CC BY
49
© Г. А. Дудина, 2017
УДК 616.155
ВЛИЯНИЕ КЛОНА ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИИ НА ПРОГРЕССИЮ ЦИТОПЕНИИ ПРИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Г.А. Дудина
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» ДЗМ, г. Москва
EFFECT OF PNH CLONE AT THE PROGRESSION OF CYTOPENIA IN THE MYELODYSPLASTIC SYNDROME
G.A. Dudina
Loginov Moscow Clinical Scientific Center of the Moscow Health Department, Moscow
Дудина Галина Анатольевна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» ДЗМ
111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86, тел. +7-916-650-85-77, e-mail: dudina_gal@mail.ru
Dudina G.A. — Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Department of Oncohematology and Secondary Immunodeficiency
Diseases of the Loginov Moscow Clinical Scientific Center of the Moscow Health Department
86 Entuziastov highway, Moscow, Russian Federation, 111123, tel. +7-916-650-85-77, e-mail: dudina_gal@mail.ru
Реферат. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является генетически обусловленным, приобретенным, кло-нальным гематологическим заболеванием, при котором клетки крови утрачивают способность фиксировать на поверхности белки-ингибиторы системы комплемента — CD55 и CD59. Вследствие этого у больных развивается комплемент-опосредованный хронический внутрисосудистый гемолиз, наиболее тяжелым осложнением которого являются тромбозы. В рекомендациях международных групп по изучению ПНГ определены группы риска для выявления патологического клона, в число которых входят пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС). Приведено описание выявления клинически значимого ПНГ-клона у пожилого пациента с миелопластическим синдромом и результаты применения патогенетического лечения экулизумабом.
Ключевые слова: пароксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодиспластический синдром, диагностика, экулизумаб.
Abstract. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is an acquired, clonal, geneticdisease of blood cells, which characterized absence of CD55 and CD59 inhibitors of the complement system on the surface cells. Absence of the inhibitors is a reason ofintravascular hemolysis which caused thrombosis: the most dangerous PNH complication. High PNH risk groups were identified in a guideline of the International PNH interesting group and one of themis patients with myelodysplastic syndrome. There is described a clinical case of significant PNH clone detectioninan elderly patient with MDS and PNH treatment outcomeswith eculizumab. Key words: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, myelodysplastic syndrome, diagnostic, eculizumab.
Введение
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это редкое, приобретенное, хроническое заболевание гемопоэтических стволовых клеток крови, характеризующееся хроническим внутрисосудистым гемолизом, нарушением функции костного мозга и повышенным риском тромботических осложнений.
ПНГ возникает в результате незлокачественной клональной экспансии гемопоэтических стволовых
клеток, несущих приобретенную соматическую мутацию в X-сцепленном гене фосфатидилинозитолглика-на класса А (PIG-A) [1, 2].
Мутация приводит к нарушению синтеза гликозил-фосфатидилинозитола (ГФИ-якоря) — субстрата для прикрепления на мембране поверхностных белков, в том числе регуляторов системы комплемента CD55 и CD59. В результате утраты белков-регуляторов развивается неконтролируемая активация комплемента и деструкция ПНГ-эритроцитов, что клинически про-
является хроническим внутрисосудистым гемолизом и анемией [2, 3]. Однако для экспансии ПНГ клона и развития симптомов заболевания одной только мутации РЮ-А гена недостаточно. Точные механизмы клональной экспансии неизвестны, но существуют предположения о связи этого процесса с нарушением функции костного мозга [3]. Подтверждает наличие патофизиологической взаимосвязи наибольшая частота встречаемости ПНГ-клона у пациентов с апла-стической анемией (АА) и миелодиспластическим синдромом (МДС) [4-6].
В таблице 1 приведены результаты международных клинических исследований частоты выявления ПНГ клона у пациентов с разными подтипами МДС.
Как видно из таблицы 1, по данным многочисленных исследований, частота встречаемости патологического клона у пациентов с МДС варьирует от 5,5 до 24% случаев, в среднем составляя 13%.
