СЛОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БЕССИМПТОМНО ПРОТЕКАЮЩЕЙ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА БОЛЬШИХ РАЗМЕРОВ, ВЫЯВЛЕННОЙ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ МЕНИНГИОМЫ ОБЛАСТИ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ИЗВИЛИН

Нечаева А.С.; Маслова Л.Н.; Ценципер Л.М.; Сафаров Б.И.

К

линическиенаблюдения

doi: 10.25005/2074-0581-2020-22-3-498-503

СЛОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БЕССИМПТОМНО ПРОТЕКАЮЩЕЙ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА БОЛЬШИХ РАЗМЕРОВ, ВЫЯВЛЕННОЙ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ МЕНИНГИОМЫ ОБЛАСТИ ЦЕНТРАЛЬНЫХ

ИЗВИЛИН

а.с. Нечаева, л.н. маслова, л.м. ценципер, б.и. сафаров

российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова, Санкт-Петербург, Российская федерация

Множественные внутричерепные опухоли с различными гистологическими типами, диагностированные у одного и того же пациента, встречаются редко. Сочетание менингиом и аденом гипофиза в большинстве случаев касается пациентов, получавших лучевую терапию по поводу аденомы гипофиза. В нашем наблюдении диагностирована гигантских размеров менингиома области центральных извилин и бессимптомно протекающая аденома гипофиза больших размеров. В результате оперативного лечения, выполненного в 2 этапа, тотальное удаление гигантской аденомы гипофиза не достигнуто, что поставило вопрос поиска альтернативных нехирургических методов ведения пациента. По результатам дополнительно проведённого иммуногистохимического исследования гистологического материала обеих опухолей выявлено наличие соматостатиновых рецепторов 2а (SSTR2a) как в аденоме гипофиза, так и в менингиоме, что даёт возможность рассматривать вопрос о дальнейшем лечении аденомы гипофиза агонистами соматостатиновых рецепторов, что возможно снизит риск рецидива и менингиомы у данного больного.

Ключевые слова: менингиома, аденома гипофиза, множественные внутричерепные опухоли, бессимптомно протекающая макроаденома, соматостатиновые рецепторы.

Для цитирования: Нечаева АС, Маслова ЛН, Ценципер ЛМ, Сафаров БИ. Сложности лечения бессимптомно протекающей аденомы гипофиза больших размеров, выявленной при диагностике менингиомы области центральных извилин. Вестник Авиценны. 2020;22(3):498-503. Available from https://doi.org/10.25005/2074-0581-2020-22-3-498-503

DIFFICULTIES IN THE MANAGEMENT OF LARGE ASYMPTOMATIC PITUITARY ADENOMA, DETECTED DURING DIAGNOSTIC OF THE CENTRAL GYRUS REGION MENINGIOMA

A.S. NECHAEVA, L.N. MASLOVA, L.M. TSENTSIPER, B.I. SAFAROV

Polenov Russian Research Institute of Neurosurgery, Saint Petersburg, Russian Federation

Multiple intracranial tumors with different histological types diagnosed in the same patient are rare. The combination of meningiomas and pituitary adenomas in most cases concerns patients who received radiation therapy for pituitary adenomas. In our observation, the giant meningioma of the central gyrus area and large asymptomatic pituitary adenoma were diagnosed. As a result of surgical treatment performed in 2 stages, the total removal of the large pituitary adenoma was not achieved, which raised the question of finding alternative non-surgical methods of patient management. According to the results of an additional immunohistochemical study, the presence of somatostatin receptors 2a (SSTR2a) was revealed both in the pituitary adenoma and in the meningioma, which makes it possible to consider the issue of further treatment of pituitary adenoma with somatostatin receptor agonists and might reduce the risk of relapse and meningioma in the patient.

Keywords: Meningioma, pituitary adenoma, multiple intracranial tumors, asymptomatic macroadenoma, somatostatin receptors.

