CC BY
78
Лекции
Синдром Кавасаки (слизисто-кожный лим-фонодулярный синдром)
Г. А. Лыскина
Кафедра детских болезней ММА им И. М. Сеченова, Москва
Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (Кавасаки) остро протекающее системное заболевание, характеризующееся морфологически развитием деструктивно-пролиферативного васкулита преимущественно средних и мелких артерий, а клинически — лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов, возможным поражением коронарных и других висцеральных артерий. Указанная клиническая картина, острое начало и течение болезни, чаще заканчивающееся выздоровлением, объясняют факт нередкой начальной трактовки ее как инфекционной патологии. И только в случае вовлечения в патологический процесс сердца, заболевший попадает в поле зрения ревматолога и кардиолога, хотя в МКБ X болезнь классифицируют в рубрике «Узелковый полиартериит и подобные состояния» (шифр МЗО.З), т. е. относят ее к так называемым системным васкулитам.
Заболевание впервые описано в Японии педиатром T. Kawasaki в 1967 г. в качестве новой детской болезни — слизисто-кожный лимфонодулярный синдром. В последующем появились сообщения о слизисто-кож-ном лимфонодулярном синдроме в разных странах — чаще под названием «синдром Кавасаки» (СК).
Эпидемиология. Болеют чаще дети, преимущественно в возрасте от нескольких недель до 5 лет; соотношение мальчиков и девочек — 1,5:1. В Японии, Китае и Корее заболевание регистрируется с частотой 1ОО—11О случаев на 1ОО ООО детей (до 5 лет) в год, в США 1О—22 на 1ОО ООО, в Германии — 9 на 1ОО ООО. В России диагноз «синдром Кавасаки» до настоящего времени устанавливают редко. В последние годы в литературе появились сообщения о единичных случаях СК у взрослых 2О—ЗО лет.
Очевидно, что СК является несомненно более частой формой системных васкулитов. Так, в 1996 г. опубликованы результаты 14 эпидемиологических исследований синдрома Кавасаки с 197О г. во всех педиатрических центрах Японии. Выявлено, что общее число больных составило к концу декабря 14О 8З7. За время наблюдения отмечено З вспышки. Отмечен сезонный пик между ноябрем и февралем.
Этиология. Выраженность общевоспалительных клинических симптомов, цикличность течения, модель эпидемиологической картины (сезонная изменчивость сообщения об эпидемических вспышках) позволяют предположить инфекционную природу СК. В качестве возможных причинных агентов рассматривались: вирусы (Эпштейна-Барр, ретро-вирус, парвовирус В19), стрептококк, стафилококк, кандида, риккетсия, спирохеты, бактериальные токсины (стрептококка, стафилококка). Возможно в развитии болезни важную роль играет образование суперантигена под воздействием токсина, о чем свидетельствует факт обнаружения в крови детей с СК токсинопроизводящих стафилокок-
ков и стрептококков, а также повышенного уровня ли-пополисахарид-связывающего белка. Но пока ни одна из этих гипотез не подтверждена. Обсуждают и вопросы расовой предрасположенности в связи с достоверно большей заболеваемостью в Японии, Китае и других странах Востока.
Патогенез. Признано, что в патогенезе СК большую роль может играть иммунная активация, что подтверждают выявлением отложений иммунных комплексов в пораженных тканях и развитием деструктив-но-пролиферативного васкулита. Имеются также морфологические данные, подтверждающие активацию иммунной системы. Предполагают, что в ответ на воздействие токсином или инфекционным агентом активированные Т-клетки, моноциты и макрофаги секре-тируют цитокины, которые вызывают клинические проявления болезни. В острой фазе цитокиновая стимуляция приводит к пролиферации В-клеток и притоку воспалительных клеток, потенцирующих повреждение сосудов мелких и средних артерий.
Патоморфология. Некротизирующий васкулит затрагивает в основном кожу, слизистые оболочки и лимфатические узлы, реже — внутренние органы. Характерной находкой всех патологоанатомических наблюдений является поражение коронарных артерий. В первые дни болезни отмечается картина острого ко-ронарита, реже наблюдается также перикардит, миокардит и вальвулит. У умерших в последующие недели выявляется панваскулит венечных артерий с аневризмами, тромбозом, нередко разрывом аневризм; миокардит, перикардит, поражение проводящей системы. В дальнейшем развивается фиброз интимы сосудов и организация тромбов. Завершается процесс стенозом венечных сосудов с обызвествлением, реканализаци-ей, фиброзом миокарда.
Клиническая картина характеризуется цикличностью проявлений с чередованием трех стадий: острая лихорадочная стадия протяженностью 1—2 нед., подо-страя стадия — 3—5 недель, выздоровление — через 6—10 недель с момента начала болезни.
