CC BY
14
15 Boddi M. Renal Ultrasound (and Doppler Sonography) in Hypertension: An Update// Hypertension: from basic research to clinical practice.- Springer, Cham.- 2016.- Р.191-208.
16 Насруллаев М.Н., Вагапова Г.Р., Баязитова Л.И. Значение ультразвукового метода исследования в оценке почечного кровотока у больных с артериальной гипертензией// Фундаментальные исследования. - 2011.-№9-1.- С.104-106.
УДК 616.831-009.83
Одинцова Г. В., Чугунова А.А.
СКРИНИНГОВАЯ ДИАГНОСТИКА РЕПРОДУКТИВНЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ ЖЕНСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ4
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, epipik@ya.ru
Резюме. Проведено проспективное наблюдательное неконтролируемое исследование по изучению побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин при эпилепсии. В исследование включено 155 женщин репродуктивного возраста. Разработан и апробирован клинико-диагностический комплекс скринингового обследования на неврологическом приеме для диагностики репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии женской эпилепсии. Сделан вывод, что репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектов антиэпилептических препаратов при женской эпилепсии. Первичная оценка состояния репродуктивного здоровья при эпилепсии должна проводиться на неврологическом приеме. Для скриниговой диагностики репродуктивных эндокринных нарушений в алгоритм обследований безопасности при лечении антиэпилептическими препаратами необходимо включать мониторинг состояния репродуктивного здоровья, заключающийся в сборе гинекологического анамнеза и клиническом обследовании.
4 Публикация подготовлена в рамках поддержанного РГНФ научного проекта №18-013-00222.
Ключевые слова. женская эпилепсия, репродуктивное здоровье, антиэпилептическая терапия, мониторинг безопасности.
Summary.
Odintsova G.V, Chugunova A.A Initial diagnosis of reproductive disorders in the women's epilepsy.
A prospective observational single-center uncontrolled study on side effects of antiepileptic drugs on reproductive health of women with epilepsy performed. The study included 155 women of reproductive age. It is concluded reproductive endocrine disorders are common side effects of antiepileptic drugs in female epilepsy. Initial evaluation of the reproductive health status in epilepsy should be conducted by a neurologist. Monitoring of reproductive health should be performed during the treatment of the women's epilepsy.
The reported study was funded by the Russian Foundation for Humanities research (RFHR) according to the research project № 18-013-00222. Keywords: epilepsy, women, reproductive health, antiepileptic drugs, monitoring of Safety.
Проблема репродуктивного здоровья при женской эпилепсии стоит на стыке двух важных направлений медицины: эпилептологии и репродуктивной медицины. Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы [1]. Проблема репродуктивного здоровья приобрела большое государственное значение во всем мире, в том числе и при эпилепсии 2]. Репродуктивные проблемы женской эпилепсии являются относительно новым направлением в эпилептологии и обусловлены воздействием антиэпилептических препаратов, приступов на гормональный статус и репродуктивные функции [3]. Двадцатый век ознаменован прогрессивными достижениями в лечении эпилепсии, созданы новые эффективные антиэпилептические препараты (АЭП) [4]. Несмотря на достигнутые успехи, особенностью лечения эпилепсии остается необходимость многолетнего длительного ежедневного приема АЭП, что обуславливает высокую частоту побочных явлений со стороны различных органов и систем [5]. Частота побочных эффектов и осложнений антиэпилептической терапии остается высокой и составляет 7-25%, по данным разных авторов [3,6]. АЭП оказывают побочные эффекты как на нервную систему и психическую сферу, так и на внутренние органы, в том числе на репродуктивную систему [7, 8].
359
К сожалению, неврологи и эпилептологи имеют недостаточную настороженность по нежелательным эффектам антиэпилептических препаратов на репродуктивную сферу при лечении эпилепсии у женщин. Проблема побочных
эффектов антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при эпилепсии остается недостаточно изученной.
