CC BY
83
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ
СЛИЗИСТО-КОЖНЫЙ ЛИМФОНОДУЛЯРНЫЙ СИНДРОМ (КАВАСАКИ): СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА
Г.А. Лыскина
Кафедра детских болезней АША им И.М.Сеченова. Москва
Слизисто-кожный л и мфон одул я р н ы II синдром (Кавасаки) - остро протекающее заболевание, морфологически характеризующееся развитием деструктивно-пролиферативного васкулита средних и мелких артерий, а клинически -лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов, возможным поражением коронарных и других вискеральных артерий.
Заболевание описано впервые в Японии Т.Ка\уаза1а в 1967 г. в качестве новой детской болезни. В последующем появились сообщения о заболеваниях в других странах, чаще фигурирующих под названием "болезнь или синдром Кавасаки" (СК). В МКБ X слизисто-кожный лимфонодуляр-ный синдром (Кавасаки) классифицируют в рубрике "Узелковый полиартериит и подобные состояния" - шифр МЗО.З. Заболевание среди детей встречается чаще, чем другие формы системных васкулитов. За последние 10 лет в США количество детей с СК превышает число детей с ревматической лихорадкой, причем именно эти два заболевания являются ведущими причинами формирования у них приобретенной патологии сердца и сосудов. В России диагноз СК до настоящего времени устанавливают редко. По-видимому, это связано с тем, что болезнь протекает остро с лихорадкой, катаральными явлениями и сыпью, чаще заканчивается выздоровлением, поэтому обычно трактуется как какое-либо детское инфекционное заболевание. И только в случае вовлечения в патологический процесс сердца заболевший попадает в поле зрения ревматолога и кардиолога.
Эпидемиология. Болеют чаще дети, преимущественно в возрасте от нескольких недель до 5 лет; соотношение мальчиков и девочек - 1,5:1. В Японии, Китае и Корее СК встречается с наибольшей частотой - 100-110 случаев на 100000 детей (до 5 лет) в год. В США ежегодно регистрируется 10-22 случаев на 100000, в Германии - 9 на 100000. В последние годы появились сообщения о случаях болезни Кавасаки у детей старшего возраста и единичных - даже у взрослых людей в возрасте 20-30 лет. Так, в Онтарио (Канада) годовая заболеваемость в 1995-1997 гг составила 13,6:100000 в группе младше 5 лет, 3,8:100000 - от 5 до 9 лет и 0,8:100000 - от 10 до 14 лет. При эпидемиологических исследованиях выяапяют периодические вспышки заболеваемости СК (три в Японии с 1987 по 1996 гг) и повышение частоты болезни между ноябрем и февралем.
Этиология. Выраженность воспалительных клинических проявлений, цикличность течения, сезонная изменчивость, эпидемические вспышки позволяют предположить инфекционную природу СК. В качестве возможных причинных агентов рассматривались многие организмы и токсины: вирусы (Эпштейна-Барр, ретро-вирус, парвовирус В19), стрептококк, стафилококк, кандида, рикеттспя. спирохеты, бактериальные токсины (стрептококка, стафилококка). Факт обнаружения токсинопроизводящих стрептококков и
Адрес: Москва, кафедра детских болезней ММА им И.М.Сеченова. Тел.: 2467337 - сл, 4335241 - дом.
стафилококков, а также повышенного уровня липополиса-харид-связывающего белка в крови детей с болезнью СК подтверждает гипотезу о возможной важной роли образования суперантигена под воздействием токсина, но другим исследователям не удалось это подтвердить. У детей с СК описаны различные лабораторные находки: вирусоподобные часпгчки, экстраиеллюлярные продукты стрептококка вириданс и антитела к протеину. Ставится вопрос и о роли пиогениого стрептококка. Но пока ни одна из этих гипотез не подтверждена, современные методы не позволили выделить возбудителя заболевания. Обсуждают и вопросы расовой предрасположенности в связи с достоверно большей заболеваемостью в Японии, Китае и других странах Востока. Есть исследования, демонстрирующие ассоциацию СК с некоторыми антигенами комплекса НЬА, но по другим данным подобных связей не найдено.