Клинические проявления ПНГ весьма разнообразны, заболевание может возникать в любом возрасте, а медиана дебюта заболевания приходится на 30-40 лет [2, 13]. Угрожающие жизни осложнения, как правило, возникают в результате неконтролируемого комплемент-опосредованного гемолиза и активации тромбоцитов [14-16].
К наиболее частым клиническим симптомам ПНГ относятся: анемия (88%) [14], тромбоз (35%) [17], хроническая болезнь почек (64%) [16], боли в животе (57%),
Таблица 1. Идентификация и распределение клона ПНГ у пациентов с различными подтипами МДС
Пациенты (N) Страна Метод диагностики Исследуемые клетки Порог чувствительности % пациентов с выявленным ПНГ клоном (число пациентов) Распределение клона ПНГ при разных подтипах МДС
5856 США П.Ц. СЭ59-эритроциты FLAER/CD24-гранулоциты FLAER/CD14-моноциты 0.01% 5.5% (32/585) LGMDSL HGMDSL MDS w/5q делеция МДС, неуточненный Myelofibrosis w/myeloid metaplasia (число пациентов по подтипам не уточнено)
3167 Япония П.Ц. CD59-/CD55-/CD11b+ гранулоциты и CD59-/CD55-/GP-A+ эритроциты >0.003% гранулоциты и >0.005% эритроциты 20% (64/316) RA: 64/316 (20%)
1368 США П.Ц. CD55-/CD59- и/или CD16-/CD66b-гранулоциты 0.01% 6.6% (9/136) RA: 6/17 (35%) 5q: 1/5 (20%) RCMD: 2/37 (5%)
1649 Япония П.Ц. CD59-/CD55-гранулоциты и эритроциты 0.003% CD55-, CD59- гранулоциты и эритроциты 12.8% (21-164) RA: 21/119 (17.6%) RARS: 0/4 RAEB: 0/33 RAEBt: 0/8
2510 Турция П.Ц. CD55-/CD59 -лейкоциты > mean + 1.96 xSD контрольной группы 24% (6/25) RA: 4/17 (23.5%) RARS: 1/2 RAEB: 1/4 CMML: 0/2
3811 Япония П.Ц. CD55-/CD59-эритроциты Н.Д. 15.7% (6/38) RA: 5/33 (15.1%) RARS: 1/1 RAEB: 0/4
Примечание: ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия; МДС — миелодиспластический синдром; CMML — хронический миеломоноцитарныйлейкоз; П.Ц. — проточная цитометрия; FLAER — флюоресцентный аэролизин; HGMDSL — МДС высокого риска; hMDS — гипопластический вариант МДС; LGMDSL — МДС низкого риска; MDS-U — MДС неклассифирован-ный; Н.Д. — нет данных; RA — рефрактерная анемия; RAEB(1/2) — рефрактерная анемия с избытком бластов (1/2); RAEBt —рефрактерная анемия с избытком бластов и трансформацией в острый лейкоз; RAMD—рефрактерная анемия с муль-тилинейной дисплазией; RARS—рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; RCMD — рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией; RCMDRS — рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами; 5q — 5qсиндром
легочная гипертензия (47%), одышка (66%), дисфагия (41%), выраженная утомляемость (96%), нарушение эрекции (47%), дисфункция костного мозга (45%) [15, 18]. Гемоглобинурия, часто воспринимаемая как главный признак ПНГ, развивается почти у всех пациентов в течение заболевания, но только в 26% случаев этот симптом наблюдается в дебюте заболевания [2, 18].
Главная причина смертности при ПНГ — тромбозы (40-67% летальных исходов), затем следует хроническая болезнь почек (8-18%), инфекции (17%) и кровотечения (8%) [19, 20].
Симптомы ПНГ оказывают значительное негативное влияние на качество жизни пациентов — анемия, трансфузионная зависимость, боль в животе и грудной клетке, выраженная слабость, одышка, часто требуют госпитализации и медикаментозной терапии.