Цель работы- апробация клинико-диагностического комплекса скринингового обследования для ранней диагностики репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии женской эпилепсии на неврологическом приеме.
Материал и методы. Настоящее исследование является частью проспективного наблюдательного неконтролируемого когортного исследования по изучению побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин при эпилепсии. В исследование использованы клинические данные первичного обращения
500 женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией. Критерием возрастного отбора явилось исключение естественных периодов становления (до 16 лет) и угасания (после 45 лет) репродуктивных функций для снижения риска недостоверной диагностики причин возникновения репродуктивной патологии. Диагностика нарушения репродуктивного здоровья проводилась в 2 этапа: первичную скрининговую диагностику осуществлял врач - эпилептолог, верификацию диагноза проводил врач - акушер - гинеколог. Скрининговое исследование врача- эпилептолога включало анамнестический метод и клинико-амбулаторное обследование. Побочные эффекты антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье оценивались по возникновению на фоне лечения антиэпилептическими препаратами клинически значимой гинекологической патологии длительностью не менее 6 месяцев. Определение степени достоверности причинно-следственной связи
«антиэпилептический препарат - репродуктивные эндокринные нарушения» проводилось в соответствии с рекомендациями Фармнадзора с применением алгоритмов АВО и Наранжа. Эффективность использования введенного алгоритма оценивалась по конкордантности заключений невролога и гинеколога. Полученные в процессе исследования клинические данные обрабатывались c использованием программной системы SPSS (StatSoft, США).
Результаты. Скрининговое обследование для диагностики
репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии
360
женской эпилепсии на неврологическом приеме проведено 500 женщинам в верифицированной эпилепсией. Определение конкордантности результатов с заключением врача - гинеколога
выполнено в когорте из 155 человек, выделены наиболее значимые параметры диагностики. В зависимости от типа терапии антиэпилептическими препаратами (АЭП) пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа - монотерапия АЭП -45%, 2- я группа - политерапия АЭП - 42%, контрольная 3-я группа, не получавшие АЭП - 13%. Средний возраст обследованных женщин составил 25+6.26 лет. Первичный сбор акушерско-гинекологического анамнеза включал продолжительность менструального цикла, длительность и характер менструальных выделений, возраст наступления и конституциональные особенности менархе, катамениальность (связь приступов с месячным циклом), изменение менструального цикла под действием АЭП. Конкордантность составила 70%. При клиническом осмотре врача - эпилептолога проводилась комплексная оценка типа телосложения, типа оволосения, степени гирсутизма, типа распределения и развития жировой ткани, определение индекса массы тела. При женской эпилепсии собенно значимы оказались андроидный и евнухоидный типы. Прием вальпроатов часто сочетается с гиперандрогенией, поэтому у женщин с андроидным типом телосложения вероятность гормональных нарушений будет выше. Гиперандрогения обусловливает возникновение мужского типа оволосения у женщин. Клиническая оценка типа оволосения позволяет оценить базовый гормональный фон, а появление признаков оволосения по мужскому типу при лечении антиэпилептическими препаратами является признаком медикаментозно - индуцированной гиперандрогении. Для регистрации гирсутизма при скрининговом исследовании на эпилептологическом приеме использовалась шкала Бартона.В группе негонадальных эндокринных и метаболических расстройств определялись избыток и недостаток массы тела. Повышение веса характерно при применении вальпроатов, снижение- топираматов, зонисамида. Акушером - гинекологом проводился тщательный сбор акушерско-гинекологического анамнеза, оценивались менструальная и репродуктивная функции, проводился клинический осмотр, назначались дополнительные специальные методы исследования, устанавливался окончательный диагноз.
