CC BY
3
Научная статья
УДК 616.633 963.42-039.13-039.31-092]-036.1-07-085 DOI: 10.17816/pmj403131-138
СЛОЖНОСТЬ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИИ (НА ПРИМЕРЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ) П.Н. Барламов1*, Э.Р. Васильева2, В.Г. Желобов1
'Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А Вагнера, 2Городская клиническая поликлиника, г. Пермь, Россия
DIFFICULTY OF DIAGNOSTICS AND EFFICIENCY OF PATHOGENETIC THERAPY OF PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (CLINICAL CASE)
P.N. Barlamov1*, E.R. Vasilyeva2, V.G. Zholobov1
'E.A. Vagner Perm State Medical University, 2City Clinical Polyclinic, Perm, Russian Federation
На примере истории болезни пациентки с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) показать особенности клинической картины этого орфанного заболевания и продемонстрировать эффективность длительного патогенетического лечения. Опубликованы жалобы, анамнез, физикальный статус, лабораторные и инструментальные исследования пациентки с ПНГ. Проработаны современные литературные данные по диагностике и лечению ПНГ.
Произведен анализ жалоб, анамнеза, физикального статуса, лабораторных и инструментальных исследований в сопоставлении с мировыми литературными данными по этой патологии пациентки с ПНГ. Сделан вывод о необходимости широкого освещения клинической картины и диагностики ПНГ. Показана эффективность длительного (13 лет) патогенетического лечения классической формы ПНГ эку-лизумабом.
Ключевые слова. Система комплемента, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, комплементо-посредованный гемолиз, антикомплементарная терапия, экулизумаб, биоаналоги, моноклональные антитела.
© Барламов П.Н., Васильева Э.Р., Желобов В.Г., 2023
тел. +7 902 805 72 16
e-mail: pavel-barlamov@yandex.ru
[Барламов П.Н. (контактное лицо) - профессор, доктор медицинских наук, ORCID: 0000-0002-8704-692X; Васильева Э.Р. - врач-гематолог, ORCID: 0000-0002-0267-9729; Желобов В.Г. - профессор, доктор медицинских наук, ORCID: 0000-0003-0780-3116].
© Barlamov P.N., Vasilyeva E.R., Zholobov V.G., 2023
tel. +7 902 805 72 16
e-mail: pavel-barlamov@yandex.ru
[Barlamov P.N. (contact person) - MD, PhD, Professor, Associate Professor, ORCID: 0000-0002-8704-692X; Vasilyeva E.R. -hematologist, ORCID: 0000-0002-0267-9729; Zholobov V.G. - MD, PhD, Professor, ORCID: 0000-0003-0780-3116].
To show the features of the clinical picture of this orphan disease and demonstrate the effectiveness of a long-term pathogenetic treatment of this disease using the case history of a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) as an example. Complaints, anamnesis, physical status, as well as laboratory and instrumental studies used for a patient with PNH were presented. Modern literature data on the diagnosis and treatment of PNH have been studied.
Complaints, anamnesis, physical status as well as laboratory and instrumental studies used for PNH patient were analyzed in comparison with the world literature data on this pathology.
A conclusion was made regarding the need for a wide coverage of the clinical picture and diagnosis of PNH. The effectiveness of a long-term (for 13 years) pathogenetic treatment of the classical form of PNH with ecu-lizumab was shown.
Keywords. Complement system, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, complement-mediated hemolysis, anti-complement therapy, eculizumab, bioanalogs, monoclonal antibodies.
Введение
Пароксизмальная ночная гемоглобину-рия (ПНГ) является редким приобретенным клональным заболеванием системы крови, которое проявляется дисфункцией костного мозга, внутрисосудистым гемолизом и повышенным риском тромботических и органных осложнений. Считается, что при ПНГ происходит соматическая мутация гена РКА, локализованном на Х-хромосоме стволовой кроветворной клетки (СКК) [1; 2]. Эта приобретенная мутация нарушает биосинтез глико-зилинозитолфосфата (ОР1) - гликолипидной структуры, служащей «якорем» для фиксации на поверхности клеток множества гликопро-теинов, в том числе регулирующих активность комплемента. В результате происходит полная или частичная утрата клетками-потомками мутантной стволовой клетки крови (СКК) поверхностных ОР1-связанных белков - СБ 55 и СБ 59, защищающих клетки от комплемент-обусловленного лизиса [1-6]. Манифестация ПНГ приводит к комплемент-опосредованному разрушению эритроцитов.