Из-за разнообразной симптоматики и редкости заболевания, диагностика ПНГ может быть весьма затруднительна, однако применение диагностического алгоритма и скрининг пациентов из групп высокого риска сокращают время до установления диагноза [13]. Проточная цитометрия является наиболее чувствительным и информативным методом диагностики ПНГ и при подозрении на наличие у больного патологического клона позволяет поставить точный диагноз. Процент клеток крови с полным или частичным дефицитом ГФИ-якорей определяет размер клона ПНГ и может быть определен при иммунофенотипировании образца периферической крови методом проточной цитометрии [21].
В Национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ПНГ определены группы пациентов с клиническими проявлениями, требующими проведения скрининга на ПНГ [22]:
1. Кумбс-негативный внутрисосудистый гемолиз;
2. Гемолитическая анемия при сочетании с ге-моглобинурией, дефицитом железа, цитопениями и тромбозами;
3. Признаки недостаточности костного мозга:
• предполагаемая или доказанная АА,
• МДС: рефрактерная цитопения с 1-, 2- или 3-линейной дисплазией, гипопластический вариант МДС,
• другие цитопении неясной этиологии после подробного исследования;
4. Тромбозы с нетипичными проявлениями — необычной локализации, с признаками сопутствующей гемолитической анемии и цитопениями.
Также в рекомендациях определена частота скри-нинговых мероприятий. При обследовании пациентов из группы с нарушением функции костного мозга —
АА и МДС, диагностику ПНГ необходимо проводить при постановке диагноза и далее дважды в год, если клон обнаружен.
Для пациентов с МДС наличие ПНГ-клона может также иметь важное прогностическое значение в отношении тактики лечения и ее эффективности.
В Руководстве национальной всеобщей онкологической сети (ЫССЫ) от 2010 г. при постановке диагноза МДС рекомендовано проведение скрининга для выявления клона ПНГ (и Н1А^К15), поскольку присутствие ПНГ-клона является предиктором лучшего ответа на иммуносупрессивную терапию, в особенности у молодых пациентов (<60 лет) с нормальной цитоге-нетикой и гипопластическим вариантом МДС [23].
До недавнего времени для лечения ПНГ применялась только симптоматическая терапия — препараты железа, фолаты, стероиды, гемотрансфузии, антикоагулянтная терапия при возникновении тром-ботических осложнений. При таком подходе, по данным исследований, медиана выживаемости больных с гемолитической формой ПНГ составляет 10-15 лет после постановки диагноза, причем 35% пациентов погибают в течение 5 лет после постановки диагноза [13]. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — метод, который потенциально может привести к излечению при ПНГ, однако он сопряжен с высоким риском осложнений, летальностью и проводится только по стандартным показаниям при аплазии кроветворения [24, 25].
В 2007 году зарегистрирован экулизумаб — лекарственный препарат для таргентной терапии ПНГ. Экулизумаб является гуманизированным моноклональ-ным антителом, способным специфично связываться с С5 компонентом системы комплемента, блокируя избыточную активацию комплемента и подавляя комплемент-опосредованный гемолиз — основное проявление ПНГ. В международных клинических исследованиях и при последующем применении продемонстрировано, что экулизумаб существенно снижает частоту угрожающих жизни осложнений, включая тромбозы, а также значительно увеличивает выживаемость пациентов с ПНГ [26, 27].
В литературе приведены единичные случаи описания успешного лечения пациентов с сочетанной патологией ПНГ и МДС. Описания клинико-гематоло-гической ремиссии на фоне проведения таргентной терапии экулизумабом у больного старше 70 лет нам не встретилось. В связи с этим несомненный практический интерес представляет собственное наблюдение успешного лечения пароксизмальной ночной
гемоглобинурии у пациента с миелодиспластическим синдромом с применением патогенетического лечения препаратом экулизумаб.
