CC BY
0Шевченко, Л.В. Шевченко // патология. - 2018. - №3(78). - С .10-1
7. Шевченко, А.А. Эпизоотическая сит эшерихиозу в Ростовской области
^Шевченко, А.В. Торопыно // Ветерин; * патология. - 3(61). - 2017. С. 3-8. '
8. Шевченко, А.А. Распространение ^бактериальных инфекций крупного рогатого
скота Краснодарском крае и их профилактика / А.А. Шевченко, А.Р. Литвинова, О.Ю. Черных [и др.] - Труды КубГАУ, 2018. - № 70. - С. 136141.
9. Dubreuil, J.D. Animal enterotoxigenic Escherichia Coli / J.D. Dubreuil, R.E. Isaacson, D.M. Schifferli // EcoSal Plus. - 2016. - Oct; 7(1): doi: 10.1128/ecosalplus.ESP-0006-2016.
10. Shevchenko A. A., Shevchenko L. V.,Livinova A.R.,Toropina A., Morina E.A. Monitoring of cattle infectious diseases in the north Caucasus region // Collocvium-Journal. - 2019. - №27(51). - St.- 43-45.
References
siliev, N. V. Enteropathogenic infections in the nosological profile of cattle diseases in the Stavropol Territory / N. V. Vasiliev, N. A. Ozheredova // Bulletin of the agroindustrial complex of Stavropol. - 2015. - No. 1. - pp. 66-69.
2. Diagnostics of infectious diseases of farm animals: bacterial diseases /A.A. Shevchenko, O.Yu. Chernykh, A.Ya. Samuilenko [et al.] -Krasnodar: KubGAU, 2018. - 701.
3. The prevalence of acute intestinal infections of calves and piglets in the Krasnodar Territory / A.S. Tishchenko, A.G. Koshchaev, O. Yu. Chernykh, A. Yu. Manakova, P. P. Yakovenko, D.O. Alferov // Veterinary medicine, animal science and biotechnology. Scientific and practical journal. -2023. - No. 10. - pp. 65-75.
4. Makarov, Yu. A. Intestinal infections of newborn calves of bacterial etiology / Yu. A. Makarov, N. E. Gorkovenko, A.M. Kuzmenko. - Pre-treasures of RASKHN, 2009. - No. 2. - pp. 46-49.
5. Toropyno, A.V. Bacteriological examination in escherichiosis / A.V. Toropfin||^A. Shevchenko, L.V. Shevchenko [et al.]. - Veterinary pathology. -2018. - №1(63). - Pp. 17-22.
6. Toropyno A.V. Clinical signs and pathomorphological changes in calf escherichiosis /A.V. Toropyno, A.A. Shevchenko, L.V. Shevchenko // Veterinary pathology. - 2018. -№3(78). - Pp.10-13.
7. Shevchenko, A.A. Epizootic situation of escherichiosis in the Rostov region, / A.A.
enko, A.V. Toropyno // Veterinary pathology. - 3(61). - 2017. Pp., 3-8.
jaf ShPVchenkoJ a.a. a
infections of cattle in the Kr their prevention / A.A Litvinova, O.Y. ChernykhMMFT- Proceeding the KubGAU, 2018. - No. 70. - pp. 136-141.
9. Dubrey, J.D. Enterotoxigenic intestinal The wand of animals / J.D. Dubray, R.E. Isaacson, D.M. Schifferley // EcoSal Plus. - 2016. - October; 7(1 doi: 10.1128/ecosalplus.ESP-0006-2016.
10. Shevchenko A. A., Shevchenko L. V., Livinova A.R., Toropina A., Morina E.A. Monitoring of infectious diseases of cattle in the North Caucasus region // Colloquium-journal. - 2019. - №27(51). - St. Petersburg- 43-45.