For citation: Nechaeva AS, Maslova LN, Tsentsiper LM, Safarov BI. Slozhnosti lecheniya bessimptomno protekayushchey adenomy gipofiza bol'shikh razmerov, vyyavlennoy pri diagnostike meningiomy oblasti tsentral'nykh izvilin [Difficulties in the management of large asymptomatic pituitary adenoma, detected during diagnostic of the central gyrus region meningioma]. Vestnik Avitsenny [Avicenna Bulletin]. 2020;22(3):498-503. Available from: https://doi.org/10.25005/2074-0581-2020-22-3-498-503

Введение

Множественные внутричерепные опухоли головного мозга с различными гистологическими типами, диагностированные у одного и того же пациента, встречаются достаточно редко [1]. В литературе описаны случаи сочетания аденомы гипофиза с различными глиальными опухолями, глиоматозом головного мозга, шванномами и менингиомами [2-4]. В литературе описано не так много случаев сочетания как гормонально-активных аденом

гипофиза (пролактинома, соматотропинома), так и гормонально-неактивных аденом с менингиомами без проведения лучевой терапии в анамнезе [5-7].

Аденомы гипофиза больших и гигантских размеров, не вызывающих зрительных нарушений, выявляются в ряде случаев (от 3% до 27%) только при проведении аутопсии [8]. В литературе авторами не найдено сведений о сочетании протекающей бессимптомно гормонально-неактивной аденомы гипофиза больших размеров с диагностированной гигантской менингио-

мой области центральных извилин. В нашем наблюдении аденома гипофиза больших размеров была выявлена случайно в период диагностики менингиомы области центральных извилин, и в процессе её лечения возникли сложности хирургического удаления аденомы, обусловленные особенностями гистоструктуры (выраженная тяжистость, обильное кровоснабжение), что поставило вопрос поиска альтернативных нехирургических видов её дальнейшего лечения.

Клиническое наблюдение

Пациента С. (возраст 51 год) в течение 2 месяцев беспокоило прогрессирующее снижение мышечной силы в левых конечностях. После простого парциального сенсомоторного судорожного припадка в левых конечностях выполнена МРТ головного мозга с контрастным усилением, по данным которой диагностирована гигантская менингиома (размеры 53x51x36 мм) в области центральных извилин справа, а так же объёмное образование больших размеров в хиазмально-селлярной области (размеры 47x45x34 мм) (рис. 1).

При поступлении в РНХИ имени проф. А.Л. Поленова у пациента выявлены умеренные когнитивные расстройства, глубокий спастический левосторонний гемипарез до плегии в дистальных отделах конечностей без нарушения чувствительности (по шкале Karnofsky 60 баллов), окклюзионно-гипертензионный синдром отсутствовал; нарушений зрительных функций не выявлено; при исследовании гормонов крови определялось повышение уровня кортизола в утренние часы до 33,8 мкг/дл (при норме 5,0-25,0 мкг/дл); показатели остальных гормонов (ФСГ, АКТГ, ЛГ, пролак-тин, Т4, ТТГ, СТГ) в пределах нормы.

Пациенту выполнено тотальное удаление менингиомы области правых центральных извилин с пластикой дефекта твёрдой мозговой оболочки (Simpson I) (рис. 2). Гистологическое заключение: фибробластическая менингиома, Grade I (рис. 3).

В послеоперационном периоде наблюдался полный регресс левостороннего гемипареза.

Удаление аденомы гипофиза проводилось в 2 этапа: первым этапом проведено эндоскопическое удаление аденомы гипофиза из трансназального- транссфеноидального доступа; вторым этапом, выполнено транскраниальное удаление аденомы гипофиза из субфронтального доступа. В лечении аденом гипофиза гигантских и больших размеров трансназальное эн-

доскопическое вмешательство следует рассматривать как начальный подход с целью безопасной максимальной резекции и декомпрессии зрительных нервов и трактов. Учитывая муль-тилобулярное строение данной аденомы гипофиза и высокую степень инвазии в полость каверзного синуса с полным окружением каверзного сегмента правой внутренней сонной артерии (grade IV Knosp scale), полное радикальное удаление при первом этапе при предоперационном планировании и не подразумевалось. Во время выполнения трансназального эндоскопического вмешательства ткань опухоли оказалась плотноэластической и обильно кровоснабжаемой, возникли трудности с адекватным контролем гемостаза при ограниченном размере эндоскопического доступа. Так же был высок риск повреждения правой внутренней сонной артерии. Было решено выполнить второй этап удаления опухоли посредством бифронтальной краниотомии с субфронтальным доступом к хиазмально-селлярной области при адекватном контроле сосудистых структур и зрительных нервов и трактов. Несмотря на возможность хорошего контроля над кровотечением, ткань верхнего полюса опухоли была более плотной и тяжистой, чем опухолевая ткань нижнего полюса, хотя на предоперационной МРТ головного мозга аденома гипофиза не выявляла признаков гетерогенности.

