CC BY
11
Сложности диагностики тромбозов церебральных венозных синусов в условиях пандемии COVID-19
Рушкевич Ю.Н.1, Переверзева О.В.1, Науменко Д.В.1,
Гвищ Т.Г.1, Ракоть Г.Ч.1, Шабалина Ю.С.2, Малюкова С.А.2
Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь 21ородская клиническая больница скорой медицинской помощи, Минск, Беларусь
Rushkevich Y1, Pereverzeva O.1, Naumenko D.1, Gvishch T1, Rakot G.1, Shabalina Y2, Malyukova S.2
'Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus
2Minsk City Emergency Hospital, Minsk, Belarus
Difficulties in diagnosing cerebral venous sinus thrombosis in the context of the COVID-19 pandemic
Резюме. Тромбозы церебральных венозных синусов (ТЦВС) - группа различных по своей этиологии заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение оттока венозной крови от головного мозга вследствие тромбоза синусов твердой мозговой оболочки. ТЦВС -относительно редкая патология, составляющая до '% острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Однако в последние годы отмечается повышение уровня диагностики ТЦВС, в том числе в связи с увеличением доступности методов нейровизуализации с ростом заболеваемости до '5 случаев на '00 000 населения в год. С 2020 года появляются публикации о выявлении ТЦВС у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, а также у лиц, иммунизированных векторными вакцинами. Несмотря на повышение доступности нейровизуализационных исследований, уровень выявляемости ТЦВС остается неудовлетворительным, учитывая 30% летальность в остром периоде. Таким образом, требуется повышение настороженности врачей в отношении ТЦВС. Ключевые слова: венозный тромбоз, церебральные венозные синусы, головная боль, тромбофилия, антифосфолипидный синдром, инсульт, беременность, послеродовый период, оральные контрацептивы, коронавирусная инфекция.
Медицинские новости. — 2022. — №3. — С. 33—39. Summary. Cerebral venous sinus thrombosis (CVST) is a group of diseases wtth different etiology. The basis of the pathogenesis of CVST is a violation of the outflow of venous blood from the brain due to thrombosis of the sinuses of the dura mater. CVST is a relatively rare pathology, accounting for up to '% of strokes. In recent years, there has been an improvement in the diagnosis of CVST due to the increase in the availability of instrumental diagnostics and an increase in the incidence of up to '5 cases per '00 000 population per year. Since 2020, cases of CVT have been described in patients with a new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2. CVST have also been identified in humans following COVID-'9 vaccination using vector vaccines. Despite the increased availability of neuroimaging studies, the detection rate of CVT remains unsatisfactory, given the 30% mortality rate in the acute period. Thus, it is required to increase the vigilance of physicians in relation to CVT. Keywords: cerebral venous thrombosis, headache, thrombophilia, anti-phosphoiipid syndrome, stroke, pregnancy, pueiperium, oral contraceptives, COVID-'9. Meditsinskie novosti. - 2022. - N3. - P. 33-39.
Тромбозы церебральных венозных синусов (ТЦВС) - редкий подвид заболеваний группы острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Его доля в структуре ОНМК не превышает 0,5-1%. Согласно многолетним эпидемиологическим данным, заболеваемость ТЦВС составляет 3-4 случая на 1 млн взрослого населения и 7 случаев на 1 млн детского населения в год [1, 2]. Однако в последние годы в связи с доступностью нейровизуа-лизационных методов диагностики, а также повышением уровня знаний врачей-специалистов и врачей общей практики о проблеме ТЦВС улучшилась выявляемость заболевания. С 2019 года ТЦВС также регистрируется у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2. Таким образом, можно судить о возрастании заболеваемости ТЦВС, которая, по данным различных авторов, в последние годы достигает 15 случаев на 1 млн взрослого населения в год.
ТЦВС представляют собой сложные в диагностическом отношении формы ОНМК ввиду отсроченного развития очаговой неврологической симптоматики и частого наличия в дебюте заболевания лишь изолированного цефалгического синдрома. С целью повышения знаний врачей-специалистов, врачей общей практики в связи со сложностью диагностики считаем необходимым привести собственные клинические наблюдения пациентов молодого возраста с ТЦВС, а также проанализировать этиологические факторы, вызвавшие ТЦВС, течение заболевания, своевременность верификации диагноза и начала лечения, исходы.
Материалы и методы
Проведен обзор литературных данных (PubMed, MedScape, MEDLINE, EMBASE, CyberLeninka) и проанализированы собственные клинические наблюдения пациентов молодого возраста с ТЦВС.
Результаты
Приводим собственные клинические наблюдения пациентов с диагностиро-
ванным ТЦВС, находившихся на лечении в больнице скорой медицинской помощи и Республиканском научно-практическом центре неврологии и нейрохирургии в период с 2020 по 2021 год в условиях пандемии коронавирусной инфекции С0Ш-19.