УДК 619:616.993. 192 DOI 10.24412/37120-2024-9-211-216
ж
ЖРИНИНГ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Л.Н. Фетисов, ведущий научный сотрудник, к.в.н., ORCID: 0000-0002-2618-1079, SPIN-код: 8809-2266, AuthorlD: 508873, e-mail: fetisoff.leonid2018@yandex.ru А.А. Зубенко, главный научный сотрудник, д.б.н., ORCID: 0000-0001-7943-7667, SPIN-код: 7776-8122, AuthorID: 180846, e-mail:alexsandrzubenko@yandex.ru А.Е. Святогорова, научный сотрудник, к.с.-х.н., ORCID: 0000-0003-4233-1740, SPIN-код: 2369-0027, AuthorID: 719399, e-mail: sviatogorova. a@yandex. ru Э.Н. Авагян, аспирант, ORCID: 0009-00051466-5972, SPIN-^:5981-4820, AuthorID:1186642, e-mail: elen.avagyan.1999@inbox.ru
Северо - Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт -филиал федерального государственного бюджетного научного учреждения
«Федеральный Ростовский аграрн центр», Новочеркасск, Росс,
Щк
Аннотация. В СКЗНИВИ - филиал ФРАНЦ продолжены синтезы новых в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений: хиноксалиновые '.^соединения с
1гментом
бета-а]
миноэтил]
ыМ!
•'фрагм
производные бензимидазол антибактериальная активность
SCREENING OF NEW SUBSTA ANTIBACTERIAL NUMBER OF NITROGI HETEROCYCLIC
сульфона,
/ITH
(8
соединений); производные хиноксалина (12 веществ); комплексы хиноксалина с алкалоидов (7 соединений); ряда 3 -бензазепинов (11 - аминометилбензимидазолы; бензимидазол сульфона (21 производные алкалоида (9 веществ). Изучено их
фрагментами производные веществ); 2 производные соединение); бетакарболина антибактериальное действие и установлен уровень антимикробной активности в отношении грампозитивных и грамнегативных бактерий референтных штаммов ВКМ. Производные хиноксалина получали
«одействием с соляной кислотой ¡епинов, разработанных нами ранее. При этоврпроисходит раскрытие бензазепинового кольца с образованием промежуточных продуктов. Метод позволяет синтезировать хиноксалины, содержащие разнообразные заместители. Синтезированы новые
производные хиноксалинов, содержащие бета-аминоэтильный фрагмент и изучена их биологическая активность, установлено, что активность существенно возрастает при введении электроноакцепторных заместителей в бензольное кольцо фенильного заместителя хиноксалинового фрагмента (12 соединений). Синтезированы и изучена антипротозойная, фунгистатическая и антибактериальная активность новых производных бенз-3-азепинов. Исходным структурным материалом являлся алкалоид котарнин. Ряд соединений по активности сравнимы с фуразолидоном. Для синтеза других соединений использовали известные методы органического синтеза. Всего было изучено 8^^оединения на антибактериальную активность среди которых 42 соединения (50%) были активными в отношении Staphylococcus aureus и 58 (69%) в отношении Escherichia coli. Ключевые слова: хиноксалиновые соединения, соединения хиноксалина с фрагментами алкалоидов, производные бензазепина,
i.A. Zubenko, Chief Researcher, Doctor of Biological Sciences, ORCHID: 0000-0001-79437667, PIN: 7776-8122, AuthorID: 180846, e-mail: alex&ndrzubenko@>yandex.ru L. N. Fetisov, Leading Researcher, k.v.n., ORCHID: 0000-0002-2618-1079, PIN code: 8809-2266, Author ID: 508873, e-mail: fetisoff.leonid2018@yandex.ru A. E. Svyatogorova, Researcher, PhD, ORCHID: 0000-0003-4233-1740, PIN code: 2369-0027, AuthorID: 719399, e-mail: sviatogorova.a@yandex. ru E.N. Avagyan, PhD student, ORCHID: 0009-
0005-1466-5972, PIN code:5981-4820,
AuthorID:1186642, e-mail: elen.avagyan.1999@inbox.ru
«North - Caucasus Zonal Scientific Research Veterinary Institute» - Branch of the Federal State
Budget Scientific Institution «Federal Rostov Agricultural Research Centre», Novocherkassk, Russia.