По данным послеоперационной МРТ имеет место оставшаяся часть опухолевой ткани, компремирующая хиазму (рис. 4).

При гистологическом исследовании диагностирована ацидофильная аденома гипофиза с экспрессией пролактина и со-матотропного гормона с уровнем пролиферативной активности Ki-67 менее 1% (Grade I) (рис. 5).

При иммуногистохимическом исследовании подавляющая часть опухоли не продуцировала гормонов аденогипофиза, и только в одном участке выявлена экспрессия как пролактина в 20% клеток, так и соматотропного гормона - в 5-10% (рис. 6 A, B).

Так как клинических и лабораторных проявлений экспрессии клетками опухоли пролактина и соматотропного гормона не отмечалось, данная аденома гипофиза в период обследования расценена как гормонально-неактивная.

Учитывая гистологические особенности аденомы гипофиза, сложности её хирургического лечения и сочетание с менин-гиомой, проведено дополнительное иммуногистохимическое исследование, по результатам которого выявлены соматоста-тиновые рецепторы 2а (SSTR2a) как в аденоме гипофиза, так и

Рис. 1. Магнитно-резонансная томография головного мозга в сагиттальной (А, В), аксиальной (С, D) и коронарной (Е, F) проекциях. В области центральных извилин справа визуализируется менингиома неоднородной структуры с чёткими контурами, размерами 53x51x36 мм: образование компремирует правую лобную долю и правый боковой желудочек. Одновременно выявлено неоднородной структуры объёмное образование в хиазмально-селлярной области размерами 47x45x34 мм с чёткими неровными контурами, охватывающее правую внутреннюю сонную и правую заднюю мозговую артерии, компремирующее ствол мозга и III желудочек (grade IV Knosp scale)

Рис. 3 Микропрепарат: фибробластическая менингиома (окраска гематоксилином-эозином, ув. х200).

Рис. 5 Микропрепарат: аденома гипофиза (окраска гематоксилином-эозином, ув. х200).

в менингиоме (рис. 6 C, D). Полученные результаты позволили рассмотреть вопрос о дальнейшем лечении аденомы гипофиза агонистами соматостатиновых рецепторов, что, возможно, предотвратило бы и рецидив менингиомы. Пациенту в качестве адъювантный терапии назначен препарат Сандостатин ЛАР 1 раз в 28 дней в дозировке 20 мг в течение 3 месяцев, с последующей оценкой динамики изменения размеров остаточной части аденомы гипофиза.

обсуждение

Распространённость аденом гипофиза большого и гигантского размеров (размерами >40 мм) составляет 11,2% от всех ма-

Рис. 4 МРТ головного мозга после 2 этапов частичного удаления аденомы гипофиза: определяется остаточная часть опухоли

кроаденом гипофиза (по данным популяционного исследования, проведённого на Мальте в 2016 г.), из них около 11,7% являются гормонально-неактивными [9]. Аденомы гипофиза, не проявляющиеся гормональными и зрительными нарушениями, представляют сложную диагностическую и терапевтическую проблему [10]. Особенностью представленного клинического наблюдения является отсутствие у пациента зрительных нарушений и гормональной дисфункции при больших размерах аденомы гипофиза с выраженным супраселлярным ростом и дисторсией хиазмы, а также окружающих структур головного мозга. В информационном ресурсе PubMed представлена лишь одна статья с тремя клиническими случаями аденом больших размеров, которые протекали бессимптомно и были выявлены на аутопсии [8].