Клиническое наблюдение 1
Пациентка Д., 23 года, доставлена бригадой скорой медицинской помощи (СМП) в приемное отделение стационара с жалобами на онемение левой половины туловища, чувство «неловкости» в левых конечностях. Анамнез заболевания: считает себя больной около полутора недель, когда стала отмечать эпизодические головные боли. За медицинской помощью не обращалась. В течение последних 2 дней отметила нарастание интенсивности головной боли. Около 10 часов назад возникло онемение в левой руке, после чего, со слов пациентки, «обнаружила себя» лежащей на полу. Со слов родственника, присутствовавшего при эпизоде потери сознания, у пациент-
I Зона геморрагической плотности линзовидной формы размером 6x13x12 мм, окруженная зоной перифокального отека в правой | лобно-теменной области
I Зона патологического изменения КТ-сигнала (перифокального отека) в правой I лобно-теменной области
ки отмечалось прикусывание губ, тонико-клонические сокращения мускулатуры туловища и конечностей. Отмечалась многократная (до 5 раз) рвота. В течение дня неоднократно вызывалась бригада СМП. Пациентка доставлялась в приемное отделение многопрофильного городского стационара, осматривалась терапевтом, была направлена на амбулаторное лечение. Впоследствии ввиду присоединившегося онемения в левой ноге повторно (3-й раз) вызвана бригада СМП. Доставлена в приемное отделение больницы скорой медицинской помощи, госпитализирована в неврологическое отделение. В анамнезе жизни: аденома гипофиза, синдром поликистозных яичников. Гинекологом по поводу синдрома поликистозных яичников назначен прием препарата группы комбинированных оральных контрацептивов (КОК), включающего комбинацию этинилэстрадиола и дроспиренона, - «Джес» (Yaz®, BAYER WEIMAR, GmbH & Co. KG), а также мет-формина 500 мг - 1 таблетка вечером. Аллергологический и наследственный
анамнез не отягощен. Пациентка не работает, является студенткой 6-го курса архитектурного факультета высшего учебного заведения.
Объективно при поступлении: соматический статус компенсирован. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст. Пульс - 76 ударов в 1 минуту. Определяются следы прикуса нижней губы.
Неврологический статус: сознание ясное. Ориентирована верно. Выполняет инструкции удовлетворительно. Черепные нервы: зрачки равновеликие. Реакция зрачков на свет сохранна. Движение глазных яблок: в полном объеме. (Ъризонталь-ный мелкоразмашистый нистагм в крайних отведениях. Лицо симметрично. Язык по средней линии. Следы прикуса нижней губы. Верхняя проба Барре положительна слева. Мышечный тонус в конечностях не изменен. Глубокие рефлексы с рук, ног - живые, слева выше. Патологических знаков нет. Подошвенный рефлекс слева ослаблен. Левосторонняя болевая гемиги-пестезия. Нарушено двумерно-пространственное и суставно-мышечное чувство в левой руке, преимущественно в кисти. Координаторные пробы: пальценосовую пробу выполняет с мимопопаданием слева, справа - удовлетворительно, коленопяточ-ную пробу удовлетворительно с 2 сторон. Проба на адиадохокинез положительна слева. Менингеальных знаков нет.
Результаты лабораторных и инструментальных исследований при поступлении. Показатели общего анализа крови и мочи - в пределах референтных значений. В биохимическом анализе крови - повышение креатинфосфокиназы до 229,9 Ед/л (референтные значения -0-145 Ед/л), ассоциированное, вероятно, с развившимся тонико-клоническим судорожным приступом, С-реактивного белка - 29,4 мг/л (0-1 мг/л).
Коагулограмма: АЧТВ - 109,8 секунды (26,8-36,3 секунды), АЧТВкоэф. -3,66 (0,8-1,2), D-димер - 662 (0-280), ПТВ - 15,8 секунды (11,5-14,6 секунды), МНО - 1,25 (0,93-1,16), фибриноген по Клаусу - 3,66 г/л (1,5-3,5 г/л). Показатели антитромбина III, свободного протеина S, протеина С - в норме.
Иммуноферментный анализ на антифосфолипидные антитела: АТ b-Glycoprotein IgM - отрицательный, АТ b-Glycoprotein IgG - отрицательный, AT Car-diolipin IgM - отрицательный, AT Cardiolipin IgG - отрицательный. Тест на волчаночный антикоагулянт - отрицательный.
Компьютерная томография головного мозга с ангиографией: в правой
лобно-теменной области - зона геморрагической плотности линзовидной формы размером 6х 13х 12 мм, окруженная зоной перифокального отека, в области которой определяется гиперденсивный сосуд (рис. 1, 2). Несколько повышен сигнал от сагиттального синуса. При проведении КТ-ангиографии интракраниальные сосуды контрастированы полностью. Дефектов контрастирования и аневризматических расширений интракраниальных сосудов не выявлено. Отмечается неравномерное контрастирование верхнего сагиттального синуса в дорзальных отделах, возможно, за счет тромбоза. Заключение: внутримозговое кровоизлияние в правой лобно-теменной области. КТ-картина может соответсвовать венозному инфаркту, тромбозу сагиттального синуса.