Патогенез. Признано, что в патогенезе СК большую роль может играть иммунная активация, что подтверждают, в частности, выявлением отложений иммунных комплексов в пораженных тканях и развитием деструктивно-пролиферативною васкулита. Предполагается, что в ответ на воздействие токсином или инфекционным агентом активированные Т-клетки, моноциты и макрофаги секретируют различные цитокины, которые вызывают клинические проявления болезни. Кожные изменения напоминают таковые у некоторых больных, получающих иммунотерапию интерлейкином-2. В острой фазе цитокиновая стимуляция приводит к пролиферации В-клеток и индуцируют эндотелиальные клетки к экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости 2 класса. Индукция 1САМ-1, интерлейкином -1, ФНО-альфа и гамма-интерфероном приводит к притоку воспалительных клеток, потенциируюших повреждение сосудов в острой фазе.
Патоморфология. При СК имеется системное поражение мелких и средних артерий. Приводятся патоморфологические подтверждения активации иммунной системы, характерные для васкулита (артериолита. капиллярпта. вену-лита). В биоптатах кожи детей в острой фазе СК выявляется выраженный отек капилляров, неярко выраженная миграция нейтрофилов и клеточная инфильтрация, в основном представленная мононуклеарами. Иммуногистохимически определяются инфильтрирующие мононуклеары (в основном моноциты, макрофаги и С04). В острой фазе определяются циркулирующие антитела, цитотоксичные по отношению к клеткам эндотелия сосудов. Характерной находкой всех патологоанатомических исследований является поражение коронарных артерий. В первые дни болезни отмечается картина острого коронарита, реже наблюдается также перикардит, интерстициальный миокардит и эндокардит с вальвулитом; в последующие недели прогрессирует панваскулит венечных артерий с аневризмами, тромбозом, нередко - разрывом аневризм; миокардит, перикардит, поражение проводящей системы. В дальнейшем развивается фиброз интимы сосудов и организация тромбов. Завершается процесс стенозом венечных сосудов с их обызве-
ствлением, реканализацией, фиброзом миокарда. Помимо сердечной патологии, нередко поражаются сосуды других органов, прежде всего - почек; наблюдаются также гипоплазия вилочковой железы и очаговые воспалительно-некротические изменения в лимфатических узлах.
Клиническая картина характеризуется цикличностью проявлений, выраженностью лихорадки, симптомами поражения слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов и различных систем, прежде всего - сердечно-сосудистой. Течение отличается цикличностью с чередованием трех стадий: острая лихорадочная стадия протяженностью 1-2 нед, подострая стадия - 3-5 нед, выздоровление - через 610 нед с момента начала болезни.
Острая стадия характеризуется упорной лихорадкой, тягостным болезненным самочувствием, раздражительностью. Заболевание начинается с повышения температуры тела, как правило, до высоких цифр. Характерна высокая возбудимость больного, выраженная в большей степени, чем при других лихорадочных состояниях у детей. Больные страдают от высокой лихорадки, нередко им причиняет мучение боль в мелких суставах, животе. На фоне лихорадки в течение нескольких дней появляется гиперемия конъюнктив, сухость, гиперемия и трешины губ, гиперемия слизистой оболочки ротовой полости, отек сосочков языка. Вскоре после дебюта или вместе с началом лихорадки на туловише, конечностях и в паховых областях появляется полиморфная сыпь; чаше неправильной формы эритема-тозные бляшки, скарлатиноподобная сыпь, мультиформная эритема или даже пустулы. Диффузная эритема, корочки, петехии, пурпура, формирование везикул не характерны для СК и должны вызвать подозрение на другую болезнь. Часто наблюдается эритема области промежности, которая в течение 48 часов переходит в десквамацию. Через несколько дней от начала болезни появляется эритема и/или уплотнение кожи ладоней и подошв, сопровождающееся болезненностью и ограничением подвижности пальцев. Характерно также одно- или двусторонее значительное увеличение (не менее 1,5 см в диаметре) одного или нескольких шейных лимфатических узлов.
Без лечения лихорадка продолжается 7-14 (иногда до 36) дней. Двусторонний конъюнктивит без выраженных экссудативных проявлений, нередко сочетающийся с передним увеитом, сохраняется в течение 1-2 нед. На второй неделе язык становится "малиновым", тогда же отцветает сыпь; спустя 2-Знед появляется периногтевое пластинчатое шелушение с распространением на пальцы, а иногда - на всю кисть или стопу. Несколько месяцев спустя как напоминание о перенесённой острой болезни возникают поперечные бороздки на ногтях.
