CC BY
48
■■■ ......
Новости клеточных технологий
ш
Слияние клеток костного мозга с эпителием кишечника
Феномен слияния клеток костного мозга (ККМ) со специализированными клетками других тканей in vivo был описан несколько лет назад и широко обсуждается. До сих пор исследователи достоверно не могут определить биологическое значение этого феномена [1]. Было показано спонтанное слияние клеток костного мозга в различных органах [2, 3, 4]. Причем слияние может способствовать регенерации органа [3], не иметь никакого терапевтического значения [4] или осложнять заболевание [6]. Кроме того, образование клеток-гибридов при слиянии мигрировавших прогениторных клеток костного мозга возможно обусловливает возникновение и прогресс опухоли [7, 8]. В целом процесс клеточного слияния рассматривается как один из возможных механизмов канцерогенеза [9, 12].
Недавно исследователи из Oregon Stem Cell Center [Portland, USA) впервые описали слияние ККМ с клетками кишечного эпителия и показали возможное участие этого процесса в канцерогенезе. Предыдущие исследования были направлены на изучение процессов регенерации кишечного эпителия за счет ККМ [10, 11], однако при этом феномен слияния не изучался.
Исследователи выполняли трансгендерные пересадки меченого костного мозга и очищенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Меченые клетки костного мозга обнаруживали через 2 недели и через 6-14 месяцев после трансплантации в криптах и эпителии ворсинок тонкой кишки. Процент слияния как нефракционированных ККМ, так и высокоочищенных ГСК с эпителиальными клетками кишечника был примерно одинаковым, что указывает на факт эксклюзивного участия гемопоэтических клеток в этом процессе. Для подтверждения слияния донорских клеток с эпителием реципиента использовали анализ по Y-хромосоме (FISH-гибридизация). Кроме того, слияние клеток подтверждалось коэкспрессией генетических меток [EGFP и beta-gal) при разных вариантах трансплантаций.
Слияние ККМ с клетками эпителия тонкой кишки приводило к морфологически нормальной эпителиальной популяции. Причем интеграцию донорских клеток обнаруживали
с разными типами эпителиальных клеток кишечника одной ворсинки. А точнее, коэкспрессия маркеров донора и реципиента была обнаружена во всех 4 типах клеток кишечного эпителия. Поэтому исследователи предполагают, что первично ККМ сливаются со стволовыми клетками кишечного эпителия, которые затем дифференцируются в зрелые энте-роциты. Тем более, что при слиянии с дифференцированными клетками донорские маркеры не могут определяться столь длительное время [6-14 месяцев), поскольку кишечный эпителий имеет высокую скорость обновления. При выявлении донорских гемопоэтических маркеров CD45, c-kit, Sca-1 оказалось, такие клетки локализованы только в собственной пластинке [lamina propria), но не в кишечном эпителии. Авторы предполагают, что при слиянии ядро ГСК репрограммируется и гибрид уже не экспрессирует гемо-поэтические маркеры.
На фоне слияния ККМ с прогениторными клетками эпителия тонкой кишки было рассмотрено возможное образование опухолей. Оказалось, что частота слияния ККМ у мышей с аденомой (Min-мыши) гораздо выше, чем у животных дикого типа. Однако авторы не обнаружили увеличения количества полипов и тотальной коэкспрессии донорского маркера на клетках аденом. Это позволило предположить, что слияние ККМ с клетками кишечного эпителия не инициирует развитие опухоли. По-видимому, ККМ при этом не становятся стволовыми клетками опухоли, а интегрируются с уже развитой опухолью. Это предположение отличается от теории, выдвинутой группой Houghton в модели рака желудка и предполагающей функционирование слившихся клеток как стволовых клеток опухоли [7].
Таким образом, авторы впервые доказали существование слияния гемопоэтических ККМ и кишечного эпителия. Авторы не исключают и другие механизмы интеграции [и трансформации) ГСК донора в кишечный эпителий, поскольку только 60% меченых донорских энтероцитов несли Y-хромосому. Роль процесса слияния ККМ с эпителиальными опухолями в кишечнике остается не выясненной. Но в данном исследовании образования рака не наблюдалось.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ogle B.M., Cascalho M., Platt J.L. Biological implications of cell fusion. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005; 6(7): 567-75.
2. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J.M. et al. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003; 425: 968-73.
3. Willenbring H., Bailey A.S., Foster M. et al. Myelomonocytic cells are sufficient for therapeutic cell fusion in liver. Nat. Med. 2004; 10(7): 744-8.
4. Lapidos K.A., Chen Y.E., Earley J.U. et al. Transplanted hematopoietic stem cells demonstrate impaired sarcoglycan expression after engraftment into cardiac and skeletal muscle. J. Clin. Invest. 2004; 114: 1577-85.
5. Vassilopoulos G., Wang P.R., Russell D.W. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion. Nature 2003; 422: 901.
6. Terashima T., Kojima H., Fujimiya M. et al. The fusion of bone-marrow-derived proinsulin-expressing cells with nerve cells underlies diabetic neuropathy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102(35): 12525.
7. Houghton J., Stoicov C., Nomura S. et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004; 306(5701): 1568-71.
8. Peters B.A., Diaz L.A., Polyak K. et al. Contribution of bone marrow-derived endothelial cells to human tumor vasculature. Nat. Med. 2005; 1: 261-2.
9. Kerbel R.S., Lagarde A.E., Dennis J.W., Donaghue T.P. Spontaneous fusion in vivo between normal host and tumor cells: possible contribution to tumor progression and metastasis studied with a lectin-resistant mutant tumor. Mol. Cell Biol. 1983; 3: 523-38.
10. Brittan M., Hunt T., Jeffery R. et al. Bone marrow derivation of pericryptal myofibroblasts in the mouse and human small intestine and colon. Gut. 2002; 50: 752-7.
11. Matsumoto T., Okamoto R., Yajima et al. Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine. Gastroenterology 2005; 128: 1851-67.
12. He X., Tsang T.C., Pipes B.L. et al. A stem cell fusion model of carcinogenesis. J. Exp. Ther. Oncol. 2005; 5(2): 101-9.
Подготовил АЛ. Поспелов по материалам Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006; 103: 6321-5
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия № 3 (5), 2006