Заболевание начинается остро с повышения температуры тела, как правило, до высоких цифр. Характерна возбудимость больного, выраженная в большей степени, чем при других лихорадочных состояниях у детей. Больные страдают от высокой температуры, нередко им причиняет мучение боль в мелких суставах, животе. В отсутствие лечения лихорадка продолжается 7—14 (иногда до 36) дней. На фоне высокой лихорадки в течение нескольких дней развиваются симптомы поражения слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов и различных систем, прежде всего — сердечно-сосудистой системы, а также лабораторные показатели воспалительной активности. В первые дни появляется гиперемия конъюнктив, сухость, гиперемия
Д|етские инфекции 2 • 2003
61
■ Г. А. Лыскина. Синлром Кавасаки (слизисто-кожный лимфоноаулярный синлром)
и трещины губ, гиперемия слизистой оболочки ротовой полости, отек сосочков языка. Вскоре после дебюта или вместе с началом лихорадки на туловище, конечностях и в паховых областях возникает полиморфная сыпь. Чаще появляются неправильной формы эритематозные бляшки, скарлатиноподобная сыпь, мультиформная эритема или даже пустулы. Нередко наблюдается и эритема промежности, которая в течение 48 часов переходит в десквамацию. Диффузная эритема, корочки, петехии, пурпура, формирование везикул не характерны для синдрома Кавасаки и должны вызвать подозрение на другую болезнь. Через несколько дней от начала болезни появляется эритема и/или уплотнение кожи ладоней и подошв, сопровождающееся резкой болезненностью и ограничением подвижности пальцев кистей и стоп. Одновременно возникает эритема и плотный отек кистей и стоп, а также — одно или двусторонее значительное увеличение (не менее 1,5 см в диаметре) одного или нескольких шейных лимфатических узлов.
Наряду с основными симптомами остро возникшей болезни возможны и другие проявления. У половины пациентов возникает боль в суставах, в 40—45% — поражение ЖКТ, печени, реже развиваются признаки поражения почек, ЦНС. Артралгии или полиартрит мелких суставов кистей и стоп, с последующим поражением коленных и голеностопных суставов появляются на первой неделе болезни и в последствии проходят бесследно через 2—3 нед. Проявления со стороны ЖКТ включают гепатомегалию, водянку желчного пузыря, диарею и панкреатит. Поражение ЦНС проявляется асептическим менингитом, лицевыми парезами, субдуральным выпотом, иногда встречаются симптоматические и асимптоматические мозговые инфаркты. Могут быть легочные инфильтраты и плевральный выпот.
Характерной локализацией висцеральной патологии при СК является сердечно-сосудистая система, патологические изменения которой встречаются почти у половины больных. Изменения оболочек сердца сопровождают острую фазу болезни примерно у трети больных и обычно имеют положительную динамику по мере улучшения состояния больного и выздоровления. Клинически в этих случаях выявляются тахикардия, аритмия, сердечные шумы; может развиться застойная сердечная недостаточность. На ЭКГ выявляют снижение вольтажа зубца ~ депрессию интервала БТ, уплощение или инверсию зубца Т, при нарушении проводимости — удлинение Р1~ или ОТ. При ЭхоКГ определяют перикардиальный выпот, изменения миокарда и митральную регургитацию (в 30% случаев), преимущественно легкой степени.
В подострой фазе симптомы дебюта (лихорадка, сыпь, отек кистей, негнойный шейный лимфаденит, др.) постепенно исчезают. Наблюдается обратная динамика всех симптомов болезни. Двусторонний конъюнктивит, без выраженных экссудативных проявлений, нередко сочетающийся с передним увеитом сохраняется в течение 1—2 нед. На второй неделе он обычно исчезает, язык становится «малиновым», тогда же отцветает сыпь. Спустя 2—3 нед. появляется периногте-вое пластинчатое шелушение с распространением на
пальцы, а иногда — на всю кисть или стопу. Несколько месяцев спустя как напоминание об острой болезни появляются поперечные бороздки ногтей. В подострой фазе сохраняется или развивается анемия, нарастает и длительно сохраняется тромбоцитоз (на 3-й неделе количество тромбоцитов достигает 1 000 000 на микролитр или больше). В анализе мочи может быть небольшая протеинурия, микрогематурия и стерильная пиурия, креатинин повышается редко. Отличительной особенностью СК является возможность развития аневризм коронарных артерий, которые обычно возникают на 1—4 нед. от начала лихорадки. На ЭКГ в таких случаях появляются признаки ишемии и/или инфаркта миокарда. Деформацию и аневризмы коронарных артерий выявляют при помощи инструментальных методов трансторакальной эхокардиографии, доп-плерографии, контрастной коронарографии. Одно-или двустороннее поражение коронарных артерий представлено расширением сосуда (размер сосуда больше, чем возрастная норма) в 35%, мелкими аневризмами (просвет меньше 4 мм) в 9% и гигантскими (более 8 мм) — в 1,4%, поражаются преимущественно проксимальные отделы сосудов.