Поражение сердечно-сосудистой системы сопровождает острую фазу болезни примерно у трети больных и обычно подвергается обратному развитию по мере улучшения состояния больного и выздоровления. В то же время СК отличается прогностически неблагоприятной возможностью быстрого развития аневризм коронарных артерий, что считается отличительной особенностью данного васкулита. Кардиальная патология клинически проявляется тахикардией, аритмией. ритмом галопа, появлением сердечных шумов; может развиться застойная сердечная недостаточность. На ЭКГ выявляют снижение вольтажа зубца К, депрессию интервала БТ, уплощение или инверсию зубца Т. при нарушении проводимости - удлинение РЯ или ОТ. При ЭхоКГ определяют перикардиальный выпот, изменения миокарда и митральную регургиташпо (в 30% случаев), преимущественно легкой степени. Аневризмы коронарных артерий обычно возникают в сроки от 1 до 4 нед от начала лихорадки, редко удается зафиксировать новые поражения спустя 6 нед. На ЭКГ в таких случаях отмечаются признаки ишемии и/или инфаркта миокарда. Деформацию и аневризмы коронарных артерий выявляют при помощи трансторакальной ЭхоКГ, допплерографии, контрастной коронарографии. Поражение одной или двух коронарных артерий представлено расширением сосуда
(размер сосуда больше, чем возрастная норма) в 35%, мелкими аневризмами (просвет меньше 4 мм) в 9% и гигантскими (более 8 мм) - в 1,4%; поражаются преимущественно проксимальные отделы сосудов. При задержке или отсутствии лечения самый высокий риск развития аневризм отмечен в группе детей до 1 года и у старших школьников. Мелкие и средние аневризмы в основном подвергаются обратному развитию в течение 5 лет, однако эти сосуды в большинстве случаев остаются неполноценными, т.к. их расширение в ответ на фармакологическую пробу может оставаться неполноценным. Регрессирование аневризмы может приводить к патологической пролиферации интимы, при этом просвет сосуда сужается и сосудистая стенка кальцифицируются, хотя эти изменения могут и не визуализироваться при артериографии. Гигантские аневризмы не регрессируют и часто являются причиной тромбоза, стеноза и полной окклюзии коронарной артерии. В результате может развиться инфаркт миокарда. Если это происходит, то чаще всего в 1-ый год от начала заболевания, причем 40% приходится на первые 3 месяца. Помимо коронарных артерий могут вовлекаться другие крупные сосуды, включая брюшную аорту, верхнюю брыжеечную, подмышечные, подключичные, плечевые, подвздошные и почечные артерии, с развитием дистальной ишемии и некроза в результате активного васкулита.
У половины пациентов с СК возникает боль в суставах, в 40-45% - поражение ЖКТ, печени, реже развиваются признаки поражения почек, ЦНС, Артралгии или полиартрит мелких суставов кистей и стоп, с последующим поражением коленных и голеностопных суставов, появляются на первой нед болезни и впоследствии проходят бесследно через 2-3 нед. Проявления со стороны органов брюшной полости включают гспатомсгалию (может быть ассоциирована с желтухой), водянку желчного пузыря, диарею и панкреатит. Патология ЦНС проявляется асептическим менингитом, лицевыми парезами, субдуральным отёком, иногда встречаются симптоматические и асимптоматические мозговые инфаркты. Есть сообщения о нейросенсорной тугоухости, хотя в развитии последней не исключается влияние назначаемого ребенку аспирина. Встречаются легочные инфильтраты и плевральный выпот.
В подострый период болезни температура тела нормализуется, исчезают сыпь и увеличение лимфоузлов, наблюдается обратная динамика всех симптомов болезни, однако сохраняется или развивается анемия, нарастает и длительно сохраняется тромбоцитоз. К 6-10 нед все клинические и лабораторные симптомы обычно проходят, наступает выздоровление. В эти же сроки возможен и внезапный смертельный исход от инфаркта миокарда или разрыва коронарной артерии. В редких случаях возможны рецидивы (в 30 из 1262 случаев, наблюдавшихся в США за 1994-1997гг) - в течение 12 мес, чаше у детей до 3 лет и у тех, кто имел кардиальные проявления при первом эпизоде болезни.