Annotation. The synthesis of new substances in a number of nitrogen-containing heterocyclic compounds was continued at NCZSRVI - a branch of the Federal State Medical University of France: quinoxaline compounds with a beta-aminoethyl fragment (8 compounds); quinoxaline derivatives (12 substances); quinoxaline complexes with fragments of alkaloids (7 compounds); derivatives of a number of 3 -benzazepines (11 substances); 2 - aminomethylbenzimidazoles; derivatives benzimidazole sulfone (21 compounds); derivatives of the alkaloid betacarboline (9 substances). Their antibacterial effect has been studied and the level of antimicrobial activity against gram-positive and gram-negative bacteria of the reference strains of All-Russian collection of microorganisms has been established. Quinoxaline derivatives were obtained by interaction with hydrochloric acid of benzazepines developed by us earlier. In this case, the benzazepine ring opens
я
Ветеринария Северного Кавказа №1/9 2024 г.
with the formation of intermediates allows the synthesis of quinoxalines cc variety of substituents. New derivat
Щoxalines containing a beta-aminoethyl nent were synthesized and their biological activity was studied, it was found that the activity increases significantly when electron acceptor substituents are introduced into the benzene ring of the phenyl substituent of the quinoxaline fragment
P
;—-------- *— -1-------------------
(12 compounds). The antiprotozoal, fungistatic and antibacterial activity of new benz-3-azepine derivatives has been synthesized and studied. The initial structural material was the alkaloid cotarnine. A number of compounds are comparable in activity to furazolidone. Well-known organic synthesis methods were used to synthesize other compounds. A total of 84 compounds were studied for antibacterial activity, among which 42 compounds (50%) were active against
Staphylococcus aureus and 58 (69%) against Escherichia coli.
eywords: quinoxaline compounds, quinoxaline compounds with alkaloid fragments, benzazepine derivatives, benzimidazole sulfone derivatives, antibacterial activity
Введение. В последние годы наблюдается значительный рост заболеваемости инфекциями, вызываемыми микроорганизмами (бактериями, вирусами, простейшими и т.д.), встречающимися на фермах и в ветеринарных клиниках. С быстрым расширением эры антибиотиков в 21 веке растущая уверенность в сдерживании инфекционных заболеваний начала постепенно исчезать. Бактериальные патогены оказались достаточно «умны», чтобы адаптироваться и разработать стратегии для преодоления проблем, связанных с антибиотиками в их сфере
Таблица 1. Антибактериальная активность азотсодержащих гетероциклических соединений в отношении St. aureus и Е. coli
№ п/п Группа соединений St. aureus, мм Е. coli, мм
Всего Число активных в-в Пределы активно сти Всего Число активных в-в Пределы активно сти
Хиноксалинов ые соединения с бета-аминоэтильны м фрагментом 8 2 (25%) 8-15 8 6 (75%) 8-26
Производные хиноксалина 12 11 (92%) 7-17 12 12 (100%.) 7-18
Комплексы хиноксалина с фрагментами алкалоидов 7 6 (86%) 7-18 7 7 (100%) 8-24
Производные ряда З-бензазепинов 11 9 (81%) 11-20 11 9 (81%) 8-17
Производные бензимидозол сульфона 21 8 (38%) 7-20 21 15 (71%) 7-18
Производные алкалоида бетакарболина 9 9 (100%) 8-15 9 9 (100%.) 9-19
■чЛ*
активности. Появление муль бактерий резко ^изменило ситуацию Отечественные и зарубежные аЕ регистрируют множественную лекарст устойчивость у патогенных сер кишечной палочки, обусловленную
плазмидами резистентности^Щд 10, 11' 12]. j ысакова Е. . Н. (1973) ^обнаруживала устойчивость 'патогенных эшерихий в отношении к 6-8 антимикробным препаратам [7]. Ученые и специалисты считают, что в области фармакологии и химиотерапии складываются условия, подталкивающие к «постантибиотической эре» инфекционных заболеваний [7]. В условиях ослабления эффекта противомикробной терапии крайне важно либо сохранить ее эффективность, либо заменить новыми лекарственными средствами, либо исследовать новые активно действующие субстанции, чтобы свести к минимуму влияние растущей лекарственной устойчивости микроорганизмов [4, 5].