При хирургическом лечении часто не удаётся добиться полного удаления аденом гипофиза больших и гигантских размеров, и частота их рецидивов после частичной и субтотальной резекции остаётся довольно высокой - от 50% до 60% [11]. В представленном клиническом наблюдении было принято решение об оперативном лечении аденомы гипофиза, учитывая большие её размеры и выраженный масс-эффект на окружающие структуры головного мозга. Однако тотального удаления аденомы гипофиза достичь не удалось, что и поставило вопрос поиска дальнейших альтернативных методов лечения.

Одной из таких альтернатив в данном наблюдении является терапия аналогами соматостатиновых рецепторов [12]. Чувствительность к препаратам аналогов соматостатина обуславливается наличием соматостатиновых рецепторов в опухолевых клетках [13, 14]. Однако эффективность терапии обусловлена типом соматостатиновых рецепторов, выявленных в опухоли [12]. Иммуногистохимический метод при исследовании опухолей центральной нервной системы и нейроэндокринных опухолей позволяет определить экспрессию соматостатиновых рецепто-

ров. Соматостатиновые рецепторы представлены пятью разными подтипами (sstr1-5) [15]. Более того, было обнаружено, что один из них, sstr2, присутствует в двух вариантах, названных соответственно sstr2A и sstr2B [16]. По данным литературы sstr2A, sstr3 и sstr5 являются наиболее подходящими биомаркёрами для целевой терапии аналогами соматостатина [17]. Октреотид и Ланреотид преимущественно активируют sstr2A, тогда как Па-сиреотид имеет больший тропизм для sstr5 [18, 19]. Лечебный эффект аналогов соматостатина достигается за счёт влияния на рост опухолевых клеток посредством воздействия на процессы апоптоза и ангиогенеза [20].

В современной клинической практике довольно успешно используется терапия аденом гипофиза аналогами соматостатина. Данные препараты являются экономически доступными, а также имеют малый спектр побочных реакций. В литературе также описаны единичные случаи успешного лечения менинги-ом агонистами соматостатиновых рецепторов, они, возможно, могут представлять интерес для лечения в качестве комбинированной терапии агрессивных менингиом [21]. Остаётся важным вопрос показаний к оперативному лечению аденом гипофиза, поскольку современные нейровизуализационные технологии позволяют обнаружить бессимптомно протекающие аденомы гипофиза (инциденталомы). Описанный клинический случай подтверждает, что показания к хирургическому лечению не могут быть детерминированы только размером аденомы гипофиза. Показаниями для оперативного лечения аденом гипофиза следует считать:

• эндокринные нарушения, связанные с наличием аденомы гипофиза, и не поддающиеся медикаментозной терапии

• внезапное увеличение размера опухоли из-за кровоизлияния в неё или некроза, а также наличие окклю-зионно-гипертензионного синдрома при аденомах гипофиза с выраженным супраселлярным ростом

Рис. 6 Иммуногистохимическое исследование (ув. х200): экспрессия пролактина в аденоме гипофиза (А); экспрессия соматотроп-ного гормона в аденоме гипофиза (B); мембранная экспрессия соматостатиновых рецепторов 2а (SSTR2а) в аденоме гипофиза (C) и в фибробластической менинги-оме (D).

• симптомы, связанные с компрессией зрительных нервов, хиазмы, трактов [8].

По нашему мнению, данное клиническое наблюдение не является полностью завершённым случаем, так как у нас нет возможности предоставить результаты лечения пациента аналогом соматостатина. Существуют организационные сложности в назначении препаратов-аналогов соматостатина для пациентов без акромегалии с гормонально-неактивными аденомами гипофиза, но которые имеют экспрессию соматостатиновых рецепторов (терапия off-label). И в данной ситуации не удалось достичь ком-плаенса с пациентом в вопросах дальнейшего консервативного лечения. Пациент был не заинтересован в такой дорогостоящей и длительной терапии, так как клинические проявления аденомы гипофиза и жалобы у него отсутствовали. Данное затруднение заставило нас задуматься о дальнейшем изучении обозреваемой проблемы и возможном проведении клинической апробации применения аналогов соматостатина у пациентов с трудно удаляемыми гормонально-неактивными аденомами гипофиза, которые экспрессируют соматостатиновые рецепторы.