Описание клинического случая
Пациент М., 73 года, госпитализирован в терапевтическое отделение в январе 2016 года с жалобами на выраженную слабость, головокружение, отсутствие аппетита, желтушность кожных покровов, изменения цвета мочи (потемнение), периодические давящие боли в области сердца, повышение температуры тела до субфебрильных цифр в течение месяца, кашель, одышку при минимальной физической нагрузке. Из анамнеза известно, что анемический и тромбоцито-пенический синдром впервые выявлены в 2006 году. К гематологу впервые обратился в 2009 году. При цитологическом исследовании костного мозга выявлена мегалобластоидность эритроидного ростка, расцененная как возможное проявление МДС. Назначена терапия кортикостероидами — без эффекта. При проведении обследования, для исключения паранеопластического процесса, диагностирована карцинома предстательной железы (стадия рТ2с, N0, М0.С3, К0). Пациенту выполнена экстраперитонеаль-ная эндоскопическая радикальная простатэктомия с удалением региональных лимфоузлов малого таза. В дальнейшем находился под наблюдением уролога, без лечения. С июня 2015 года отмечалось ухудшение состояния: немотивированная слабость, эпизоды гематурии. В январе 2016 обратился к врачу в связи с резкой дестабилизацией состояния и появлением вышеперечисленных жалоб, потребовавших стационарного лечения. При поступлении в отделение терапии общее состояние средней тяжести. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтушны, определяются множественные ангиокератомы и папилломы кожи. Периферические лимфоузлы не увеличены. Периферических отеков нет. Аускультативно: дыхание везикулярное, ослабленное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Печень, селезенка не увеличены. В гемограмме снижение гемоглобина до 60 г/л, эритроциты — 1.75х1012/л, тромбоциты — 60х109/л, лейкоциты — 5,4х109/л (ней-трофилы 64%). В общем анализе мочи — протеину-рия — 2,0 г/л, эритроциты измененные и неизменные 100-120 в поле/зрения, уробилиноген 3+, билирубин 1+. Биохимический анализ крови — билирубин 87 мкмоль/л (прямой 21 мкмоль/л), АЛТ 31 Ед/л, АСТ — 108 Ед/л, ЛДГ — 2925 Ед/л (референсные значения
125-245 Ед/л). От 13.01.16 по данным ЭКГ — субэндо-кардиальный передне-боковой инфаркт миокарда. ЭХО-КГ — гипокинез верхушки, акинез переднего и передне-перегородочного сегментов. В проведении коронарографии отказано, в связи с тромбоцитопе-ническим синдромом, из-за риска геморрагических осложнений. Учитывая изменения, выявленные в лабораторных исследованиях, выполнено иммуно-фенотипическая диагностика ПНГ-клона. Получены результаты: эритроциты тип I (нормальная экспрессия CD59) — 59,05%, тип II (частичный дефицит CD59)
— 1,47%, тип III (полный дефицит CD59) — 39,48%; моноциты с дефицитом FLAER/CD14 — 92,02%; грану-лоциты с дефицитом FLAER/CD 24 — 94,73%. Заключение: иммунофенотипирование выявило наличие ПНГ-клона среди эритроцитов, моноцитов и грану-лоцитов. Проведено лечение: переливание эритро-цитарной взвеси 6 доз, бисопролол 5 мг, изосорбида-динитрат 20 мг 2 раза в день, отмечалось улучшение состояния, восстановление уровня гемоглобина до 90 г/л. При этом сохранялось повышение уровня билирубина до 28 мкмоль/л и ЛДГ до 2124 Ед/л. Пациент выписан под наблюдение гематолога в амбулаторном режиме.