Появление расс микроорганизмов устойчивых к антибиотикам, а также развитие множественной лекарственной устойчивости бактерий представляет огромный риск для здоровья животных [3]. В течение последних десятилетий резко сократилось количество разработок новых антибиотиков. Появился растущий спрос на разработку уникальных антимикробных веществ для борьбы с эволюционирующими патогенами, чтобы противостоять современным угрозам, связанными с проблемами
антибиотикорезистентности. Известно, что устойчивость бактерий к антибиотикам представляет собой серьезную угрозу и требует разработки новых и эффективных противомикробных
средств. Потребность в новых
противомикробных препаратах против инфекционных заболеваний сохраняется до окончания битвы между людьми и микроорганизмами.
Устойчивость к противомикробным препаратам (AMR) является новой глобальной угрозой, сопровождающейся ростом заболеваемости и смертности во всем мире. Эта критическая ситуация усугубляется
отсутствием инноваций и открытий, что приводит к огромной нехватке веществ с
антибактериальной
активностью. Альтернативные подходы,1 такие к терапия на основе антител или бактериофагов, а также противовирулентные препараты или препарат хозяина, по-видимому, удовлетворения глобаль терапевтических средс устойчивых к лекарс В СЗНИВИ-филиал ФГБНУ ФРАНЦ ведутся исследования по синтезу новых азотсодержащих гетероциклическ
соединений, обладающих антибактериальными свойствами. Инновационность этих исследований заключается в том, что, во-первых, эти соединения не являются антибиотиками, во-вторых, эти вещества синтезированы нами впервые, то есть являются оригинальными. Эти обстоятельства и химическое строение соединений позволяют надеяться на отсутствие у них способности к спонтанной индукции лекарственной устойчивости [1, 2, 6].
Цель исследования: поиск антибактериальных средств неантибиотического происхождения Материалы и методы. Биологическая часть.
Антибактериальную активность определяли диско-диффузионным методом. Для исследований использовали мясопептонный агар, который заливали в чашки Петри по 25 мл в каждую. Чашки подсушивали в течение 10-20 минут. На поверхность чашек Петри с питательной средой наносили микропипеткой 1-2 мл взвеси стандартных штаммов Staphylococcus aureus (штамм ВКМ V-128) или Escherichia coli (штамм ВКМ V-820) густотой 5 единиц оптического бактериального стандарта мутности. Распределяли взвесь равномерно по поверхности среды, избыток удаляли. Чашки подсушивали 20-30 минут. Размечали на сектора (3-6). В сектора помещали по 1 диску из картона фильтровального НД-ПМП-1 ГОСТ 6722-75 (Пр-во ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Отдел новых технологий, Санкт-Петербург). На диск наносили микропипеткой 15 микролитров суспензии испытуемого соединения на дистиллированной воде концентрацией 1000 мкг/мл, что составляет 15 мкг препарата на каждый диск. Подготовленные чашки
Ветеринария Северного Кавказа №1/9 2024 г.
и «Polyhedron» 65-76. DOI:
помещали в термостат при
РПрепар1ты срввненЦ^^!' фуразо
ципрофлоксацин. Оценивали величи задержки роста бактериальной культур диска в мм.
л, * - ^
Методика в модификации СКЗНИВИ описана в высокорейтинговых зарубежных журналах kpolhedran» (2ш$. ''Т^^ЗЗ^яь-258s*djoi: 10.1016/j .poly.2018.01.020) (2018. ' 'Т. 154. С. 10.1016/j poly.2018.07.034). Химическая часть.
Была определена биологическая активность хиноксалиновых соединений, содержащих арильный заместитель с бета-аминоэтильным фрагментом (8 веществ). Изучена биологическая активность хиноксалинов, содержащих бета- аминоэтильный фрагмент (12 веществ). Установлена биологическая активность гибридных молекул на основе хиноксалина и фрагментов алкалоидов котарнина, триптамина, глауцина (7 веществ). Изучена антибактериальная активность производных ряда 3-бензазепинов (11 веществ). Определена биологическая активность гибридных молекул бензимидазол - сульфона (21 вещество). Установлена антимикробная активность производных алкалоида бета-карболина (9 веществ).