Заключение

В описанном клиническом наблюдении представлен альтернативный метод лечения бессимптомно протекающей аденомы гипофиза больших размеров, случайно выявленной при диагностике менингиомы области центральных извилин. И в аденоме гипофиза и в менингиоме была обнаружена экспрессия соматостатиновых рецепторов, что послужило основой для дальнейшей терапии пациента агонистами соматостатиновых рецепторов для предупреждения роста аденомы гипофиза и возможного рецидива менингиомы. Представляется актуальным проведение крупного исследования по аденомам гипофиза больших и гигантских размеров с изучением их клинико-морфологических особенностей (включая оценку индекса Ki-67, количества патологических митозов и других маркёров агрессивного роста).

Литература

and pituitary adenoma: Case report and literature review. Journal of Neu-ro-Oncology. 2005;74(3):321-4. Available from: https://doi.org/10.1007/ S11060-004-7901-3

3. Amit A, Achawal S, Dorward N. Pituitary macro adenoma and vestibular schwannoma: A case report of dual intracranial pathologies. British Journal of Neurosurgery. 2008;22(5):695-6. Available from: https://doi. org/10.1080/02688690801987366

4. Honegger J, Buchfelder M, Schrell U, Adams EF, Fahlbusch R. The coexistence of pituitary adenomas and meningiomas: three case reports and a review of the literature. British Journal of Neurosurgery. 1989;3(1):59-69. Available from: https://doi.org/doi:10.3109/02688698909001027

5. da Costa LB, Riva-Cambrin J, Tandon A, Tymianski M. Pituitary adenoma associated with intraventricular meningioma: Case report. Skull Base. 2007;17(5):347-51. Available from: https://doi.org/10.1055/s-2007-986440

6. Lim KZ, Goldschlager T, Chandra RV, Hall J, Uren B, Pullar M. Co-occurrence of pituitary adenoma with suprasellar and olfactory groove meningiomas. Basic and Clinical Neuroscience. 2016;7(4):361-5. Available from: https://doi. org/10.15412/J.BCN.03070409

7. Nsir AB, Khalfaoui S, Hattab N. Simultaneous occurrence of a pituitary adenoma and a foramen magnum meningioma: case report. World Neurosurgery. 2017;97:748.e1-748.e2. Available from: https://doi.org/10.1016/j. wneu.2016.10.108

8. Auer RN, Alakija P, Garnett RS. Asymptomatic large pituitary adenomas discovered at autopsy. Surg Neurol. 1996;46(1):28-31. Available from: https://doi.org/10.1016/0090-3019(96)00085-7

9. Gruppetta M, Vassallo J. Epidemiology and radiological geometric assessment of pituitary macroadenomas: population-based study. J Clin Endocrinol. 2016;85(2):223-31. Available from: https://doi.org/10.1111/cen.13064

10. Esposito D, Olson DS, Ragnarsson O, Buchfelder M, Skoglund T, Johansson G. Non-functioning pituitary adenomas: indications for pituitary surgery and post-surgical management. Pituitary. 2019;22(4):422-34. Available from: https://doi.org/10.1007/s11102-019-00960-0

11. Farrell CJ, Garson-Muvdi T, Fastenberg JH, Nyquist GG, Rabinowitz MR, Rosen MR, et al. Management of nonfunctioning recurrent pituitary adenomas. Neurosurg Clin N Am. 2019;30(4):473-82. Available from: https://doi. org/10.1016/j.nec.2019.05.006

12. Pawlikowski M, Pisarek H, Kunert-Radek J, Radek A. Somatostatin receptors in pituitary adenomas immunohistochemical detection of somatostatin receptor subtypes in "clinically nonfunctioning" pituitary adenomas. Endocr Pathol. 2003;14(3):231-8. Available from: https://doi.org/10.1007/s12022-003-0015-1

13. Ferone D, Gator F, Arvigo M, Resmini E, Boschetti M, Teri C, et al. The clinical-molecular interface of somatostatin, dopamine and their receptors in pituitary pathophysiology. J Mol Endocrinol. 2009;42(5):361-70. Available from: https://doi.org/10.1677/JME-08-0162