В июне 2016 года вновь ухудшение общего состояния, возвращение иктеричной окраски кожных покровов, темной мочи, повышение температуры тела до фебрильных цифр. По экстренным показаниям госпитализирован в городскую клиническую больницу имени М.Е. Жадкевича. При поступлении подсчет гемограммы не возможен — гемолиз, моча темно-коричневого цвета, все поле зрения желто-коричневые массы. Выполнено переливание отмытых эритроцитов. На второй день госпитализации в общем анализе крови определен уровень гемоглобина 62 г/л, тромбоцитопения — 62х109/л. В биохимическом анализе крови ЛДГ — 7132 Ед/л (референсные значения 125-245 Ед/л) общий билирубин — 100 мкмоль/л (прямой билирубин — 20 мкмоль/л), АСТ — 290 Ед/л, СРБ — 150 г/л. По данным рентгенологического исследования органов грудной клетки — нижнедолевая пневмония слева. На фоне проводимого лечения
— переливания 3 доз отмытых эритроцитов и антибактериальной терапии амоксициллина клавулана-том и азитромицином — достигнута относительная стабилизация состояния, но течение заболевания осложнилось выраженной тромбоцитопенией (уровень тромбоцитов 18-20х109/л), массивным носовым кровотечением, нестабильностью состояния легочной и сердечно-сосудистых систем, потребовавшее назна-
Примечнаие: RBC—эритроциты; WBC—лейкоциты; Hb — гемоглобин; Plt — тромбоциты Таблица 2. Динамика лейкоцитарной формулы на фоне лечения экулизумабом
Эритроциты,
*1012/л Лейкоциты, *109/л
Гемоглобин, г/л й0 Тромбоциты, *109/л
-1-1-1-Г"
□3.07.2016 10.07.2016 30.07.2016 15.0S.2016 01.03.2016 15.09.2016 30.09.2016 14.10.2016
-RBC
WBC
Hb
-Pit
Рис. 1. Динамика гематологических показателей на фоне лечения экулизумабом
Показатель 03.07 10.07 30.07 15.08 1.09 15.09 30.09 14.10 Норма
Палочкоядерные[%] 2 - - 6 4 - 12 - 1-6
Сегментоядерные [%] 51 - - 42 52 - 46 - 41-72
Эозинофилы [%] 1 - - - 2 - - 0,5-5
Лимфоциты [%] 38 - 34,8 46 34 33,9 36 - 19-37
Моноциты [%] 8 - 10,1 6 8 8,8 5 3-11
СОЭ [мм/ч] 6 - 36 4 23 44 15 10 2-10
чение нитратов, бисопролола, продолжения антибактериальной и дезинтоксикационной терапии.
С учетом выраженных проявлений внутрисосуди-стого гемолиза и тяжести общего состояния начато патогенетическое лечение экулизумабом в дозе 600 мг с интервалом в 7 дней с одновременной вакцинацией от менингококковой инфекции. На фоне лечения разрешились воспалительные явления в легочной ткани, нормализовался состав мочи и уменьшился анемический синдром, уровень гемоглобина повысился до 87 г/л.
Через 7 дней после второго введения экулизумаба пациент госпитализирован в гематологическое отделение ГБУЗ МКНЦ ДЗМ для уточнения тактики дальнейшего лечения. При поступлении состоянии пациента удовлетворительное. Кожные покровы — обычного цвета, отмечалась легкая субиктеричность склер. Геморрагического синдрома нет. Гемодинамические показатели стабильные. Печень, селезенка не увеличены. В общем анализе крови — гемоглобин 95 г/л, эритроциты — 3,0х1012/л, тромбоциты — 35х109/л, лейкоциты — 3,2х109/л, (нейтрофилы 48%). В общем анализе мочи — белок 0.1 г/л, эритроциты — 1-4 в поле/зрения. Биохимические показатели: общий билирубин — 21 мкмоль/л (прямой 2,5 мкмоль/л), ЛДГ — 540 Ед/л (референсные значения 125-245 Ед/л). Выполнены цитологическое и цитогенетическое ис-
следования костного мозга. В миелограмме — бласт-ные клетки 2,3%. Черты дисплазии гранулоцитарно-го (пельгероидность ядер, гипосегементация ядер нейтрофилов), эритроидного (мегалобластоидность, усиленный пикноз) и мегакариоцитарного (моно-нуклеарные или малые бинуклеарные мегакарио-циты) ростков. По данным цитогенетического исследования, уточнен кариотип 45,X, -Y [16] /46,XY [4] nucish(DXZIxl) [66] (DXZ1,DYZ3)x1 [34]. Заключение: выявлен 80% клон с потерей Y-хромосомы.