В когорте по результатам проведенных исследований здоровы 47% женщин. Общая распространенность гормональнозависимой гинекологической патологии составила 53%, из них 40% составили репродуктивные нарушения,
361
обусловленные
побочными эффектами АЭП. Среди пациенток первой группы 21 женщина (30%) связывали возникновение гинекологической патологии с приемом АЭП. Во 2-й группе (политерапия антиэпилептическими препаратами)
гормональнозависимая гинекологическая патология, обусловленная воздействием АЭП, выявлена у 38 пациенток (59%). В контрольной группе 2 пациентки (10%) связывали возникновение гинекологической патологии с предшествующим приемом АЭП. Нарушения менструального цикла сохранялись, несмотря на отмену препаратов более шести месяцев назад и потребовали медикаментозной коррекции. Различия в частоте репродуктивных эндокринных нарушений в группах сравнения статистически достоверны ф<0,001).
Таким образом, скрининговое обследование для диагностики репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии женской эпилепсии на неврологическом приеме подтвердило свою релевантность и конкордантность для ранней диагностики репродуктивных нарушений у женщин с эпилепсией.
Обсуждение. Успехи терапии различных видов гинекологической
патологии зависят от своевременно поставленного правильного диагноза, что
обусловлено комплексом последовательно проводимых исследований [4]. Почти
у половины больных правильно собранный анамнез помогает поставить
предварительный диагноз. Нормой при оценке репродуктивного здоровья
считались общепринятые показатели [9, 10]. Задержка полового развития
диагностируется при отсутствии менструации после 15 лет. Начало
пременопаузы с 45- 47 лет [11]. Гормональные сдвиги у подростков проявляются
отклонениями от нормы в соматическом и половом развитии, а у взрослых -
метаболическими и физиологическими нарушениями. При женской эпилепсии
тип телосложения характеризует базовый гормональный фон и помогает
определить предрасположенность к определенным гормональным отклонениям
при антиэпилептическом лечении. Так, прием вальпроатов часто сочетается с
гиперандрогенией, поэтому у женщин с андроидным типом телосложения
вероятность гормональных нарушений будет выше, что определяет
необходимость частого контроля гормонального профиля на фоне лечения [12].
Андрогены стимулируют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах.
Гиперандрогения обусловливает возникновение мужского типа оволосения у
женщин. При гиперандрогении развиваются гирсутизм (избыточный рост волос
362
в андрогензависимых зонах) или гипертрихоз (общее избыточное оволосение) [13]. К группе негонадальных эндокринных и метаболических расстройств относятся избыток и недостаток массы тела, гипотиреоз [14]. При избыточной массе тела отмечается повышенная активность коры надпочечников, что ведет к увеличению выработки андрогенов и нарушению фертильности. При тиреоидной недостаточности увеличение выработки тиреотропного гормона приводит к повышению уровня пролактина и, как следствие, к снижению уровня эстрогенов [10]. Определение достоверности причинно- следственной взаимосвязи «антиэпилептический препарат (АЭП) - репродуктивные эндокринные нарушения (РЭН)» является важным диагностическим моментом. На скрининговом визите целесообразно использование упрощенной классификации Европейского Союза (ЕС), «система АВО» (Табл). ссификация ЕС степени достоверности причинно-следственной связи «лекарство -нежелательная побочная реакция».
А Сообщения содержат достаточные доказательства причинно-следственной связи для того, чтобы считать ее правдоподобной и вероятной
В Сообщения содержат достаточно информации, чтобы признать возможность причинно-следственной связи, то есть она не невозможна и не невероятна, хотя эта связь может быть даже сомнительной, например, из-за недостаточности доказательств или наличия других объяснений, отсутствия данных
О Сообщения, в которых причинно-следственная связь по каким- либо причинам не подлежит оценке (противоречивые данные или их отсутствие и др.).
Репродуктивные эндокринные нарушения, не имевшие временной связи с приемом АЭП, возникшие до приема антиэпилептических препаратов, отнесены в группу коморбидных эндокринных расстройств репродуктивной системы. Различия в частоте репродуктивных эндокринных нарушений в группах сравнения статистически достоверны (р<0,001). Значимость ранней диагностики репродуктивных эндокринных
нарушений обусловлена тем, что они отрицательно влияют на
репродуктивные показатели и семейное функционирование женщин с эпилепсией [15].