С учетом анамнеза заболевания, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований при поступлении в неврологическое отделение стационара установлен диагноз: тромбоз верхнего сагиттального синуса с формированием вторичного венозного инфаркта в правом полушарии головного мозга. Состояние после билатерального то-нико-клонического приступа, впервые развившегося. Дифференциальный диагноз проводился со спонтанным внутримозговым кровоизлиянием в правом полушарии головного мозга. Острый период. Легкий парез левой руки. Состояние после билатерального тонико-клонического приступа, впервые развившегося.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с ангиографией через 6 часов от госпитализации: в корковых отделах лобно-теменной области справа определяется гетерогенная зона ишемии с ограниченной диффузией на ДВИ, геморрагическим компонентом и перифокальным отеком.
В корково-субкортикальных отделах левой теменной доли визуализируется геморрагический очаг 7 мм с небольшим перифокальным отеком. В верхнем сагиттальном синусе во всех импульсных последовательностях повышен МР-сигнал (рис. 3-5). Окружающие поверхностные церебральные вены, впадающие в него, утолщены. При МР-флебографии верхний сагиттальный синус визуализируется фрагментарно (рис. 6). Поверхностные церебральные вены, окружающие и впадающие
в него, не визуализируются. Отмечается асимметрия калибра поперечных и сигмовидных синусов, D>S.
Заключение: МР-признаки тромбоза верхнего сагиттального синуса, венозных
Зона ишемии с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком в корковых отделах лобно-теменной области справа, зона ишемии с геморрагическим очагом размером 7 мм с небольшим перифокальным отеком в корково-субкортикальных отделах левой теменной доли
Зона ишемии с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком в корковых отделах лобно-теменной области справа
I »
Л
ш > ^ <Л
> V
Зона ишемии с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком в корковых отделах лобно-теменной области справа
инфарктов в лобно-теменной области справа, теменной доле слева.
Через 3 дня после госпитализации присоединились неэпилептические сегментарные миоклонии в мышцах левой половины передней брюшной стенки; возник повторный билатеральный то-нико-клонический судорожный приступ.
По результатам дообследования установлен клинический диагноз: тромбоз верхнего сагиттального синуса на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов с формированием вторичных венозных инфарктов мозга в теменной доле слева и с геморрагическим пропитыванием - в лобно-теменной области справа. Острый период. Легкий парез левой руки. Сенсорные нарушения. Неэпилептические сегментарные миоклонии. Судорожный синдром с наличием 2 билатеральных тонико-клони-ческих приступов.
Спустя 9 дней от поступления в стационар пациентка стала предъявлять жалобы на першение и боль в горле, повышение температуры тела до 38,2°С. ПЦР назофарингеального мазка на РНК SARS-CoV-2: РНК выявлена.
Компьютерная томография органов грудной клетки: очаговый интерстициаль-ный воспалительный процесс в S6 нижней доли правого легкого.
Сопутствующий диагноз: корона-вирусная инфекция COVID-19 (ПЦР назофарингеального мазка на РНК SARS-CoV-2: РНК выявлена). Очаговая интерстициальная пневмония нижней доли правого легкого, ассоциированная с коронавирусной инфекцией.
Лечение: фраксипарин, диазепам, сормантол, цитиколин, пантопразол, эн-корат хроно, азитромицин, метопролол, нифуроксазид, мелоксикам, зопиклон, фуразидин, нимесулид, ципрофлокса-цин, цефотаксим, диклофенак, кето-ролак, метоклопрамид, осельтамивир, парацетамол, гидроксихлорохин, рива-роксабан.
На фоне проведенного лечения состояние с положительной динамикой: регрессировала головная боль, восстановилась мышечная сила и снизилась выраженность чувствительных нарушений в левой руке; сегментарные миоклонии, а также билатеральные тонико-клони-ческие приступы более не развивались. Нормализовалась температура тела, регрессировали проявления острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Рекомендации при выписке: продлить антикоагулянтную терапию - риварок-
I Фрагментарная визуализация верхнего сагиттального синуса при МР-венографии
сабан 20 мг в сутки, противосудорожную терапию - энкорат хроно 900 мг в сутки.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка Р., 41 год, переведена в Республиканский центр неврологии и нейрохирургии из больницы скорой медицинской помощи областного центра. Пациентка беременна (8-9 недель).
Жалоб на момент осмотра не предъявляет, самостоятельно данные анамнеза жизни и заболевания не излагает вследствие афатических нарушений. Анамнез заболевания изучен согласно переводному эпикризу. Известно, что пациентка заболела остро, когда возникли жалобы на выраженную головную боль, тошноту, рвоту, незначительные отеки ног, повышение температуры тела до 37,2°С. Самостоятельно принимала парацетамол. Ухудшение состояния через 3 дня от дебюта заболевания, когда отметила нарастание интенсивности головной боли. Обратилась в приемное отделение больницы районного центра, госпитализирована в терапевтическое отделение. Для выполнения компьютерной томографии с ангиографией переведена в отделение реанимации больницы скорой помощи в областной центр. В условиях стационара областного центра у пациентки впервые развился билатеральный тонико-клонический судорожный приступ.