Таким образом, на основании полученных результатов исследований уточнен диагноз: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Миелодиспластический синдром. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией. IPSS промежуточного 1 риска. Карцинома предстательной железы (стадия рТ2с, NO, M0.G3, R0). Экстраперитонеальная эндоскопическая радикальная простатэктомия от 2009 г. На основании полученного клинико-гематологического улучшения решено продолжить лечение экулизумабом по стандартной схеме.
Переносимость лечения удовлетворительная. Нежелательных реакций во время проведения инфузий не было, осложнений терапии не отмечено. Динамика гематологических показателей и изменение лейкоцитарной формулы на фоне проводимой терапии представлена на рисунке 1 и в таблице 2.
Рис. 2. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ, Ед/л) в динамике
Как видно из результатов, представленных на рисунке 1, уровень гемоглобина повысился до референсных стабильных показателей — 120-125 г/л, лейкоциты — 4.1-5,87х109. Сохраняется клинически незначимая тромбоцитопения — 53-60х109.
При заболеваниях, сопровождающихся повреждением тканей и разрушением клеток, активность ЛДГ в крови повышается. В связи с этим она является важным маркером тканевой деструкции, хронического гемолиза. На рисунке 2 представлены результаты изменения активности ЛДГ на фоне проведения лечения экулизумабом.
На основании данных, представленных на рисунке 2, можно отметить признаки прогрессии ПНГ с апреля 2015 года до февраля 2016 года и положительную динамику в виде уменьшения уровня ЛДГ до нормальных значений и нормализации гемоглобина (рис. 1) на фоне лечения. Общее состояние пациента удовлетворительное. Вернулся к обычным физическим нагрузкам. Продолжается введение экулизумаба в дозе 900 мг 1 раз в две недели.
Заключение
Исторически ведение пациентов с ПНГ ограничивалось симптоматической терапией (трансфузии отмытых эритроцитов, антикоагулянты, препараты железа и фолиевой кислоты, глюкокортикостероидные препараты и т.д.) и проведением ТКМ. Не смотря на применение антикоагулятнов в профилактическом режиме, риск тромботических событий у пациентов с ПНГ остается крайне высоким, при этом повышается риск кровотечений [28]. Появление экулизумаба, мо-ноклонального антитела, подавляющего активность комплемента, значительно изменило как подходы, так и результаты терапии пациентов с ПНГ. Его при-
менение значимо сокращает осложнения болезни, в т.ч. тромбозы и оказывает влияние на общую выживаемость пациентов [29, 30].
Как ранее, так и на настоящий момент, ТКМ является единственным радикальным методом излечения от ПНГ. По данным крупного ретроспективного исследования с участием 211 пациентов с ПНГ, перенесших ТКМ, общая 5-ти летняя выживаемость после проведения процедуры, составила 68%, в 6% случаев отмечалось отторжение трансплантата, у трети пациентов зарегистрированы случаи развития острой и хронической РТПХ [31]. В исследовании ЬобсЫ М. et а1. общая 6-ти летняя выживаемость в группе экулизумаба составила 92% [30]. ТКМ дает шанс радикально излечения ПНГ, однако смертность и осложнения процедуры не полностью прогнозируемы и, проведение ТКМ не может быть рекомендовано как тактика первой линии у пациентов с классической формой ПНГ [22].