Выводы: Репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектов антиэпилептических препаратов при женской эпилепсии. Первичная оценка состояния репродуктивного здоровья при эпилепсии должна проводиться на неврологическом приеме. Для скрининговой диагностики репродуктивных эндокринных осложнений антиэпилептических препаратов на неврологическом приеме целесообразно использовать сбор гинекологического анамнеза и клиническое обследование.
Публикация подготовлена в рамках поддержанного РГНФ научного проекта №18-013-00222.
Список литературы
1. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин. Москва: Медицина, 2010. 720 с.
2. Santos A.M.C. и др. Quality of life among women with epilepsy during their reproductive years // Epilepsy Behav. 2018. Т. 85. С. 10-13.
3. Pennell P.B. и др. Fertility and Birth Outcomes in Women With Epilepsy Seeking Pregnancy // JAMA Neurol. 2018.
4. Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А. С.Л.А. Мониторинг побочных эффектов антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при
женской эпилепсии // 2014. Т. Том 6. № 2. С. 12-18
5. Kovaleva I.Y. ADVERSE EFFECTS OF ANTIEPILEPTIC DRUGS // Epilepsia paroxyzmal Cond. 2017. Т. 9. № 1. С. 51-61.
6. И.В. Кузнецова. Сохранение овариального резерва у больных эндометриозом
// Проблемы репродукции. 2016. № 4. С. 37-42.
7. Мухин К.Ю. Безопасность и переносимость антиэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией (данные института детской неврологии и эпилепсии им.Святитетя Луки) // русский журнал детской неврологии. 2015. № 1. С. 16- 23.
8. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при эпилепсии у женщин //ФАРМАТЕКА . 2012. № 4. С. 60-64.
9. Зенкина В.Г. Формирование фолликулярного резерва яичников //
Бюллетень сибирской медицины. . 2018. Т. 17. № 3. С. 197-206.
10. Е. В. Предтеченская М.Ф.Н. Роль гиперпролактинемии и гиперандрогении в патогенезе эпилепсии у женщин // Вестник НГУ.Серия: Биология,
клиническая медицина. 2009. Т. том 7. № 2. С. 84-88.
11.Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова И.В.Ю. Современные подходы к контрацепции у женщин в перименопаузальном периоде (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2016. № 6. С. 140-143.
12. В.Н. КАСЯН Л.В.А. Гонадотропинингибирующий гормон — ключевое звено регуляции репродуктивной системы у женщин: функции и механизм
действия, регуляция биосинтеза, клинические перспективы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2017. № 2. С. 8-13.
13. Report P. Epilepsy Research Benchmarks Progress Report, 2007-2012 // 2012. С.
63.
14. Lesik O.O., Zhadnov V.A. A SYSTEMATIC APPROACH AND GENDER ASPECTS OF EPILEPSY // I.P.Pavlov Russ. Med. Biol. Her. 2017. Т. 25. № 1. С. 118-132.
15. Одинцова Г.В., Александров М.В. Н.С.В. Особенности социальной адаптации женщин репродуктивного возраста при эпилепсии и мигрени // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; 2018. Т. спецвыпуск. № 1. С. 46-50.
УДК 364.692
АА. Редько
ПОДВЕДЕНИЕ ИТОГОВ ОПТИМИЗАЦИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В РОССИИ НА ПРИМЕРЕ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА
Санкт-Петербургская профессиональная ассоциация медицинских работников aredko@bk.ru
В последние полтора десятилетия власти РФ предпринимают серьёзные шаги по развитию здравоохранения. Финансирование данной сферы в абсолютных цифрах выросло за последние 18 лет в 7 раз. В частности, в Санкт-Петербурге в значительной степени обновились, расстроились и