14. Arena S, Barbieri F, Thelung S, Pirani P, Corsaro A, Villa V, et al. Expression of somatostatin receptor mRNA in human meningiomas and their implication in in vitro antiproliferative activity. J Neurooncol. 2004;66(1-2):155-66. Available from: https://doi.org/10.1023/b:neon.0000013498.19981.55

15. Patel YC, Greenwood MT, Panetta R, Demchyshyn L, Niznik H, Srikant CB. Mini review: the somatostatin receptor family. Life Sciences. 1995;57(13):1249-65. Available from: https://doi.org/10.1016/0024-3205(95)02082-T

16. Vanetti M. Cloning and expression of a novel mouse somatostatin receptor (SSTR2B). FEBS Lett. 1992;311(3):290-4. Available from: https://doi. org/10.1016/0014-5793(92)81122-3

17. Behling F, Honegger J, Skardelly M, Gepfner-Tuma I, Tabatabai G, Tatagiba M, et al. High expression of somatostatin receptors 2A, 3, and 5 in corticotroph pituitary adenoma. International Journal of Endocrinology. 2018;2018:1763735. Available from: https://doi.org/10.1155/2018/1763735

18. Chinezu L, Vasiljevic A, Jouanneau E, Francois P, Bordeaux A, Trouillas J, et al. Expression of somatostatin receptors, SSTR2A and SSTR5, in 108 endocrine pituitary tumors using immunohistochemical detection with new specific monoclonal antibodies. Human Pathology. 2014;45(1):71-7. Available from: https://doi.org/10.1016Zj.humpath.2013.08.007

References

Tunthanathip T, Kanjanapradit K, Ratanalert S, Phuenpathom N, Oearsakul T, Kaewborisutsakul A. Multiple, primary brain tumors with diverse origins and different localizations: Case series and review of the literature. Journal of Neurosciences in Rural Practice. 2018;9(4):593-607. Available from: https:// doi.org/10.4103/jnrp.jnrp_82_18

Mangiola A, Bonis PD, Guerriero M, Pompucci A, Anile C. Gliomatosis cerebri and pituitary adenoma: Case report and literature review. Journal of Neu-ro-Oncology. 2005;74(3):321-4. Available from: https://doi.org/10.1007/ s11060-004-7901-3

3. Amit A, Achawal S, Dorward N. Pituitary macro adenoma and vestibular schwannoma: A case report of dual intracranial pathologies. British Journal of Neurosurgery. 2008;22(5):695-6. Available from: https://doi. org/10.1080/02688690801987366

4. Honegger J, Buchfelder M, Schrell U, Adams EF, Fahlbusch R. The coexistence of pituitary adenomas and meningiomas: three case reports and a review of the literature. British Journal of Neurosurgery. 1989;3(1):59-69. Available from: https://doi.org/doi:10.3109/02688698909001027

5. da Costa LB, Riva-Cambrin J, Tandon A, Tymianski M. Pituitary adenoma associated with intraventricular meningioma: Case report. Skull Base. 2007;17(5):347-51. Available from: https://doi.org/10.1055/s-2007-986440

6. Lim KZ, Goldschlager T, Chandra RV, Hall J, Uren B, Pullar M. Co-occurrence of pituitary adenoma with suprasellar and olfactory groove meningiomas. Basic and Clinical Neuroscience. 2016;7(4):361-5. Available from: https://doi. org/10.15412/J.BCN.03070409

7. Nsir AB, Khalfaoui S, Hattab N. Simultaneous occurrence of a pituitary adenoma and a foramen magnum meningioma: case report. World Neurosurgery. 2017;97:748.e1-748.e2. Available from: https://doi.org/10.1016/j. wneu.2016.10.108

8. Auer RN, Alakija P, Garnett RS. Asymptomatic large pituitary adenomas discovered at autopsy. Surg Neurol. 1996;46(1):28-31. Available from: https:// doi.org/10.1016/0090-3019(96)00085-7

9. Gruppetta M, Vassallo J. Epidemiology and radiological geometric assessment of pituitary macroadenomas: population-based study. J Clin Endocri-nol. 2016;85(2):223-31. Available from: https://doi.org/10.1111/cen.13064