В работах АД Кулагина и соавт. [7], основанных на изучении 150 историй болезни пациентов с ПНГ, обнаружено, что ко времени диагностики заболевания возраст (медиана 34 года) не отличался от ранее опубликованных данных. Однако при этом впервые установленный возраст на момент дебюта
заболевания оказался 27 лет (медиана). Эти данные показывают большую отсроченность установления диагноза классической ПНГ, что особенно заметно при анализе случаев, дебютировавших в детском возрасте.
Причинами диагностических ошибок (частота 78 %), по мнению А.Д. Кулагина и соавт. [7], были недостаточная осведомленность врачей, включая гематологов, о ПНГ как таковой и несоблюдение формальных алгоритмов оценки гемолиза, цитопении, тромбозов и др. Так, в случаях распознавания гемолиза (37 %) гематологами крайне редко документируется его внутрисосуди-стый характер, наличие гемоглобинурии и гемосидеринурии, а также связанные с ними симптомы. Такие ошибки мы встречали и в своей клинической практике.
Большое количество ошибок и длительный период до установления диагноза ПНГ (медиана 33 месяца) [7] приводят к использованию неадекватных методов лечения, среди которых следует отметить длительную терапию глюкокортикостероидными гормонами, использование иммунодепрессантов и спленэктомию. Предшествующее установлению достоверного диагноза ПНГ неправильное лечение может служить дополнительным фактором риска развития тромбозов и инфекционных осложнений [6].
В настоящее время для лечения ПНГ используют два метода:
1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является единственным радикальным способом лечения ПНГ. Однако проведение ТГСК взрослым пациентам ассоциируется с высокой частотой тяжелых осложнений и высокой летальностью. В данной связи «классическая» форма ПНГ более не является показанием для проведения ТГСК у взрослых при условии доступности патогенетического лечения [8; 9].
2. В отечественных рекомендациях [6] предлагается использовать патогенетическую терапию экулизумабом. Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональ-ное антитело против С5-компонента комплемента. Лечение экулизумабом приводит к остановке внутрисосудистого гемолиза, исчезновению или уменьшению трансфузион-ной зависимости, снижению частоты тром-ботических осложнений, улучшению или стабилизации функции почек, снижению выраженности легочной гипертензии и в целом к достоверному увеличению продолжительности жизни пациентов с ПНГ. Патогенетическая терапия экулизумабом рекомендуется [6] пациентам с ПНГ с активным внутрисосуди-стым гемолизом (уровень общей ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы).
Цель исследования - на примере истории болезни пациентки с ПНГ показать особенности клинической картины этого ор-фанного заболевания и продемонстрировать эффективность длительного патогенетического лечения.
Клинический случай
Пациентка Ч. Наблюдается гематологом с 30 апреля 2010 г. С 2002 г. страдает анемией. В течение 8 лет получала препараты железа, витамин В12 без положительной динамики. В общем анализе крови (ОАК) в 2006 г. зарегистрирована нормохромная анемия легкой степени с ретикулоцитозом 3,8 %.
В биохимическом анализе крови (БАК) от 28.01.2008: общий билирубин - 35 мкмоль/л, свободный билирубин - 26 мкмоль/л, АЛТ -24 МЕ/л, АСТ - 82 МЕ/л. Наблюдалась инфекционистом с диагнозом: хронический криптогенный гепатит, начальные признаки портальной гипертензии. Исключена онко-патология при скрупулезном обследовании в терапевтическом стационаре в июле 2009 г. (ФГС, RRS, УЗИ брюшной полости). Уровень витамина В12 и фолиевой кислоты в норме. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости 23.04.2010: диффузные изменения печени, поджелудочной железы. Признаки хронического холецистита. Умеренная спленомегалия. Пиелоэктазия справа.
В динамике за 2008-2009 гг.: гемоглобин в пределах 79-96 г/л, ретикулоцитоз не оценивался, умеренная тромбоцитопе-ния - (130-180)*109/л, лейкопения -(3,0-3,4)*109/л. В биохимическом анализе крови от 28.01.2008: гипербилирубинемия (общий билирубин 35 мкмоль/л) за счет фракции свободного билирубина 26 мкмоль/л, увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ) до двух норм (82 МЕ/л).
При первичном поступлении в отделение гематологии пациентка предъявляла жалобы на общую слабость, желтушность кожи и склер, потемнение мочи, тяжесть в левом подреберье. Состояние средней тяжести. АД = 110/70. ЧСС = 88 в мин I тон ослаблен на верхушке, здесь же слабый дующий шум. В легких без патологии. Живот безболезненный. Печень на 1 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпировалась.
