от исходных, а также от показателей через 10-14 и 24-28 недель: х2=7, df=2, р=0,0302. У пациентов с БК через шесть месяцев индекс Харви-Бредшоу также достоверно отличался от показателей в аналогичные вышеуказанным сроки: Х2=12,6, df=2, р=0,0184 (табл. 2).

Обсуждение полученных данных

Факторами, определяющими менее благоприятный прогноз ЯК и БК, считаются более молодой возраст, наличие внекишечных проявлений, осложнений, отсутствие заживления слизистой оболочки после достижения клинической ремиссии [6, 11]. В данном исследовании средний возраст пациентов не доходил до 40 лет, часто развивались осложнения, и внекишечные проявления регистрировались более чем в 1/3 наблюдений. Это соответствовало высокой степени активности заболевания и приводило к частым оперативным

вмешательствам еще до назначения биологической терапии.

Появление ГИБП кардинально изменило течение воспалительных заболеваний кишечника у лиц, рефрактерных к стандартной базисной терапии, делая возможным достижение клинической и эндоскопической ремиссии и поддержание ее без стероидов, улучшая качество жизни и снижая потребности в госпитализациях и операциях [1, 6]. В настоящее время реальной целью лечения БК и ЯК считается достижение стойкой и длительной ремиссии и полное заживление дефектов слизистой оболочки [9, 10, 11, 14].

Концепция глубокой ремиссии при воспалительных заболеваниях кишечника предполагает последовательное достижение сначала клинического ответа (уменьшение выраженности симптоматики и улучшение качества жизни), а затем ремиссии (отсутствие симптоматики, нормализация лабораторных показателей, снижение частоты госпитализаций без применения глюкокортикоидов) и, наконец, - полной эндоскопической ремиссии [2, 3]. На фоне терапии ГИБП полностью отменить глюкокортикоиды удалось у 26 больных (89,6 %).

Наибольший опыт применения имеется в отношении ингибиторов ФНОа. Обсуждаются проблемы их недостаточной эффективности и «ускользания эффекта» при лечении. Так, по данным ряда авторов, около 30 % пациентов не отвечают на индукционную терапию ингибиторами ФНОа, еще 20 % пациентов утрачивают ответ в течение 12 месяцев [5, 6, 9]. На нашем материале также наблюдались вторичная потеря ответа и снижение эффективности ингибиторов ФНОа, что требовало увеличения доз, сокращения периода между введениями или замены их другим препаратом в рамках одной группы. Вместе с тем имеются данные об ограниченной эффективности подобной тактики. Отмечается, что переключение в рамках одного класса ингибиторов ФНОа может приводить к длительной иммуносупрес-сии без получения существенных преимуществ [6, 11]. Оптимальной стратегией в данном случае считается переход на терапию «Ведолизумабом», который блокирует интегриновые рецепторы а4в7 в желудочно-кишечном тракте, что обуславливает его селективность без системной иммуносупрессивной активности [12].

Известно, что при использовании ингибиторов ФНОа вследствие иммуносупрессии повышается риск возникновения серьезных и оппортунистических инфекций, неоплазий. В настоящем исследовании в 20,7 % случаев у пациентов, получавших эти препараты, ре-гнистрировались инфекционные осложнения, туберкулез и онкологические заболевания.

В настоящее время нет убедительных доказательств преимущества какого-либо определенного ГИБП для начала терапии воспалительных заболеваний кишечника. Современная стратегия лечения этих заболеваний подразумевает начало терапии в максимально ранние сроки после установления диагноза, до развития осложнений (так называемое окно возможностей) [1, 3, 4]. К сожалению, проблема поздней диагностики,

которая влечет за собой прогрессирование заболевания, развитие осложнений и, соответственно, позднее начало терапии, характерна для реальной клинической практики, как для России в целом, так и для Приморского края, в частности. В современных условиях только высококвалифицированные специалисты разных профилей в составе мультидисциплинарной команды, включающей гастроэнтерологов, колопроктологов, эндоскопистов и патоморфологов, способны разработать общую стратегию и оказать всестороннюю помощь пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника.

Проведенный анализ свидетельствует о том, что применение ГИБП в комплексной терапии больных тяжелыми и осложненными формами воспалительных заболеваний кишечника - высокоэффективный и хорошо переносимый метод купирования симптомов БК и ЯК и достижения ремиссии у лиц, не ответивших на традиционное лечение.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References

1. Воспалительные заболевания кишечника: современные возможности и нерешенные проблемы в лекарственной терапии // Consilium Medicum. Гастроэнтерология (прил.). 2015. № 1. С. 33-34.

Inflammatory bowel diseases: Current opportunities and unresolved problems in drug therapy // Consilium Medicum. Gastroenterology (Suppl.). 2015. No. 1. P. 33-34.

2. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита // Колопрокто-логия. 2017. № 1. С. 6-30.

Clinical Guide of Russian Association of Gastroenterology and Russian Association of Coloproctology on diagnostics and treatment of ulcerative colitis // Koloproktologiya. 2017. No. 1. P. 6-30.

3. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона // Колопроктоло-гия. 2017. № 2. С. 7-29.

Clinical Guide of Russian Association of Gastroenterology and Russian Association of Coloproctology on diagnostics and treatment of Crohn's disease // Koloproktologiya. 2017. No. 2. P. 7-29.

4. Князев О.В., Шкурко Т.В., Фадеева Н.А. [и др.]. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 3. С. 4-12.

Knyazev O.V., Shkurko T.V., Fadeyeva N.A. [et al.]. Epidemiology of chronic inflammatory bowel disease. Yesterday, today, tomorrow // Experimental and Clinical Gastroenterology Journal. 2017. No. 3. P. 4-12.

5. Кушнир И.Э. Терапевтические стратегии лечения язвенного колита: реалии и перспективы // Современная гастроэнтерология. 2016. № 4. С. 108-115.

Kushnir I.E. Therapeutic treatment strategies of ulcerative colitis: realities and future // Modern Gastroenterology. 2016. No. 4. P. 108-115.

6. Парфенов А.И., Князев О.В., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Персонализированная терапия воспалительных заболеваний кишечника // Тер. архив. 2018. № 2. С. 4-11. Parfenov A.I., Knyazev O.V., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. Personalized medicine in the treatment of inflammatory bowel disease // Therapeutic archive. 2018. No. 2. P. 4-11.

7. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е., Волынская Е.И. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке

проблем // Практическая медицина. 2012. № 3. С. 17-21. Tkachev A.V., Mkrtchyan L.S., Nikitina K.E., Volynskaya E.I. Inflammatory bowel disease: Crossing of the problems // Prak-ticheskaya Meditsina. 2012. No. 3. P. 17-21.

8. Burisch J., Munkholm P. The epidemiology of inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. 2015. Vol. 508. P. 942-951.

9. Colombel J.-F., Narula N., Peyrin-Biroulet L. Management strategies to improve outcomes of patients with inflammatory bowel diseases // Gastroenterology. 2017. Vol. 152, No. 2. P. 351-361.

10. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O. [at al.]. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Current management // Journal of Crohn's and Colitis. 2010. Vol. 4. P. 28-62.

11. Dryden G.W. Optimizing the use of biologic therapies in the treatment of in flammator y bowel disease // Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 11, No. 12. P. 853-856.

12. Jovani M., Danese S. Vedolizumab for the treatment of IBD: A selective therapeutic approach targeting pathogenic a4b7 cells // Curr. Drug. Targets. 2013. Vol. 14, No. 12. P. 1433-1443.

13. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M. [et al.]. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review // Gastroenterology. 2012. Vol. 42, No. 1. P. 46-54.

14. Van Assche G., Dignass A., Bokemeyer B. [at al.]. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease for the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) // Journal of Crohn's and Colitis. 2012. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.005

15. Yarur A.J., Strobel S.J., Deshpande A.R., Abreu M.T. Predictors of aggressive inflammatory bowel disease // Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 7, No. 10. Р. 652-659.

Поступила в редакцию: 20.03.2019.

COMPLEX PROBLEMS OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES IN REAL-LIFE CLINICAL PRACTICE

E.Yu. Evdokimova1, O.V. Chesnokova2, I.L. Mukhina2, Т.В. Andreeva2, A.S. Moskalenko2, O.V. Saik2, N.A. Belova2 1 Pacific State Medical University (2 Ostryakova Ave. Vladivostok 690002 Russian Federation), 2 Primorye Regional Clinical Hospital No. 1 (57a Aleutskaya St. Vladivostok 690950 Russian Federation) Objective to analyze the effectiveness of therapy with the use of genetically engineered biologic drugs (GEBD) in patients with moderate and severe forms of ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD).

Methods: The study was done based on gastroenterological department of PRCH No. 1. The effectiveness of treatment was assessed with retrospective analysis of 29 case records. The severity of the disease was evaluated according to the Mayo Score and the Har-vey-Bradshaw index. Following biologic therapy drugs were used: anti-tumor necrosis factor a agent and integrin blocking agent 'Vedolizumab'. Clinical response and endoscopic dynamics were included. Data was processed with software Statistica 10. Results: 20 patients were diagnosed with CD, 9 patients - with UC. Mean age of patients is 37.2 y.o. Initially all patients received standard immunomodulatory therapy. Development of resistance to steroids and steroid-dependence, and also ineffectiveness of immunosuppressive drugs became an indication to use GEBD. Positive clinical response was observed right after the first infusion in 24 patients. After 10-14 weeks of treatment positive clinical response was recorded in 58.6 % of cases. After 24-28 weeks of treatment clinical remission rate with endoscopic view improvement was in 24.1 %, and total clinical endoscopic remission rate was 17.2 %. Therapy improvement was required in 17.2 % of cases. Conclusions: The use of GEBD has advantages in clinical and endoscopic remission in treatment of patients with refractory types of UC and CD.

Keywords: Crohn's disease, ulcerative colitis, genetically engineered biologic drugs, integrin a4$7 blocking agent

Pacific Medical Journal, 2019, No. 3, p. 76-79.