К 6—10 неделе все клинические и лабораторные симптомы проходят, наступает выздоровление. В эти же сроки возможен и внезапный смертельный исход от инфаркта миокарда или разрыва коронарной артерии. В случае формирования коронарных аневризм маленькие и средние из них в основном подвергаются обратному развитию в течение 5 лет, однако, по результатам фармакологических проб эти сосуды в большинстве случаев остаются неполноценными. Гигантские аневризмы сохраняются, являясь фактором риска коронарного тромбоза и ранней ишемической болезни сердца.
Диагноз. От своевременности установления диагноза в определенной степени зависит прогноз. Тем не менее в первые 7 дней от начала заболевания правильный диагноз устанавливают только примерно в половине случаев.
Диагностические критерии синдрома Кавасаки. Основные симптомы:
1. Повышение температуры тела в течение 5 дней и более.
2. Изменение сосудов глаз (гиперемия конъюнктивы).
3. Поражение слизистой оболочки губ и полости рта: сухие, красные, потрескавшиеся губы, гиперемия ротоглотки, «малиновый язык».
4. Изменения конечностей: эритема ладоней и подошв, плотность и отек кистей и стоп, шелушение кожи пальцев на 2—3-й неделе заболевания.
5. Полиморфная сыпь на коже, напоминающая сыпь при скарлатине или при мультиформной эритеме.
6. Шейная лимфаденопатия, увеличение хотя бы одного шейного лимфатического узла до 1,5 см и более.
Дополнительные симптомы: раздражительность, возбудимость; артралгия, артрит; образование корок или отслоение кожи в области промежности; сердечно-сосудистые нарушения; обнаружение инструментальными методами признаков аневризм венечных ар-
62
Д|етские инфекции 2 • 2003
ш Г. А. Лыскина. Синлром Кавасаки (слизисто-кожный лимфoнoAvляpный синлром)
терий; стерильная пиурия, гематурия; боли в животе, диарея; гепатит: обструктивная желтуха; водянка желчного пузыря; асептический менингит; тугоухость; увеит; увеличение СОЭ, тромбоцитоз, положительный СРБ.
Для установления диагноза синдрома Кавасаки должны присутствовать 5 из 6 основных критериев, обязательно включая лихорадку или четыре основных симптома в сочетании с коронарными аневризмами — при оценке симптомов учитывают, что они не могут быть объяснены наличием другого заболевания. Меньшее количество критериев при наличии признаков поражения сердца классифицируют как неполный (атипичный) синдром Кавасаки. При неполном СК обычно наблюдаются лихорадка, не отвечающая на лечение антибиотиками, сыпь, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, часто встречаются признаки поражения сердца и стерильная лейкоцитурия. Редкими симптомами являются отек и гиперемия кистей и стоп, почти не встречаются конъюнктивит, поражение слизистой оболочки ротовой полости и увеличение шейных лимфатических узлов. Достоверно чаще (до 40% случаев) по сравнению с полным синдромом Кавасаки формируются коронарные аневризмы. Поэтому при подозрении на развитие неполного СК необходимо использование инструментальных методов (ЭКГ, ЭхоКГ, доплерогра-фия коронарных артерий, др.) для выявления или исключения поражения коронарных артерий.
Лечение. Лечение антибиотиками, стероидными гормонами не эффективно. Так как этиология неизвестна, терапия имеет неспецифический характер. Она направлена на модуляцию иммунного ответа и ингибирование активации тромбоцитов для предотвращения коронарных аневризм. Основным методом лечения является сочетание ацетилсалициловой кислоты с внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ). Считается, что применение ВВИГ в первые 10 дней болезни снижает риск повреждения коронарных артерий в 2—5 раз (до использования в лечении ВВИГ аневризмы коронарных артерий формировались более чем у 60% больных). Введение ВВИГ уменьшает также длительность лихорадки, риск миокардита, снижает летальные исходы с 1—2% до 0,5—0,1%.