В анамнезе жизни: внематочная беременность; тубэктомия справа. За месяц до текущего заболевания перенесла коронавирусную инфекцию в форме ОРВИ.
Компьютерная томография головного мозга с контрастированием: изменения в головном мозге дифференцировать между участками контузионно-геморра-гических изменений и участков кровоизлияния на фоне инфаркта головного
мозга. Незначительно выраженное САК. КТА-признаков аневризмы и/или артериовенозной мальформации не выявлено.
УЗИ органов малого таза: в матке плодное яйцо диаметром 33 мм (соответствует 8-й неделе беременности).
Консилиумом выставлен диагноз: внутримозговое кровоизлияние в височную долю слева и теменную долю слева с прорывом в субарахноидальное пространство с выраженной сенсорной афазией, судорожным синдромом. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Беременность малого срока.
Рекомендован перевод в Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии для определения дальнейшей тактики лечения.
Объективный статус при поступлении в Республиканский научно-практический неврологии и нейрохирургии: соматический статус компенсирован. Артериальное давление - 130/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - 54 удара в 1 минуту.
Неврологический статус: в сознании, эмоционально лабильна, тревожна.
I Тромбированная поверхностная вена (1); изменение МР-сигнала от тромбированного I левого сигмовидного синуса (2)
На вопросы отвечает односложно. Выраженная моторная афазия, легкая сенсорная афазия. Зрачки равновеликие. Реакция зрачков на свет сохранна. Движения глазных яблок в полном объеме. Глоточный рефлекс вызывается. Лицо симметрично. Язык по средней линии. Мышечная сила снижена в правых конечностях снижена до 4 баллов, сила в левых конечностях - 5 баллов. Легкая гипотония в правых конечностях. Глубокие рефлексы выше справа, живые. Снижен подошвенный рефлекс справа. Патологических знаков не выявлено. Расстройств чувствительности не обнаружено. Менингеальных знаков нет.
Результаты лабораторных и инструментальных исследований. Показатели общего анализа крови, общего анализа мочи - в пределах референтных значений. В биохимическом анализе крови: повышение билирубина прямого до 7,89 ммоль/л (норма - 0-6,8 ммоль/л), АЛТ - 186,2 Ед/л (норма - 0-41 Ед/л), АСТ - 77,9 Ед/л (норма - 0-40 Ед/л), ГГТП - 89,1 Ед/л (норма - 0-38 Ед/л), С-реактивного белка - 45,7 мг/л (норма - 0-5 мг/л).
Коагулограмма: D-димеры - 1127 нг/ мл (норма - 0-232 нг/мл). АЧТВ, фибриноген, протромбиновое время, тромбино-вое время, МНО - в пределах референтных значений.
ИФА на наличие антител IgG, IgM к SARS-CoV-2: IgM - положительны, IgG - положительны.
МРТ головного мозга: кортикально/ субкортикально в правой лобной и левой височно-теменной области определяются зоны отека с участками геморрагического пропитывания 17x33 мм, 29x47 мм, 9x25 мм, 14x20 мм и 9x15 мм. Отмечается повышение интенсивности сигнала на FLAIR от субарахноидальных пространств левой затылочной области. На Т1ВИ и Т2ВИ отмечается изменение интенсивности сигнала в левом сигмовидном и поперечном синусе, левой внутренней яремной вене, верхнем сагиттальном синусе, поверхностных венах мозга слева и пристеночно в правом поперечном и сигмовидном синусах (рис. 7, 8). Субарахноидальные пространства сглажены. На МР-венограммах отсутствует ток крови в левом сигмовидном и поперечном синусе, левой внутренней яремной вене, верхнем сагиттальном синусе, поверхностных венах мозга слева (рис. 9, 10). В правом поперечном и сигмовидном синусе частично сохранен кровоток. Заключение: МР-картина
Отсутствие МР-сигнала от тромбированных сагиттального, левого поперечного и левого сигмовидного синусов
от тромбир левого поп сигмовидн I Отсутствие МР-сигнала юванных сагиттального, еречного и левого ого синусов
тромбоза левой внутренней яремной вены, верхнего сагиттального синуса, сигмовидных и поперечных синусов, поверхностных вен мозга слева. Венозные инфаркты в обоих полушариях головного мозга (рис. 11, 12). САК.
МРТ головного мозга в динамике через 15 дней: при сравнении с предыдущим исследованием отмечается незначительное лизирование тромбов в обеих внутренних яремных венах (диаметр их уменьшен), правом сигмовидном и поперечном синусе. Заключение: при сравнении с первоначальным исследованием - незначительная положительная динамика.
Офтальмолог: развитой отек ДЗН OU (больше слева). Миопия слабой степени OU.
1ематолог: рекомендовано дообследование - коагулограмма, ВА, антитромбин III, анти-Ха активность, D-димеры, исследование на АФС, генетические тромбофилии (мутации генов протромбина, фибриногена, V фактора Лейден), содержание естественных антикоагулянтов PS, PC, фактор Виллебранда.