При лабораторном обследовании в крови больного на ранних этапах определяют лейкоцитоз, значительное увеличение СОЭ и СРБ, нередко - нормохромную анемию и тромбоцитоз, повышение альфа-1-антитрипсина (как маркера острой фазы) и снижение альбумина. В подострой стадии заболевания возрастает количество тромбоцитов и достигающее на 3-сй неделе заболевания 1.000.000 на микролитр или выше. В острой стадии нарушен метаболизм липидов с понижением ЛПНП и общего холестерина. Месяц спустя общий холестерин нормализуется, но холестерин ЛПНП может оставаться сниженным в течение нескольких лет. Встречается транзиторное повышение трансаминаз, а также прямого билирубина и уробилиногена. В анализе мочи может быть небольшая протеинурия, микрогематурия и стерильная пиурия, креатинин повышается редко. При ме-нингеальном синдроме в ликворе выявляется мононуклеар-ный плеоцитоз с нормальным содержанием белка и глюкозы. В синовиальной жидкости при развитии артрита преобладает нейтрофильный лейкоцитоз от 50.000 до 300.000 клеток на куб.мм.
Диагноз. От своевременности установления диагноза СК в определенной степени зависит прогноз. Тем не менее в первые 7 дней от начала заболевания правильный диагноз устанавливают примерно только в половине случаев. Диагностические критерии синдрома Кавасаки Основные симптомы (критерии):
1. Повышение температуры тела в течение 5 дней и более;
2. Изменение сосудов глаз (гиперемия конъюнктивы);
3. Поражение слизистой оболочки губ и полости рта:
-сухие, красные, потрескавшиеся губы, -гиперемия ротоглотки,
-"малиновый язык”;
4. Изменения конечностей:
-эритема ладоней и подошв,
-плотность и отек кистей и стоп,
-шелушение кожи пальцев на 2-3-й неделе заболевания;
5. Полиморфная сыпь на коже, напоминающая сыпь при скарлатине или при мультиформной эритеме;
6. Шейная лимфаденопатия - увеличение хотя бы одного шейного лимфатического узла до 1,5 см и более.
Дополнительные симптомы: раздражительность; возбудимость, артралгии, артрит; образование корок или отслоение кожи в области промежности; сердечно-сосудистые нарушения; обнаружение инструментальными методами признаков коронариита, аневризм венечных артерий; стерильная пиурия, гематурия; боли в животе, диарея; гепатит; обструктивная желтуха; водянка желчного пузыря; асептический менингит; увеит; тугоухость; увеличение СОЭ и СРВ, тромбоцитоз.
Для установления диагноза болезни Кавасаки (при оценке симптомов учитывают, что их появление не может быть объяснено наличием другого заболевания) должны присутствовать 5 из 6 основных критериев (обязательно включая лихорадку) или четыре основных симптомов в сочетании с коронарными аневризмами. При меньшем количестве критериев при наличии признаков поражения сердца состояние классифицируют как неполный СК.
При неполном СК обычно наблюдаются лихорадка, не отвечающая на лечение антибиотиками, сыпь, анемия, ней-трофильный лейкоцитоз, часто встречаются признаки поражения сердца и стерильная лейкоинтурия. Редкими симптомами при этом являются отек и гиперемия кистей и стоп, почти не встречаются конъюнктивит, поражение слизистой оболочки ротовой полости и увеличение шейных лимфатических узлов. Достоверно чаше (до 40% случаев) по сравнению с полным СК формируются коронарные аневризмы. Есть данные, что среди больных в возрасте до года, у которых объединены такие признаки, как атипичное течение, поздний диагноз и повышение СРВ, поражение коронарных артерий встречается в 81,2%. Поэтому лихорадящие дети, у которых есть вероятность неполного СК, должны быть обследованы с использованием инструментальных методов (ЭКГ, ЭхоКГ, допплерография коронарных артерий, др).