Анамнез жизни. Родилась в Перми. Росла и развивалась соответственно возрасту. Образование среднетехническое, профессиональную вредность отрицает. В настоящее время инвалид III группы. Замужем, детей нет. Беременности - 0, менопауза с 2010 г. Перенесенные заболевания: хронический пиелонефрит.
ОАК от 30.04.2010: гемоглобин - 81 г/л, ретикулоцитоз - 3,2 %, тромбоцитопения -90-109/л, повышение уровня лактатдегидро-геназы (ЛДГ) до 1730 ЕД/л и прямого билирубина до 7,0 мкмоль/л, следы уробилина в моче, отрицательная проба Кумбса, маркеры гепатитов не выявлены.
Миелограмма от 30.04.2010: пунктат костного мозга клеточный. Гранулоцитарный росток сужен. Эритроидный расширен (62,4 %), встречаются единичные мегалобла-сты. Мегакариоцитов до 60 в мазках, отшну-ровка тромбоцитов сохранена.
Заключение: нормобластическая реакция костного мозга с единичными мегалоб-ластами. Расширение мегаростка.
В связи с тем, что была заподозрена аутоиммунная гемолитическая анемия, проведен курс глюкокортикостероидов (предни-золон) 1 мг на 1 кг веса в течение 10 дней. Состояние без динамики. Рецидивы гемолиза в течение месяца (субфебрилитет, нарастающий циркуляторно-гипоксический синдром, эпизоды потемнения мочи до темно-вишневого цвета в дневной порции, икте-ричность кожи и склер). Во время приступа гемолиза в гемограмме: гиперрегенераторная (ретикулоцитоз до 59 %) анемия тяжелой степени (гемоглобин - 60 г/л), тромбоцито-пения - 155-109/л, лейкопения - 2,6-109/л, общий билирубин - 44 мкмоль/л, прямой -1,8 мкмоль/л, повышение трансаминаз до трёх норм (АСТ - 84,2 МЕ/л, АЛТ -40,2 МЕ/л), ЛДГ - до 2520 ЕД/л.
В июне 2010 г. в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», г. Киров, при иммунофенотипическом исследовании клеток периферической крови обнаружилось наличие клона моноцитов, дефектных по экспрессии GPI-белков (фенотип CD 14, CD16, CD59, CD66b) и клона гранулоцитов, дефектных по экспрессии GPI-белков (фено-
тип СБ55, СБ59, СБ66Ь), что позволило поставить диагноз ПНГ. В сентябре 2011 г. в лаборатории СПбГМУ имени академика И.П. Павлова проведено цитофлюориметри-ческое исследование, согласно которому суммарная величина эритроцитарного ПНГ-клона была 38,1 %, гранулоцитарного -74,5 %, моноцитарного - 84,3 %.
С ноября 2011 г. получает терапию эку-лизумабом: сначала в режиме индукции, затем поддерживающая фаза 900 мг в/в ка-пельно каждые две недели, прием фолиевоей кислоты, оценка ПНГ-клона один раз в год.
Переносимость терапии удовлетворительная - гемолитические кризы отсутствовали, тромбозов не было, гематологические показатели стабильны (цитопения легкой степени), эпизодов потемнения мочи не отмечала. По эпидемиологическим показаниям (в связи с карантином по СОУШ-19 в отделении гематологии пермской краевой клинической больницы (ПККБ)) перерыв между введениями удлинился с 18.06.2020 до 24.08.2020, в связи с чем отметила появление красной мочи, нарастающую общую слабость. На фоне возобновления специфического лечения 24.08.2020 состояние стабилизировалось, гемолиз купирован.
С 31.08.2020 отметила эпизоды повышения температуры тела до 38 °С, появились признаки дизурии (дискомфорт и жжение при мочеиспускании), начала терапию норбактином. На фоне терапии отметила нарастание проявлений циркуляторно-гипоксического синдрома, однако лихорадка и дизурия были купированы. При контроле гемограммы: эритроциты - 1,94*10 12 в 1 мкл, гемоглобин - 69 г/л, тромбоциты - 209*109 в 1 мкл, ретикулоциты - 9,58 %, лейкоциты -2,79-109 в 1 мкл, СОЭ - 52 мм/ч. 02.11.2020 выполнено очередное введение экулизумаба на фоне трансфузии эритровзвеси (коррекция анемии до средней тяжести). При дообследовании ПЦР на 8АК8-СоУ-2 от 03.11.2020
положительный. В инфекционном отделении проводилась посиндромная терапия, в том числе трансфузия эритровзвеси с индивидуальным подбором. В связи с получением отрицательных результатов мазков на ШУТО-19 переведена в отделение гематологии и химотерапии, где выполнено очередное введение экулизумаба. Межкурсовой перерыв без инфекционных и геморрагических осложнений. Рецидива гемолиза не отмечала. Далее плановая терапия продолжена.