ВВИГ регулируют иммунный и воспалительный ответ, блокируют или связывают 1дС Рс — рецепторами, нейтрализуют микробные антигены или суперантигены, добавляют антитела пациентам со сниженной способностью их синтеза, индуцируют выведение иммунных комплексов, негативно влияют на секрецию В-лимфо-цитами иммуноглобулинов и антицитокиновый эффект, предотвращают адгезию тромбоцитов на эндотелии. Используют стандартные иммуноглобулины в курсовой дозе 1—2 г на кг массы тела ребенка (желательно в первые 10 дней болезни). Существуют 2 схемы использования ВВИГ: по 0,2—0,4 г/кг в течение 5 дней или 1—2 г/кг однократно. ВВИГ применяют в сочетании с аспирином в суточной дозе 30—80 мг/кг массы тела до снижения повышенной температуры и в дозе 3—
5 мг/кг в сутки на протяжении минимум 6 нед. (в случае поражения коронарных артерий — не менее
6 мес.). В США в острой фазе рекомендуют высокие дозы ВВИГ (стандартом является единичная инфузия
2 г/кг) и высокие дозы аспирина (8О—lOO мг/кг/сут до стихания лихорадки). Применение этого режима значительно уменьшило частоту аневризм и снизило стоимость госпитализации по сравнению со схемой 4ОО мг/кг/день 5 дней. В Японии применяют средние дозы ВВИГ и полагают, что оптимальная доза неизвестна. Примерно lO% больных несмотря на лечение ВВИГ, имеют резистентную или повторную лихорадку. Тут может помочь повторный курс ВВИГ l г/кг/день, но неизвестно, предотвращает ли он аневризмы. Часть пациентов резистентна к ВВИГ. У них наибольший риск развития аневризм и длительного течения болезни. Есть сообщения о том, что у некоторых больных, резистентных к ВВИГ возможно использование пульс-терапии глюкокортикоидами.
Прогноз. Большинство пациентов выздоравливают. В отдельных (редких) случаях возможны рецидивы (в ЗО из 1262 случаев наблюдаемых в CHIA за l994— l99Y). Рецидивы обычно развиваются в течение l2 мес., чаще у детей до З лет и у тех, кто имел кар-диальные проявления при первом эпизоде. Летальность составляет О,1—О,5%, смерть обычно наступает внезапно через З—б нед. от начала болезни. Непосредственной причиной смерти в остром периоде болезни является миокардит или аритмия, в подостром — разрыв коронарной аневризмы или острая сердечно-сосудистая недостаточность, в периоде реконвалесценции — инфаркт миокарда. В целом, уровень смертности в течение 2 месяцев от первого обращения к врачу достоверно выше, особенно у мальчиков.
При задержке или отсутствии лечения самый высокий риск развития аневризм отмечается у больных до l года и у взрослых, при неполном или повторном синдроме ^васаки, несвоевременном диагнозе и терапии ВВИГ (позже 1О дня заболевания). Есть данные, что при болезни ^васаки может развиться транзитор-ная нейросенсорная тугоухость (при аудиологическом обследовании в остром периоде у трети больных, в последствии — у 5%), полагают, что это можно объяснить токсичностью салицилатов. Отдаленный прогноз синдрома ^васаки до сих пор не ясен.
Литература:
1. Махлиновская Н. Л. Болезнь ^васаки (слизисто-кожный лимфатический синдром) у мальчика 2 мес. I Н. Л. Махлиновская, П. K. Лапшина, Л. Н. Бурляева II Российский педиатрический журнал. — l999. — l. — C. 44—4Y.
2. Barron K. Kawasaki disease in ehildren // Current Opinion in Reumatology. — 1998. — 1О: 29—ЗY.
3. Distefano G. Cardiae involvement in Kawasaki disease. Our experienee I Seiaeea P. et al. II Minerva Pediatr. — 2OO1. — Apr; 5З(2): 8Y—9З.
4. Chantepie A. Cardiovaseular eomplieations of Kawasaki syndrome: results of a Freneh multieenter study I P. Mauran, J. Lusson, M. Vaillant II Areh. Pediatr. — 2OO1. — Jul; 8(Y): Y^—Y19.
5. Hirata S. Long-term Consequenees of Kawasaki Disease Among FiFst-Year Junior High Sehool Students [In Proeess Citation] I Y. Nakamura, K. Matsumoto, H. Yanagawa II Areh. Pediatr. Adolese. Med. — 2OO2. — Jan; 156(1): YY—8O.
6. Coronary Artery Bypass Grafting for Coronary Aneurysms due to Kawasaki Disease [In Proeess Citation] I Tanaka H. et al. II Ann. Thorae. Cardiovase. Surg. — 2OO1. — Oet; 7(5): ЗOY—1O.
Âetckèe инфекции 2 • 2003
6З