Возрастные особенности. В целом СК у детей до года, у подростков и у взрослых дает высокий процент вовлечения
ЛИТЕРАТУРА
1. Махлиновская Н.Л., Лапшина Т.К., Бурляева Л.Н. Болезнь Кавасаки (слизисто-кожный лимфатический синдром) у мальчика 2 мес. Росс, педиатрич. журнал, 1999, I, 44 - 47
2. Barron К. Kawasaki disease in children. Cur. Opin. Reumatol., 1998, 10, 29 - 37
3. Sciacca P., Falsapcrla R., Barone P. et al. Cardiac involvement in Kawasaki disease. Our experience. Minerva Pediatr.. 2001, 53(2), 87-93
4. Chantepie A.. Mauran P.. Lusson JR., Vaillant M.C. Cardiovascular complications of Kawasaki syndrome: results of a French multicenter study. Arch. Pediatr., 2001, 8(7), 713-719
в патологический процесс коронарных (реже - других висцеральных) артерий. В определенной степени данный факт связан с несвоевременностью диагностики "неполной формы" СК или отсутствием первичной нозологической версии у врача и, следовательно, необходимого лечения больного. Заболевание традиционно считается "детским", хотя в последнее время появляется все больше сообщений о сериях больных детей старшего школьного возраста и взрослых. У последних поражение коронарных артерий носит распространенный. необратимый характер, что в дальнейшем осложняется ИБС, повторными инфарктами миокарда и сердечной недостаточностью.
Лечение направлено на модуляцию иммунного ответа и ингибирование активации тромбоцитов для предотвращения коронарных аневризм. Антибиотики, глюкокортикоиды не эффективны. Основным методом лечения яштяется сочетание ацетилсалициловой кислоты внутрь с внутривенным введением иммуноглобулина (1УЮ). Аспирин назначают в суточной дозе 30-40 мг/кг массы тела до нормализации температуры тела и далее в дозе 3-5 мг/кг в сутки минимум 6 нед. Применение 1УЮ достоверно снижает риск повреждения коронарных артерий, которое отмечалось до использования последнего более чем у 60% больных. Так. из 408 наблюдавшихся в Онтарио больных аневризмы обнаружены у 6% среди леченых 1УЮ в течение 10 дней от начала лихорадки и в 29% - при более позднем применении препарата. Кроме профилактики формирования коронарных аневризм, введение 1УЮ уменьшает длительность лихорадки и риск развития миокардита, а также снижает летальные исходы до 0,1% (по сравнению с 1 - 2% до начала терапии ГУГС). Начинать лечение 1УЮ желательно в первые 10 дней болезни. Используют стандартные иммуноглобулины в курсовой дозе 1 - 2 г/кг массы тела ребенка - по 0.2 - 0.4 г/кг в течение 5 дней или 1 - 2 г/кг однократно. Примерно у 10% больных, несмотря на лечение 1УЮ, сохраняется или рецидивирует лихорадка. Тут может помочь повторный курс 1УЮ Iг/кг, но неизвестно, предотвращает ли он аневризмы. Ведение пациентов с аневризмами, перенесших СК, должно быть направлено на профилактику ишемической болезни сердца и атеросклероза (длительный прием аспирина, коррекция ги-перлипидемии и др.). При развитии стеноза коронарной артерии, а также повторных эпизодах коронарной ишемии (или после инфаркта миокарда) проводят аорто-коронарное шунтирование.
Прогноз чаше благоприятный. Большинство пациентов выздоравливают. Летальность составляет 0,1 - 0,5%, смерть обычно наступает внезапно через 3-6 нед от начала болезни. Непосредственной причиной смерти в острый период болезни является миокардит или аритмия, в подострый - разрыв коронарной аневризмы или острая сердечно-сосудистая недостаточность в результате коронарного тромбоза, в период рсконвалесисниии - инфаркт миокарда. Отдаленный прогноз до сих пор не ясен. Динамика коронарных аневризм прослежена в нескольких исследованиях. Почти в половине случаев коронарные аневризмы регрессируют в течение 2 лет. Однако, имеются сообщения о молодых людях, переносящих инфаркт миокарда спустя десятилетия после заболевания.
5. Hirata S., Nakamura Y., Matsumoto K., Yanagawa H. Long-term consequences of Kawasaki disease among first-year junior high school students |In process citation]. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2002, 156(1), 77-80
6. Tanaka H., Narisawa T.. Hirano J., et al. Coronary artery bypass grafting for coronary aneurysms due to Kawasaki disease [In process citation]. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2001, 7(5). 307-310
Поступила 12.03.03.