Anti-Xa: 0,23 ME/мл (норма - 0,5-1,0 ME/мл), Фактор VIII-SP - 54,3 секунды,
261,8% (норма - 50-150%). Протеин S, С, антитромбин III - в пределах референтных значений.
Фактор Виллебранда: VWF: Act -342% (норма - 48,8-163,4%), VWF: Ag - 224,1% (норма - 42-176,3%); VWF: Act/Ag Ratio - 1,52 (диагностические значения: 1) фактор Виллебранда очень низкий или не детектируется -болезнь Виллебранда 3-го типа (фактор Виллебранда отсутствует); 2) VWF Act/ Ag=1 и FVIII/VWF: Ag=1 - может быть диагностирована болезнь Виллебранда 1-го типа (сниженный уровень фактора Виллебранда); 3) VWF Act/Ag <0,7 - может быть диагностирована болезнь Вил-лебранда 2-го типа: 2А, 2В, 2М (уровень фактора Виллебранда в норме, однако нарушена функциональная активность); 4) FVIII/VWF: Ag <0,7 - может быть диагностирована болезнь Виллебранда 2-го типа: 2N или гемофилия А).
Иммуноферментный тест на анти-фосфолипидные антитела: АТ b-Gly-coprotein IgM - отрицательный, АТ b-Glycoprotein IgG - отрицательный,
АТ Са^юУрт 1дМ - отрицательный, АТ Са^юУрт 1дЭ - отрицательный. Тест на волчаночный антикоагулянт - отрицательный.
ПЦР на наличие мутаций генов факторов свертывания крови II и V: обнаружена гетерозиготная мутация гена, кодирующего фактор свертывания V (мутация Лейдена). Мутация гена, кодирующего фактор свертывания II, не обнаружена.
Гематолог повторно: наследственная тромбофилия: мутация Лейдена. Высокий (4 балла) тромбогенный риск. Рекомендовано: учитывая высокий тром-богенный риск на фоне наследственной тромбофилии, продолжить антикоагу-лянтную терапию низкомолекулярными гепаринами в дозе 5000-7500 МЕ с переходом на 5000 МЕ до конца беременности. Контроль коагулограммы 1 раз в 3-4 дня.
Электроэнцефалография с видеонаблюдением: умеренные диффузные изменения в виде дезорганизации коркового ритма с межполушарной асимметрией в виде частичной редукции альфа-ритма в левом полушарии. Региональные замедление коркового ритма в левой лобно-височной области. Билатерально-синхронные вспышки тета, дельта-волн, единичных комплексов «острая - медленная волна» с акцентом на левые лобновисочные отведения.
Электроэнцефалография с видеонаблюдением в динамике: при контрольном исследовании без существенной динамики. Сохраняется патологическая активность в лобно- височных отведениях с амплитудным доминированием в левом полушарии. На момент исследования эпилептиформной активности не зарегистрировано.
Ультразвуковое исследование органов малого таза: развивающаяся маточная беременность 9-10 недель.
Диагноз заключительный клинический: наследственная тромбофилия: мутация Лейдена. Высокий (4 балла) тромбогенный риск. Тромбоз верхнего и нижнего продольных синусов, поперечного и сигмовидного синусов слева и внутренней яремной вены слева. Множественные вторичные венозные инфаркты в левом полушарии и правой лобной доле головного мозга с геморрагическим пропитыванием без признаков дислокации головного мозга и сдавления базальных субарахнои-дальных пространств от с выраженной моторно-сенсорной афазией, правосторонней пирамидной недостаточностью,
3 билатеральными тонико-клоническими приступами. Острый период. Реконвалес-цент инфекции COVID-19. Беременность 11-12 недель. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Ожирение 2-й степени.
Лечение: фрагмин, цитиколин, леве-тирацетам, громецин.
На фоне проведенного лечения неврологический статус с положительной динамикой: снизилась выраженность афатических нарушений до легкой сенсомоторной афазии; мышечная сила в конечностях восстановилась. Для дальнейшей курации пациентка переведена в республиканский перинатальный центр. Рекомендовано продлить антикоагулянт-ную терапию - фрагмин в дозе 6000 ЕД в сутки, противосудорожную терапию -леветирацетам 500 мг в сутки, ноотроп-ную терапию - цитиколин 1000 мг в сутки.