ТГСК так же рассматривается в терапии МДС, в некоторых случаях в качестве первой линии терапии. Согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению МДС у взрослых, ТГСК показана пациентам из групп промежуточного 1-2 и высокого риска по !РББ. Кумулятивная смертность после алло-ТГСК от ИЬД-идентичного сиблинга у 387 пациентов с МДС составила 37% в течение 3-х лет, частота рецидивов — 23% за аналогичный период и общая 3-х летняя выживаемость составила 40% (данные !БМТК). Значимый результат на исход ТГСК оказывает фаза заболевания и количество бластных клеток. Однако, согласно указанным выше рекомендациям, процедура ТГКС проводится только пациентам, возраст которых составляет менее 65-70 лет [32].
Представленный случай свидетельствует о возможности получения клинико-гематологической ремиссии ПНГ при наличии дисплазии кроветворения у
пациентов старше 70 лет с высоким индексом комор-бидности.
Клинический случай, описанный в данной публикации, однозначно показывает необходимость выполнения иммунофенотипического исследования для своевременного выявления клона ПНГ у всех пациентов с миелодиспластическим синдромом, независимо от варианта заболевания. Пациент имел сразу несколько показаний для тестирования клона ПНГ, включая цитопению в рамках предполагаемого мие-лодиспластического синдрома, признаки внутрисосу-дистого гемолиза и артериальный тромбоз. Известно, что под маской плохо документированного диагноза МДС может скрываться нераспознанная классическая ПНГ, и во многих случаях интерпретируется ци-топения, но не активный внутрисосудистый гемолиз. В этой связи следует подчеркнуть наличие достаточных критериев для установления диагноза МДС в представленном наблюдении. Наряду с характерной для ПНГ гиперплазией и дисплазией эритроидного ряда, имелись отчетливые цитологические критерии дисплазии гранулоцитопоэза и мегакариоцитов, а также клональная цитогенетическая поломка в виде утраты У-хромосомы.
Очевидно, что выбор тактики лечения в подобных случаях не может базироваться только на стандартах лечения МДС. Необходимо учитывать интенсивность внутрисосудистого гемолиза и по утвержденным показаниям рассматривать таргетную терапию эку-лизумабом. В данном случае, интенсивный внутри-сосудистый гемолиз сопровождался потребностью в трансфузиях эритроцит-содержащих сред и осложнился инфарктом миокарда, что является показанием для таргетной терапии согласно текущим рекомендациям. Полученный выраженный ответ на таргетную терапию экулизумабом подтверждает значение гемолиза, как превалирующего механизма развития глубокой анемии и меньшую роль костномозговой недостаточности. Клиническая ситуация требует дальнейшего наблюдения за состоянием кроветворения.
Дальнейшее накопление результатов иммуно-фенотипического исследования крови, цитогенети-ческого и цитологического исследования костного мозга, возможно, позволит не только уточнить частоту выявления клона ПНГ при миелодиспластическом синдроме, но и объяснить механизмы функциональных и количественных изменений гемопоэтических клеток при данной сочетанной патологии.
Литература
1. Brodsky R.A. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood Rev. — 2008. — 22. — P. 65-74.
2. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. — 2005. — 106 (12). — P. 3699-3709.
3. Johnson R.J., Hillmen P. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: nature's gene therapy? // Mol. Pathol. — 2002. — 55 (3). — P. 145-152.
4. Sugimori C., Mochizuki K., Qi Z., et al. Origin and fate of blood cells deficient in glycosylphosphatidylinositol-anchored protein among patients with bone marrow failure // Br. J. Haematol. — 2009. — 147 (1). — P. 102-12.
5. Yenerel M.N., Diz-Kucukkaya R., Besisik S. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in patients with myelodysplastic syndrome // Am. J. Hematol. — 2001. — 68 (1). — P. 64-65.
6. Movalia M., Illingworth A., Weitz I., and Lim S.H. Incidence of PNH clones by diagnostic code utilizing high sensitivity flow cytometry [poster]. Presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology. — SanDiego, CA; December 10-13. — 2011.