Ультразвуковое исследование от 15.12.2022. Печень: размеры не увеличены. КВР - 150 мм (норма до 15 см), ЛД - 70 мм (норма до 8 см). Контуры ровные. Капсула прослеживается. Паренхима однородна, нормальной эхогенности. Очаговых образований не выявлено. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Сосудистый рисунок сохранен. Портальная вена 10 мм - не расширена (норма до 14 мм). Желчный пузырь: грушевидной формы. Размеры обычные. Стенки не утолщены. В пузыре визуализируются множественные мелкие конкременты. Холедох 4 мм, свободен на видимом протяжении. Селезенка: не увеличена. Размеры 114 х 40 мм. Гомогенна. Нормальной эхогенности. Почки: положение типичное, форма обычная. Контуры ровные. Капсула прослеживается. Размеры П.П. -103 х 53 мм, Л.П. - 112 х 49 мм. Паренхима 14 мм, гомогенна. Структуры ЧЛС не расширены. Конкрементов не выявлено. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Заключение: ЖКБ. Калькулезный холецистит.
При обследовании в январе 2023 г. сохранялась общая слабость, утомляемость при физической нагрузке. Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное, питание достаточное. Видимые слизистые бледные с желтушным оттенком, склеры субик-теричные. На нижних конечностях сеть подкожных расширенных вен. Периферические лимфоузлы не увеличены. Печень по краю
реберной дуги, селезёнка по Сали не пальпировалась. Гемодинамика стабильная.
ОАК от 26.01.2023: гиперхромная регенераторная анемия средней тяжести (эритроциты (RBC) - 2,71-1012/л; гемоглобин (HGB) - 99 г/л; гематокрит (HCT) - 29,70 %; ср. содержание HGB в эритроците (MCH) -36,50 пг; ретикулоциты (RET %) - 6,24 % (0,20-1,20)). Умеренная лейкопения (лейкоциты (WBC) - 3,46-10 9/л). Общий анализ мочи от 26.01.2023 - без особенностей.
Биохимический анализ крови от 26.01.2023: щелочная фосфатаза - 80 ед/л; АСТ - 24,3 ед/л; АЛТ - 24,5 ед/л; гамма - ГТП 38 ед/л; общий белок - 74,1 г/л; альбумины -45,3 г/л; билирубин общий - 38,0 мкмоль/л; глюкоза - 4,72 ммоль/л; креатинин -78 мкмоль/л; мочевина - 4,6 ммоль/л (2,8-7,2).
Клинический диагноз. Основной: D59.5. Пароксизмальная ночная гемоглоби-нурия, классическая гемолитическая форма, хронический внутрисосудистый гемолиз, частые гемолитические кризы. Состояние в процессе таргетной терапии экулизумабом (с 11.2012). Сопутствующий: желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит, ремиссия. Хронический пиелонефрит, латентное течение. Хронический цистит, латентное течение. Недостаточность кардии. Дисбиоз кишечника. Хронический геморрой, вне обострения. Варикозная болезнь нижних нижних конечностей. Осложнения: дисфункция гладкой мускулатуры. Хронический запор. Дискинезия толстой кишки по гипомоторному типу. ХБПС2. Мио-кардиодистрофия Н1.
Результаты и их обсуждение
Таким образом, интерес данной демонстрации заключается, во-первых, в том, что от первых проявлений заболевания (анемия) до постановки диагноза прошло 8 лет. За это время пациентка без эффекта получила не-
сколько курсов препаратов железа, витамина В12, фолиевой кислоты и системных глюко-кортикостероидов (преднизолон).
Считаем своим долгом напомнить, что ПНГ в большинстве случаев развивается постепенно в виде медленно нарастающей слабости, утомляемости, эпизодов желтухи и темной мочи, иногда с субфебрильной температурой. Выраженное ухудшение состояния может наступать в момент гемолитического криза [7], что и имело место у нашей пациентки. Клинические проявления ПНГ целесообразно разделить на несколько категорий [6]:
1. Симптомы, обусловленные гемолитической анемией. Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, одышку, тахикардию, желтушность кожи и слизистых, потемнение мочи (вплоть до чёрной). Состояние может значительно ухудшаться во время гемолитических кризов, развитие которых зачастую провоцируется инфекциями, что имело место у нашей пациентки.
2. Симптомы, обусловленные тромботи-ческими осложнениями. Тромбозы являются наиболее частой причиной смерти пациентов с ПНГ. Венозные тромбозы встречаются несколько чаще артериальных и характеризуются необычной локализацией: тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда-Киари), сосудов портальной системы, венозных синусов головного мозга. Симптоматика в данных случаях определяется локализацией тромбоза.
3. Симптомы, обусловленные гладко-мышечной дистонией, также имели место у пациентки. Предположительно эта категория симптомов обусловлена истощением пула оксида азота (N0), ассоциированным с повышенной концентрацией свободного гемоглобина в плазме крови. Наиболее характерными клиническими проявлениями гладко-мышечной дистонии у пациентов с ПНГ являются: дисфагия и спазм пищевода, абдоминальные боли, эректильная дисфункция.
4. Другие симптомы. Пациенты с ПНГ имеют в 6 раз более высокий риск развития хронической болезни почек (ХБП), что может быть обусловлено как тромбозами микрососудов почек, так и повреждающим действием депозитов железа, накапливающегося в паренхиме почек в результате распада эритроцитов [10].
У нашей пациентки наблюдались симптомы первой и третьей групп. Диагноз ПНГ устанавливается на основании характерной клинической и лабораторной картины внут-рисосудистого гемолиза (что имело место в нашем случае) и выявления в периферической крови ПНГ-клона методом проточной цито-метрии. Стандартом диагностики ПНГ у пациентов с клинической и лабораторной картиной внутрисосудистого гемолиза является определение ОР1-связанных гликопротеинов на поверхности эритроцитов (СБ59), нейтрофи-лов (СБ24^ШК), моноцитов (СБИВШИ) методом проточной цитометрии [6].
Во-вторых, в статье продемонстрировано длительное (13 лет) эффективное применение патогенетической терапии гуманизированными моноклональными антителами против С5-компонента комплемента (экули-зумаб). При этом следует отметить, что в динамике при лечении обнаружено некоторое уменьшение размеров селезенки по данным ультразвукового исследования от 15.12.2022 в сравнении с 23.04.2010.
В-третьих, появление у пациентки ин-теркуррентной новой коронавирусной инфекции (С0У1Б-19) послужило причиной обострения гемолиза, однако без особых последствий для её здоровья. Обострение купировалось введением экулизумаба.
Выводы
1. Для своевременной диагностики ПНГ необходимо широкое освещение в медицинском сообществе её клинической картины и лабораторной диагностики.
2. Подтверждена эффективность длительного (13 лет) патогенетического лечения классической формы ПНГ экулизумабом.
3. Продемонстрировано провоцирующее влияние короновирусной инфекции на обострение ПНГ.
Библиографический список
1. Bessler M., Mason P.J., Hillmen P., Miya-ta T., Yamada N., Takeda J., Luzzatto L., Kino-shita T. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene. EMBO J. 1994; 13 (1): 110-117.
2. Takeda J., Kawagoe K., Iida Y., Endo Y., Fujita T., Takahashi M., Kitani T., Kinoshita T. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell. 1993; 73 (4): 703-711.
3. Medof B.Y.M.E., Kinoshita T., Nus-senzweig V. Inhibition of complement of cells after activation on the of incorporation (DAF) into their membranes a key step in complement activation on targets is the deposition of C4b and / or C3b fragments. These major cleavage products of C3 and C4 can associa. J. Exp. Med. 1984; 160: 1558-1578.
4. Lublin D.M., Atkinson J.P. Decay-Accelerating Factor: Biochemistry, Molecular Biology, and Function. Annu. Rev. Immunol. 1989; 7 (1): 35-58.
5. Rollins S.A., Sims P.J. The complement-inhibitory activity of CD59 resides in its capacity to block incorporation of C9 into membrane C5b-9. J. Immunol. 1990; 144 (9): 3478 LP3483.
6. Пароксизмальная ночная гемоглоби-нурия: клинические рекомендации. М. 20212022-2023.
7. Кулагин АД., Климова О.У., Добронравов А.В., Иванова М.О., Рудакова ТА, Бабен-ко Е.В., Добронравов В.А Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглоби-
нурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология 2017; 10 (3): 333-41.
8. Brodsky R.A. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Br J Haematol. 2010; 95 (6): 855-856.
9. de Latour R.P., Schrezenmeie H., Baciga-lupo A., Blaise D., de Souza C. A, Vigouroux S., Willemze R., Terriou L., Tichell A., Mohty M., de Guibert S., Marsh J. C, Passweg J., Mary J.Y., Socii G. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haema-tologica. 2012; 97 (11): 1666-1673.
10. Peter Hillmen P., Elebute M., Kelly R., Urbano-Ispizua A., Hill A., Rothe R.P., Khursiga-ra G., Fu C.L., Omin M. e, Browne P., l Rosse W. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am. J. Hematol. 2010; 85 (8): 553-559.
References
1. Bessler M., Mason P.J., Hillmen P., Miya-ta T., Yamada N., Takeda J., Luzzatto L., Kino-shita T. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene. EMBO J. 1994; 13 (1): 110-117.
2. Takeda J., Kawagoe K., Iida Y., Endo Y., Fujita T., Takahashi M., Kitani T., Kinoshita T. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell. 1993; 73 (4): 703-711.
3. Medof B.Y.M.E., Kinoshita T., Nussen-zweig V. Inhibition of complement of cells after activation on the of incorporation (DAF) into their membranes a key step in complement activation on targets is the deposition of C4b and / or C3b fragments. These major cleavage products of C3 and C4 can associa. J. Exp. Med. 1984; 160: 1558-1578.
4. Lublin D.M., Atkinson J.P. Decay-Accelerating Factor: Biochemistry, Molecular Biology, and Function. Annu. Rev. Immunol. 1989; 7 (1): 35-58.
5. Rollins S.A., Sims P.J. The complement-inhibitory activity of CD59 resides in its capacity to block incorporation of C9 into membrane C5b-9. J. Immunol. 1990; 144 (9): 3478 LP3483.
6. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Clinical guidelines. Moscow 2021-2022-2023 (in Russian).
7. Kulagin A.D., Klimova O.U., Dobronra-vov A.V., Ivanova M.O., Rudakova T.A., Ba-benko E.V., Dobronravov V.A., Clinical manifestation and diagnostic errors of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an analysis of 150 observations. Clinical Oncohematology 2017; 10 (3): 333-41 (in Russian).
8. Brodsky R.A. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Br J Haematol. 2010; 95 (6): 855-856.
9. de Latour R.P., Schrezenmeie H., Baci-galupo A., Blaise D., de Souza C.A., Vigouroux S., Willemze R., Terriou L., Tichell A., Mohty M., de Guibert S., Marsh J. C, Passweg J., Mary J.Y., Socié G. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haema-tologica 2012; 97 (11): 1666-1673.
10. Peter Hillmen P., Elebute M., Kelly R., Ur-bano-Ispizua A, Hill A, Rothe R.P., Khursigara G., Fu C.L., Omin M. e, Browne P., l Rosse W. Long-term effect of the complement inhibitor ecu-lizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am. J. Hematol. 2010; 85 (8): 553-559.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов равноценен.
Благодарность: авторы выражают благодарность за предоставленную информацию заведующей отделением гематологии и химиотерапии Пермской краевой клинической больницы (ПККБ) Наталии Борисовне Косачевой, а также врачам этого отделения Марине Альфредовне Плоских и Андрею Павловичу Мальцеву.
Поступила: 23.03.2023
Одобрена: 14.04.2023
Принята к публикации: 03.05.2023
Просьба ссылаться на эту статью в русскоязычных источниках следующим образом: Барламов, П.Н. Сложность диагностики и эффективность патогенетической терапии пароксизмальной ночной гемо-глобинурии (на примере клинического случая) / П.Н. Барламов, Э.Р. Васильева, В.Г. Желобов / / Пермский медицинский журнал. - 2023. - Т. 40, № 3. - С. 131-138. DOI: 10.17816/pmj403131-138
Please cite this article in English as: Barlamov P.N., Vasilyeva E.R., Zholobov V.G. Difficulty of diagnostics and efficiency of pathogenetic therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (clinical case). Perm Medical Journal, 2023, vol. 40, no. 3, pp. 131-138. DOI: 10.17816/pmj403131-138