Обсуждение
В отличие от артериальных тромбозов ТЦВС наиболее часто выявляется у лиц молодого возраста [1, 2]. Средний возраст колеблется от 37 до 49 лет, причем наиболее молодой возраст регистрируется у пациентов женского пола [1]. Соотношение женщин и мужчин среди пациентов с ТЦВС составляет 3:1, что, вероятно, ассоциировано с повышенным тромбогенным риском во время беременности, в послеродовом периоде, при приеме КОК [4, 10]. Так, согласно данным систематического обзора и мета-анализа, проведенных в США и Канаде в 2015 году Farnaz Amoozegar, Paul E. Ronksley, Reg Sauve, Bijoy K. Menon, прием КОК увеличивал риск развития ТЦВС у женщин в возрасте 15-50 лет в 7,59 раза по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, не принимавшими КОК (включены результаты 11 исследований с 1996 по 2005 год, n=282, группа контроля = 2938) [3, 6]. Беременность и послеродовый период являются известными состояниями гиперкоагуляции, поскольку ассоциированы с повышением уровней факторов свертывания крови (прежде всего VII, VIII, X, фактора Виллебранда), фибриногена, усиленной продукцией ингибиторов активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и -2 (ИАП-2) типов. Так, при беременности уровень ИАП-1 увеличивается в 5 раз. ИАП-2 вырабатывается плацентой и достигает максимальных концентраций в третьем триместре. Указанные изменения в системе гемостаза возникают с 1-й недели беременности и сохраняются до 8 недель после родов, что ведет к повышению
Зоны отека (венозные инфаркты мозга) с участками геморрагического пропитывания в левой височно-теменной области
Зоны отека (венозные инфаркты мозга) с участками геморрагического пропитывания в правой лобной области
риска тромбозов на всем протяжении беременности и в послеродовом периоде [7, 9]. Риск венозного тромбоза любой локализации увеличивается во время беременности в 4-5 раз, в послеродовом периоде - в 20 раз. Заболеваемость ТЦВС в структуре ОНМК у беременных достигает 2%, что составляет приблизительно 12 случаев на 100 000 беременных в год [9].
Помимо перечисленных состояний гиперкоагуляции при беременности и в послеродовом периоде, являющихся физиологическими, однако ассоциированных с повышением тромбогенного риска, этиологическими факторами ТЦВС являются также наследственные тромбофилии (НТ). НТ обусловлены наличием мутаций в генах, кодирующих выработку белков, участвующих в свертывании крови. Наиболее часто встречающимися заболеваниями данной группы являются дефицит антитротромбина III (АТ-III), протеинов C и S, аномалия фактора V (мутация Лейдена), мутация в гене протромбина G20210A. В отсутствие антикоагулянтной терапии риск тромбо-эмболических осложнений у беременных с дефицитом АТ-III составляет почти 50% [7]. Риск тромбозов у носителей мутации фактора Лейдена в 6-8 раз выше у ге-терозигот и в 80 раз - у гомозигот [7,12].
Указанные наследственные и приобретенные состояния гиперкоагуляции, ассоциированные с беременностью, послеродовым периодом и приемом КОК, а также вторичные тромбофилии, наблюдаемые при злокачественных новообразованиях, коморбидных воспалительных заболеваниях, таких как болезнь Бехчета, гранулематоз с поли-ангиитом, системная красная волчанка, саркоидоз, составляют основу группы неинфекционных этиологических факторов [6, 10, 11]. Однако достоверно установлено, что активная или недавно перенесенная инфекция также является фактором риска развития ТЦВС. Так, этиологическим фактором ТЦВС могут являться локализованные или генерализованные инфекции. К локализованным относят инфекции центральной нервной системы, прежде всего абсцесс и менингит, а также местные параменингеальные инфекции, такие как отиты, мастоидиты, инфекции придаточных пазух носа, тонзиллит, остеомиелит [10, 11, 14]. Группу генерализованных инфекций, сопровождающихся вторичной тромбофилией, составляют септические состояния, наблюдаемые при эндокардите и сеп-
сисе, а также герпетические инфекции, ВИЧ-инфекция, цитомегаловирусная инфекция, малярия, аспергиллез и криптококковая инфекция [6, 10, 14]. Следует отметить, что доля инфекционных этиологических факторов в структуре причин ТЦВС относительно невысока и составляет не более 10%, особенно в развивающихся странах [6, 8, 10].
С 2019 года помимо других неврологических и тромбоэмолических осложнений регистрируются случаи ТЦВС у пациентов, инфицированных коронавирусом 8ДВ8-ОоУ-2, а также у лиц, перенесших коронавирусную инфекцию накануне. Частота случаев ТЦВС у данной категории пациентов в настоящий момент требует уточнения и будет достоверно установлена в ходе проводимых эпидемиологических исследований. Проблема определения заболеваемости ТЦВС, ассоциированных с коронавирусной инфекцией, обусловлена снижением доли госпитализаций пациентов в неврологические отделения стационаров в общей структуре госпитализаций, страхом обращения за медицинской помощью в связи с риском инфицирования 5ДВ5-ОоУ-2 и соблюдением социального дистанцирования, а также ухудшением выявляемости ТЦВС в связи с госпитализацией пациентов в критическом состоянии, у которых отмечалась нестабильность показателей гемодинамики, требовалось проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в связи с чем рентгенологические и ней-ровизуализационные исследования были отложены до стабилизации состояния пациента [10]. Предполагаемыми патогенетическими механизмами вторичной тромбофилии при инфекции ООУЮ-19 на фоне гипервоспалительной реакции иммунной системы являются эндотелиаль-ная дисфункция, эндотелиит, избыточное угнетение фибринолиза, повышение гематокрита и активация тромбоцитов, что объединено понятием ООУЮ-19-ассоциированная коагулопатия [10, 16]. СОУЮ-19-ассоциированная коагуло-патия сопровождается повышением уровней й-димеров, ферритина, выявлением в некоторых случаях волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и р2-гликопротеину, что обусловливает повышенный тромбогенный риск у данной категории пациентов [16, 17].
Начиная с весны 2021 года, появляются публикации о возникновении венозных тромбозов, в частности ТЦВС, у пациентов, иммунизированных век-
торными вакцинами против СОУЮ-19 на основе аденовируса шимпанзе и аденовируса человека - СЬ^Ох1 nCov-19 ^^епеса) и Ad26.COV2.S (Johnson&Johnson) соответственно. В основе патогенеза ТЦВС в данном случае лежит аутоиммунный механизм формирования анти-РЁ4-антител, приводящий к активации тромбоцитов, их агрегации с последующим удалением ретикулоэндотелиальной системой из кровеносного русла и расходованием в местах тромбоза. Данный патофизиологический каскад объединен понятием вакцино-индуцированной тромботиче-ской тромбоцитопении (ВИТТ), имеющей схожий механизм формирования с описанной ранее гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопенией (ГИТТ) [13].
Таким образом, коронавирусная инфекция SARS-CoV-2, а также применение вакцин для иммунизации населения векторными вакцинами против 00VID-19 на основе аденовируса шимпанзе и аденовируса человека, вероятно, также могут быть отнесены к этиопатогенетическим факторам развития ТЦВС.
Клиническая картина ТЦВС чаще развивается подостро - в срок от нескольких дней до одного месяца (50-80% случаев), реже отмечается острое начало (20-30% случаев) [1]. Как правило, очаговой неврологической симптоматики, характерной для инфарктов и внутримозговых кровоизлияний, в дебюте заболевания не наблюдается, что значительно затрудняет раннюю диагностику и верификацию диагноза ТЦВС. Наиболее частым и ранним клиническим проявлением ТЦВС является изолированная интенсивная головная боль, являющаяся отражением развития внутричерепной гипертензии. Головная боль при ТЦВС регистрируется у 92% пациентов, носит характер давящей, распирающей, зачастую сопровождается тошнотой и рвотой, напоминает боль при развитии субарахноидального кровоизлияния, однако купируется приемом анальгетиков. Помимо головной боли у 37% пациентов развивается судорожный синдром (в том числе эпилептический статус - 13%), психомоторное возбуждение (25%), угнетение сознания - оглушение, сопор, кома (13%), менингеальный синдром (5%). В дальнейшем спустя 3-4 недели от начала заболевания возможно присоединение очаговой неврологической симптоматики, обусловленной формированием вторичных венозных
инфарктов мозга, в первую очередь двигательных нарушений (42%), а также афазии (18%), зрительных нарушений (13%), нарушений иннервации черепных нервов (12%), чувствительности (11%), вестибулярно-мозжечковых нарушений, игнорирования (1%) [9].
Ввиду отсроченного развития очаговой неврологической симптоматики, а также частого наличия в дебюте заболевания лишь изолированного цефалгиче-ского синдрома ТЦВС представляют собой сложные в диагностическом отношении формы ОНМК. Наиболее важное значение в диагностике имеют инструментальные (МРТ, МР- и КТ-веносинусография) методы исследования. Даже при проведении МРТ в стандартных режимах можно выявить признаки венозного тромбоза, выражающиеся в повышении интенсивности сигнала в режимах Т1 и Т2, а также FLAIR (Т2<№) от измененного синуса. Если после проведения МРТ- или КТ-исследования диагноз остается неясным, возможно выполнение контрастной дигитальной субтракционной ангиографии, которая позволяет выявить не только тромбоз синусов, но и редко встречающийся изолированный тромбоз кортикальных вен [1, 8, 15, 18].
Лечение ТЦВС включает назначение патогенетической и симптоматической терапии, и лишь в случае наличия указаний на инфекционную этиологию тромбоза подразумевает также назначение этио-тропной терапии - антибактериальных и противовирусных препаратов. Основой патогенетической терапии является назначение парентеральных или перо-ральных антикоагулянтов в лечебной дозе. Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации по изучению инсульта, изданным в 2011 году, предпочтение в антикоагулянтной терапии ТЦВС отдается назначению парентеральных препаратов группы гепарина (нефрак-ционированного или низкомолекулярных гепаринов) [11]. В зависимости от тяжести заболевания и распространенности тромбоза применяются также тромболи-тическая терапия (системная и селективная), эндоваскулярная и хирургическая тромбэкстрация [6]. Симптоматическая терапия требует персонифицированного подхода и назначается на основании наличия тех или иных клинических проявлений у каждого пациента. К группе препаратов для симптоматической терапии относится назначение анальгезирующих препаратов группы НПВС (1-я линия) или опиоидных анальгетиков (2-я линия),
антиконвульсантов, препаратов для медикаментозной седации - барбитуратов, бензодиазепинов, кетамина, пропофола, а также противоотечных препаратов. В случае стремительно нарастающего отека головного мозга, не купируемого консервативной терапией, рассматривается вопрос о хирургическом лечении -декомпрессивной гемикраниэктомии.
В приведенных нами клинических наблюдениях у пациенток в дебюте заболевания наблюдался изолированный цефалгический синдром, что на амбулаторном этапе привело к ошибкам при установлении диагноза в первом случае, а также отсрочило установление диагноза ТЦВС и раннее начало патогенетической (антикоагулянтной) терапии в обоих случаях. Помимо этого, в обоих клинических наблюдениях, согласно данным объективного осмотра, инструментальных исследований (компьютерной томографии), предварительным являлся диагноз внутримозгового кровоизлияния, что потребовало выполнения МР-веносинусографии с контрастированием для уточнения диагноза. В первом случае этиологическим фактором ТЦВС послужило использование комбинированных оральных контрацептивов, назначенных врачом-гинекологом для лечения синдрома поликистозных яичников. Выявленная у пациентки Д. инфекция COVID-19 с интерстициальной пневмонией не являлась этиологическим фактором возникновения ТЦВС ввиду дебюта цефалгического синдрома за 3 недели до появления симптомов коро-навирусной инфекции, что превышает предполагаемый инкубационный период, однако могло иметь значение в течении и прогрессировании заболевания. В случае пациентки Р. основными этиологическими факторами, способствовавшими возникновению ТЦВС, явились наследственная тромбофилия, обусловленная наличием мутации Лейдена, период реконвалесценции после перенесенной коронавирусной инфекции, а также беременность.
Таким образом, приведенные нами клинические наблюдения демонстрируют трудности при верификации диагноза ТЦВС вследствие неспецифичности клинической картины на раннем этапе болезни, манифестирующей изолированным цефалгическим синдромом, с последующим присоединением очаговой неврологической симптоматики, обусловленной формированием вторичных венозных инфарктов мозга. Определен-
ное значение в развитии и течении ТЦВС в обоих случаях имела коронавирусная инфекция, оказавшая влияние в первом случае на выраженность клинических проявлений, во втором случае - на возникновение заболевания. Необходима настороженность врачей-специалистов, врачей общей практики в отношении цефалгического синдрома у пациентов на фоне активной или перенесенной инфекции COVID-19, лиц, недавно вакцинированных векторной вакциной против cOviD-19, пациентов с установленным диагнозом наследственной или приобретенной тромбофилии, а также пациенток, находящихся под наблюдением врача акушера-гинеколога в связи с беременностью, приемом комбинированных оральных контрацептивов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Глебов М.В., Максимова М.Ю., Домашенко М.А., Брюхов В.В. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2011. - №1. - С.4-10
2. Максимова М.Ю., Дубовицкая Ю.И., Брюхов В.В., Кротенкова М.В. // РМЖ. - 2017. -№21. - С.1595-1601.
3. Amoozegar F, Ronksley P.E., Sauve R., Menon B.K. // Front Neurol. - 2015. - N6. - P.7.
4. Barmas-Alamdari D., Sodhi G.S., Spitze A.R. // Neuroophthalmol. - 2020. - Vol.45, N1. - P.52-55.
5. Coppola A., Tufano A., Cerbone A.M., Di Minno G. // Semin. Thromb. Hemost. - 2009. -Vol.35, N7. - P.683-694.
6. Duman T, Uluduz D., Midi I., et al. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2017. - Vol.26, N8. - P.1848-1857.
7. Edlow J.A., Caplan L.R., O'Brien K., Tibbles C.D. // Lancet Neurol. - 2013. - Vol.12, N2. - P.175-185.
8. Ferro J.M., Canhao P., Stam J., Bousser M.G., Barinagarrementeria F. // Stroke. - 2004. - Vol.35, N3. - P.664-670.
9. Macri E., Greene-Chandos D. // Neurol. Clin. -2021. - Vol.39, N2. - P.649-670.
10. Medicherla C.B., Pauley R.A., de Havenon A., et al. // J Neuroophthalmol. - 2020. - Vol.40, N4. -P.457-462.
11. Saposnik G., Barinagarrementeria F, Brown R.D. Jr., et al. // Stroke. - 2011. - Vol.42, N4. - P.1158-1192.
12. Sells C.M., Feske S.K. // Semin Neurol. - 2017. -Vol.37, N6. - P.669-678.
13. Siegler J.E., Klein P., Yaghi S., et al. // Stroke. -2021. - Vol.52, N9. - P.3045-3053.
14. Stam J. // N Engl J Med. - 2005. - Vol.352, N17. -P.1791-1798.
15. Toossi S., Moheet A.M. // Neurocrit. Care. -2019. - Vol.31, N2. - P.390--398.
16. Tsivgoulis G., Palaiodimou L., Zand R., et al. // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2020. -N13: 1756286420978004.
17. Zarrouk S., Finsterer J. // Egypt J. Neurol. Psychiatr. Neurosurg. - 2021. - Vol.57, N1. - P.132.
18. Zuurbier S.M., Arnold M., Middeldorp S., et al. // JAMA Neurol. - 2016. - Vol.73, N5. - P.579-584.
Поступила 04.''.202' г.