Результаты. Общее количество
синтезированных веществ в группах составило 84 соединения. Уровень антибактериальной активности определяли диско-диффузионным методом для всех синтезированных соединений в отношении грамположительного
Staphylococcus aureus (штамм ВКМ V-128) и грамотрицательной Escherichia coli (штамм ВКМ V-820). В таблице 1 представлены средние показатели активности и пределы колебаний показателей по каждой группе соединений.
Среди 84 изученных веществ
антибактериальная активность в отношении золотистого стафилококка была установлена у 42 соединений (50%), в отношении эшерихий активными были 58 соединений (69%). Было отмечено, что наиболее активными были вещества на основе хиноксалина и его производлных.
Заключение. Среди изученных соединений обнаружены вещества, которые могут быть
для получения
антибактериальных
пр Че
модифицированы высокоактивных атов.
Литература
1. Биологическая оизводных хиноксали крышева, А. И.
Ветеринария и кормл|11||ИрЭ23. - № 40-43. - DOI 10.30917/ATT-VK-1814-95 2023-5-10. - EDN HWJWHL.
2. Биологическая активность производных хиноксалина / А. И. Клименко, В. Чекрышева, А. А. Зубенко [и др.] // Ветеринария и кормление. - 2023" - № 3. - С. 46-50. - DOI 10.30917/ATT-VK-1814-9588-2023-3-11. - EDN SNDALY.
3. Брода, П. Плазмиды / П. Брода Дм.: Мир, 1982. - 224 с.
4. Дробин Ю.Д. Биологическая активность производных пиридина / Ю.Д. Дробин, А.А. Зубенко, Л.Н. Фетисов, А.Н. Бодряков, М.А. Бодрякова, К.Н. Кононенко // Ветеринария и
гние. 2019, №2, С. 31-32. лименко А.И. Биологическая активность итиокислот и тиоамидов ряда бензимидазола / А.И. Клименко, А.А. Зубенко, Л.Н. Фетисов, К.Н. Кононенко, А.Е. Святогорова // №2, 2022.
6. Поиск антибактериальных и антипротозойных соединений в ряду производных алкалоида бета-карболина / А. А. Зубенко, Л. Н. Фетисов, А. Е. Святогорова [и др.] // Ветеринария Кубани. - 2023. - № 4. - С. 42-44. - DOI 10.33861/2071-8020-2023-4-42-44. - EDN OYOMRG.
7. Рысакова Е.Н. Биологические свойства и чувствительность к антибиотикам некоторых представителей семейства кишечных бактерий/Е.Н. Рысакова// Химиотерапия инфекций и лекарственная устойчивость патогенных микроорганизмов. - М.-1973 -С.259.
8. Anderson, J.D. Studies of the nature of plasmids arising from conjugation in the human gastrointestinal trast/ J.D. Anderson, L.C. Ingram, M.H.Rchhmond// J . Med.Micro.1973. - № 6. - Р. 475-486.
9. Anderson, J.D. The characterization 0f plasmids in the enterobacteria/E.S Anderson, E.J. Threlfall// J. Hyg. 1974. - №72. - Р.471-487.
10. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., et al. Multidrugresistant, extensively drug-resistant
Ветеринария Северного Кавказа №1/9 2024 г.
a,.
and pandrug-resistant bacteria: ar expert proposal for interim standard def acquired resistance. Clin Microbiol 2012;18(3):268-281.
11. Mensa J., Barberan J., Soriano A., et Antibiotic selection in the treatment of acute invasive infections by Pseudomonas aeruginosa: Guidelines by, ^ thel|wpaS^B^^ociet^. of Chemotherapy. Rev Esp Quimioter 2018;31(1): 78100.
12. Zhao X., Drlica K. Restricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteria: measurement and potential use of the mutant selection window. J Infect Dis. 2002;185(4):561-565.