7. Sugimori C., Mochizuki K., Qi Z. et al. Origin and fate of blood cells deficient in glycosylphosphatidylinositol-anchored protein among patients with bone marrow failure // Br. J. Haematol. — 2009. — 147 (1). — P. 102-112.
8. Wang S.A., Pozdnyakova O., Jorgensen J.L. et al. Detection of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients with myelodysplastic syndromes and related bone marrow diseases, with emphasis on diagnostic pitfalls and caveats // Haematologica. — 2009. — 94 (1). — P. 29-37.
9. Wang H., Chuhjo T., Yasue S. et al. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome // Blood. — 2002. — 100 (12). — P. 38973902.
10. Yenerel M.N., Diz-Kucukkaya R., Besisik S. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in patients with myelodysplastic syndrome // Am. J. Hematol. — 2001. — 68 (1). — P. 64-65.
11. Okamoto T., Okada M., Takatsuka H. et al. Relationship between immunological abnormalities and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria-
associated clones in myelodysplastic syndromes // Br. J. Haematol. — 2001. — 114 (3). — P. 731-733.
12. Iwanaga M., Furukawa K., Amenomori T. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones in patients with myelodysplastic syndromes // Br. J. Haematol. — 1998. — 102 (2). — P. 465-474.
13. Hillmen P., Lewis S.M., Bessler M. et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N. Eng. J. Med. — 1995. — 333. — P. 1253-1258.
14. DeLatour R.P., Mary J.Y., Salanoubat C. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories // Blood. — 2008. — 112. — P. 3099-3106.
15. Muus P., Szer J., Schrezenmeier H., et al. Evaluation of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria disease burden: the patient's perspective // Blood. — 2010. — 116. — P. 1525.
16. Hillmen P et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidneyfunction in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Am. J. Hematol. — 2010. — 85. — P. 553-559.
17. Hillmen P. et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patientswith paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. — 2007. — 110. — P. 4123-4128.
18. Rother R.P., Bell L., Hillmen P., et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease // JAMA. — 2005. — 293. — P. 1653-1662.
19. Risitano A.M., Rotoli B. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, natural history and treatment options in the era of biological agents // Biologics Targets and Therapy. — 2008. — 2 (2). — P. 205-222.
20. Kim J.S., Jang J.H., Lee J.W., et al. Renal impairment is a risk factor for early mortality in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) // Haematologica. — 2011. — 96. — P. 112.
21. Borowitz M.J., Craig F.E., DiGiuseppe J.A. et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry // Cytometry B Clin. Cytom. — 2010. — 78 (4). — P. 211-230.
22. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Клин. фармакол. тер. — 2015. — 24 (1). — С. 18-26.
23. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myelodysplastic syndromes. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2010.
24. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A.M., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO) // Haematologica. — 2010. — 95. — P. 983-8.
25. de Latour R.P., Schrezenmeier H., Mary J.-Y., Bacigalupo A., et al. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: an ongoing joint study of the AAWP EBMT Group and the French Society of Haematology // Bone Marrow Transplantation. — 2009. — 43. — P. S57-S58.
26. Kanakura Y., Ohyashiki K., Shichishima T., et al. Safety and efficacy of the terminal complement inhibitor eculizumab in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the AEGIS clinical tria l // Int. J. Hematol. — 2011. — 93. — P. 36-46.
27. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. — 2011. — 117 (25). — P. 6786-6792.
28. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. — 2003. — 102. — P. 3587-3591.
29. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M., et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. — 2011. — 117 (25). — P. 6786-6792.
30. Loschi M., Porcher R., Barraco F., et al. Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a treatment versus no-treatment study // Am. J. Hematol. — 2016. — 91 (4). — P. 366-370.
31. Peffault de Latour R., Schrezenmeier H., Bacigalupo A., et al. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Haematologica. — 2012. — 97 (11). — P. 1666-1673.
32. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Кохно А.В. и со-авт. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов взрослых. — 2015.
Конфликт интересов отсутствует