References
1. Biological activity of new quinoxalin derivatives / A. A. Zubenko, V. V. Chekrysheva, A. I. Klimenko [et al.] // Veterinary medicine and feeding. - 2023. - No. 5. - pp. 40-43. - DOI 10.30917/ATT-VK-1814-9588-2023-5-10. - EDN HWJWHL.
logical activity of quinoxalin derivatives / A. enko, V. V. Chekrysheva, A. A. Zubenko [et al^lPVeterinary medicine and feeding. - 2023. -No. 3. - pp. 46-50. - DOI 10.30917/ATT-VK-1814-9588-2023-3-11. - EDN SNDALY.
3. Broda, P. Plasmids / P. Broda - M.: Mir, 1982. -224 p.
4. Drobin Yu.D. Biological activity of pyridine derivatives / Yu.D. Drobin, A.A. Zubenko, L.N. Fetisov, A.N. Bodryakov, M.A. Bodryakova, K.N. Kononenko // Veterinary medicine and feeding. 2019, No.2, pp. 31-32.
5. Klimenko A.I. Biological activity of dithioxides and thioamides of a number of benzimidazole / A.I. Klimenko, A.A. Zubenko, L.N. Fetisov, K.N. Kononenko, A.E. Svyatogorova // No.2, 2022.
6. Search for antibacterial and antiprotozoal compounds in a number of derivatives of the beta-carboline alkaloid / A. A. Zubenko, L. N. Fetisov, A. E. Svyatogorova [et al.] // Veterinary Medicine of Kuban. - 2023. - No. 4. - pp. 42-44. - DOI 10.33861/2071-8020-2023-4-42-44. - EDN OYOMRG. •
7. Rysakova E.N. Biological properties and antibiotic sensitivity of some representatives of the family of intestinal bacteria/E.N. Rysakova// Chemotherapy of infections and drug resistance of pathogenic microorganisms. - M.-1973 - p.259.
8. Anderson, J.D. Studies of the nature of plasmids arising from conjugation in the human
I gastrointestinal tract/ J.D. Anderson, L.C. Ingram, M.H.Rchhmond// J. Med.Micro.1973. - No. 6. - p. >-486.
9. Anderson, J.D. The character^Bt^^llllim^s in the enterobacteria/E.S An J. Hyg. 1974. - №72. - P.47
10. Magiorakos A.P., Sriniv al. Multidrugresistant, ex and pandrug-resistant bact expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012;18(3):268-281.
11. Mensa J., Barberan J., Soriano A., et al. Antibiotic selection in the treatment of acute invasive infections by Pseudomonas aeruginosa: Guidelines by the Spanish Society of Chemotherapy. Rev Esp Quimioter 2018;31(1): 78100.
12. Zhao X., Drlica K. Restricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteria: measurement and potential use of the mutant selection window. J Infect Dis. 2002;185(4):561-565.
УДК 619: 616.993.192
DOI 10.24412/37120-2024-9-216-223
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ОТНОШЕНИИ ПОЛЕВЫХ ИЗОЛЯТОВ И РЕФЕРЕНТНОГО
ШТАММА PS.AERUGINOSA В СРАВНЕНИИ С АКТИВНОСТЬЮ АНТИБИОТИКОВ РАЗНЫХ КЛАССОВ
А.А. Зубенко, главный научный сотрудник, д.б.н., ORCID: 0000-0001-7943-7667, SPIN-код: 7776-8122, AuthorlD: 180846, e-mail: alexsandrzubenko@yandex.ru Е.А. Сазонова, научный сотрудник, ORCID: 0000-0003-2658-7156, SPIN код: 6328- 9880, AuthorlD: 1073175, e-mail: yek.sazonowa2013@yandex.ru М.В. Авраменко, младший научный сотрудник, ORCID: 0000-0003-0536-8288, SPIN-код: 9918-0841, AuthorlD: 1125627, email: gunkomasha1995@gmail. com. Л.Н. Фетисов, ведущий научный сотрудник, к.в.н., ORCID: 0000-0002-2618-1079, SPIN-код:
