К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
23. Sobolevskaia P.A. The risks of developing psychiatric manifestations in patients with Hashimoto's Thyroiditis. The 5th International Congress on Controversies in Rheumatology & Autoimmunity, 14-16 March 2019, Florence, Italy.
24. Toubi E, Shoenfeld Y. The role of vitamin D in regulating immune responses. IMAJ - Isr Med Assoc J. 2010; 12: 174 -175.
25. Wentz I. Get Some Sunshine For Your Thyroid! URL: https://thyroidpharmacist.com/ (accessed: 10.11.2019).
Г.Т. Карасева1'2, А.Н. Шишкин2, С.А. Варзин2
СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К РАННЕМУ ВЫЯВЛЕНИЮ И ВЕРИФИКАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Санкт-Петербургский государственный университет; Поликлиника №3 ОКДЦПАО «Газпром», Санкт-Петербург
Резюме. В работе показана взаимосвязь ряда газообразных соединений с определенными патологическими процессами в организме человека, а также возможность использования газообразных соединений в качестве биомаркеров в диагностике заболеваний верхних отделов ЖКТ и органов дыхания. Верификация патологии верхних отделов ЖКТ, органов дыхания проводится на основании инструментальных и лабораторных методов исследований. Для изучения метаболитов, ответственных за энергообеспечение, регуляцию и дифференцировку эпителия и пр. разработан неинвазивный диагностический метод, на основе газового анализа выдыхаемого человеком воздуха. В ходе исследования была выявлена чувствительность (93,8%) и специфичность (84%) данного метода для здоровых людей и больных. Ключевые слова: выдыхаемый воздух, газоанализатор, неинвазивная диагностика.
Summary.
Karaseva G.T., Shishkin A.N., Varzin S.A. Systematic approach to early detection and verification of changes in patients with diseases of the upper gastrointestinal tract and respiratory organs.
The point of the research is the interrelation between the range of definite gaseous substances and certain pathologic processes in human organism, as well as potential
opportunity to use it as promoter - biomarker in the diagnosis of diseases of the upper gastrointestinal tract. Verification of pathology of the upper gastrointestinal tract is carried out on the basis of instrumental and laboratory methods of research. For the purpose of investigation [8, 9] of metabolites participating in energy supply of epithelial tissue, delivery of substances for lipogenesis and gluconeogenesis, ion exchange maintenance, local immunity activation, regulation and differentiation of epithelial tissue, the method of non-invasive examination of gaseous compound in exhaled human breath was developed.
On the other hand, during the mass examination using this method, it is possible to identify (suspect) patients who have diseases (without clinical manifestations) of the upper digestive tract, respiratory organs, which require expensive invasive studies. The sensitivity (93,8%) and the specificity (84%) of this method in sound humans and patients.
Key words: exhaled human breath, gas-analysator, non-invasive diagnostics.
Цель исследования. Усовершенствовать раннюю диагностику патологических состояний путем определения газового состава выдыхаемого воздуха у пациента.
Введение: Выделение «следовых» веществ может наблюдаться в результате тяжелых нарушений обмена веществ и функций организма. Многие выделяемые человеком «ароматические» вещества описаны как патогномоничные симптомы заболеваний: например, запах аммиака при уремии и т.д. [4].
Анализ летучих веществ выдыхаемого воздуха на сегодня представляет не
только научный и теоретический интерес, но и имеет большое практическое
применение. Примером является комплекс анестезиологической аппаратуры и
аппаратов ИВЛ. Созданы единые рекомендации по стандартизации измерений и
оценки уровня NO [10-12]. Определение окиси азота в выдыхаемом воздухе
широко применяется в рутинной практике врачами-пульмонологами и
аллергологами как маркер воспаления дыхательных путей и/или для оценки
эффективности противовоспалительной топической терапии у больных с
хроническими обструктивными заболеваниями легких [13, 14-18].
При некоторых нозологических формах анализ выдыхаемого воздуха
позволяет выявить патологию на той стадии развития, когда другие методы
диагностики малочувствительны и неспецифичны. Например, обнаружение
алканов и монометилированных алканов в выдыхаемом воздухе позволяет
662
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. диагностировать рак легких на ранних стадиях [19-21], в то время как
стандартные скрининговые исследования при опухолях легких (рентгенография
и цитология мокроты) еще не информативны.
Материалы и методы: Обследовано 237 человек, в возрасте от 17 до 85
лет. В исследовании вошли: контрольная группа №1 (здоровые люди п=84),
курсанты 1 курса ВМА им. С.М. Кирова; контрольная группа №2
(онкологические больные п=21 больной, хосписа ГБУЗ ТМО №20, Санкт-
Петербург); основная группа п=132 больных, проходивших обследование и
лечение на базе ГБУЗ «Покровская больница» и ГБУЗ поликлиника № 4, Санкт-
Петербург. Все больные основной группы обследовались в экстренном и
плановом порядке.
Всем пациентам проведено исследование газового состава выдыхаемого воздуха с помощью газоанализатора «Мультисенс». Прибор представляет собой высокочувствительный анализатор газов на базе полупроводниковых сенсоров с перекрестной чувствительностью к низкомолекулярным летучим органическим компонентам. Сенсоры являются строго селективным к газовым компонентам: к предельным углеводородам; к летучим жирным кислотам; спиртам и альдегидам.
При определении состава выдыхаемого воздуха пользовались следующими методическими приемами:
• накопление и концентрирование отбираемого выдыхаемого воздуха в специальные емкости-ловушки, позволяющее значительно увеличить чувствительность определения;
• проведение долговременного и непрерывного мониторинга, позволяющее увеличить достоверность определения;
• многократный отбор проб для определения динамики процессов и расчета средних величин;
• одновременное определение нескольких компонентов.
Отбор пробы осуществляется в прибор через аспирационное устройство (скоростью прокачки около 200-800 мл/мин).
По результатам газового состава выдыхаемого воздуха, выделены здоровые пациенты и больные. После статистической обработки показаний сенсоров больные разделены на достоверно различимые подгруппы. Диагноз у обследованных больных был верифицирован на основании результатов комплексного клинического и лабораторного обследования с применением
современных диагностических методов (биохимических, рентгенологических, эндоскопических, морфологических и др.). Подгруппам присвоены коды: воспалительные и эрозивно-язвенные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки (ЗЖ); опухоли желудка (РЖ); другие заболевания брюшной полости (ЗОБП); заболевания легких (ЗЛ); заболевания полости рта (ЗПР).
Результаты:
Полученные по каждому сенсору показания выдоха относительно воздуха помещения обрабатывались по специальной программе "EToungue". По результатам статистической обработки данных пациенты были разделены на достоверно различимые подгруппы.
Результаты по сенсорам представлены на рисунке №1 с доверительными интервалами. Также для каждой подгруппы был рассчитан интегральный показатель: «расстояние Махалонобриса» по уравнению: ЯМ = + C22 + ... + С2),
где С^ С2 ... а - разность показаний между дыханием и воздухом помещения для каждого сенсора, ЯМ - «расстояние Махалонобриса.
Полученные суммарные показатели газовых компонентов у больных в 22,5 раза превышали эти же показатели в контрольной группе №1. Имелись различия показаний сенсоров в подгруппах с патологией. Например, высокие показатели сенсоров в подгруппе больных ЗПР, чуть ниже показатели сенсоров при РЖ.
Таблица 1
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СОСТАВА ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА
ПО СЕНСОРАМ В ИССЛЕДУЕМЫХ ПОДГРУППАХ, в у.е.
Группы / подгруппы Сенсоры
С1 С2 Сз
Кислотозависимые заболевания желудка (ЗЖ) (п=47) 250±37 391±34 129±7,9
Злокачественные заболевания желудка (РЖ) (п=40) 408±46 962±91 209,5±20
Панкреатобилиарные заболевания (ПБЗ) (п=24) 278,6±33,4 599±35 159±9
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. _
Заболевания легких и плевры (ЗЛ) (п=11) 246,3±67 519±90 148±12
Заболевания полости рта (ЗПР) (п=10) 1359±136 759±146 217±23
Здоровые (п=84) 3,15±0,2 37,3±0,8 0,25±0,04
Примечание: М±т, где р<0,05 при сравнении между группами.
По результатам исследования состава выдыхаемого воздуха по сенсорам в исследуемых подгруппах из таблицы для наглядности с помощью максимального коэффициента приведения (200) мы получили соотношения показателей сенсоров (рис. 2). По оси абсцисс расположены группы обследуемых лиц с показателями трех сенсоров, по оси ординат указаны значения сигналов сенсоров (после приведения к единому знаменателю 200).
Все данные представлены на рис. №2.
Статистическая обработка данных по дискриминантному анализу, на основе построения классификационных деревьев. Методом переборного математического алгоритма при построении классификационного «дерева», мы выявили значение интегрального порогового коэффициента (ИПК).
Данный коэффициент был необходим для формулирования решающего правила, используя которое, можно делать вывод: если рассчитанный показатель был ниже ИПК, то обследуемый пациент относился к здоровым; если показатель был выше ИПК, то обследуемого пациента относили в подгруппу больных.
Рис.1. Показания сенсоров у здоровых пациентов и в подгруппах больных.
Рис.2 Показатели сенсоров (С1, С2, Сз) с учетом приведения к единому знаменателю.
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Таблица 2
ОСНОВНЫЕ ИНФОРМАЦИОННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИПК ДЛЯ ВСЕХ БОЛЬНЫХ И ЗДОРОВЫХ ЛИЦ (НР не выявлена)*
Показатель Значение, %
Чувствительно сть 93,8
Специфичность 84,1
Прогностическая значимость положительного результата 87,2
Прогностическая значимость отрицательного результата 92,1
Диагностическая точность 89,3
Таким образом, по результатам первичного обследования газового состава выдыхаемого воздуха можно выделить пациентов, которым не требуется выполнение дорогостоящих инструментальных методов обследования в экстренном и отсроченном порядке.
Обсуждение: Изучение газового состава выдыхаемого воздуха у здоровых пациентов и при заболеваниях (таблица 1): верхних отделов ЖКТ, легких, заболеваниях полости рта, может использоваться как первичный дополнительный диагностический метод, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью (таблица 2).
Classification Tree for GR_PAT Number of splits = 1; Number of terminal nodes = 2
Рис.3 Пример графической интерпретации построения классификационного дерева на основе суммы квадратов натуральных логарифмов с процента превышения.
Прибор «Мультисенс» обладает достаточной чувствительностью для обнаружения исследуемых компонентов в выдыхаемом воздухе, по показаниям сенсоров которых можно выделять отдельные подгруппы заболеваний. В таблице (1) и на рисунках (1 и 2) показаны средние показания сенсоров, полученные для здоровых пациентов и больных в подгруппах.
Для усовершенствования данного метода исследования требуется больший объем обследований по строго однородным подгруппам заболеваний.
Выводы:
1.Исследования газового состава выдыхаемого воздуха можно применять как первичный диагностический метод как в амбулаторных учреждениях, так и в условиях стационара; а также для контроля проводимой терапии.
2.По результатам статистического анализа можно выделить здоровых пациентов и больных.
3.Показания следовых газов в выдыхаемом воздухе могут служить маркерами заболеваний.
Список литературы
1. Исаев Г.Г. Регуляция дыхания при мышечной работе // Физиология дыхания / под ред. И.С. Бреслава, Г.Г. Исаева. - СПб.: Наука,1994. - С. 537-588.
2. Степанов Е. В. Методы высокочувствительного газового анализа молекул-биомаркеров в исследованиях выдыхаемого воздуха. РАН.: Труды института общей физики. 2005. Т.6.- С.5-42
3. Клименко В.А., Криворотько Д.Н. Анализ выдыхаемого воздуха как маркер биохимических процессов в организме // Теоритична медицина. - 2011. -С. 138-143.
4. Скрупский В.А. Эндогенные летучие соединения - биологические маркеры в физиологии и патологии человека и методы их определения // Научно-технический отчет. Институт океанологии РАН. - 1994. - 75 с.
5. Amann A, Schmid A, Scholl-Burgi S, telser S, Hinterhuber H. Breath analysis for medical diagnosis and therapeutic monitoring // Spectroscopy Europe. - 2005. -V.17. - P. 18-20.
6. Phillips M, Herrera J, Krishnan S, Zain M, Greenberg J, Cataneo R. Variation in volatile organic compounds in the breath of normal humans // J Chromatogr B Biomed Appl. - 1999. - V.729. - P.75-88.
7. Шилов В.Н. Диагностическая ценность газохроматографического
исследования выдыхаемого воздуха / В. Н. Шилов, В. А. Яковченко, В. И.
668
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Сергиенко // Клин. лаб. диагн. - 1994. - Т.5. - С. 9-10.
8. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ. -М.: Мир, 1987. - 462 с.
9. Бреслав И.С. Дыхание при увеличенном сопротивлении / И. С. Бреслав, Г. Г. Исаев // Физиология дыхания. - СПб.: Наука, 1994. - С. 624-639.
10. Дворецкий Д.П. Вентиляция, кровообращение и газообмен в легких // Физиология дыхания / под ред. И.С. Бреслава, Г.Г. Исаева. - СПб.: Наука, 1994. -С. 197-257
11. Hamid Q, Springall DR, Riverosmoreno V, Chanez P, Howarth P, Redington A, et al. Induction of nitric oxide synthase in asthma // Lancet. - 1993. - V.342. -P.1510-1513
12. Scholpp J, Schubert JK, Mleksch W, Geiger K. Breath markers and soluble lipid perexidation markers in critically ill patients // Clin Chem Lad Med. - 2002. -V.40. - P.587-594.
13. Phillips M, Cataneo RN, Cummin ARC, Gagliardi AJ, Gleeson K, Greenberg J, et al. Detection of lung cancer with volatile markers in the breath // Chest. - 2003. -V.123. - P.2115-2123.
14. Pleil JD, Lindstrom AB. Exhaled human breath measurement method for assessing exposure to halogenated volatile organic compounds // Clin Chem. - 1997. - V.43. - P.723-730.
15. Wells J, Koves E. Detection of carbon disulphide (a disulfiram metabolite) in expired air by gas chromatography. J Chromatogr 1974;92:442-4.
16. Wiedemann HP, McCarthy K. Noninvasive monitoring of oxygen and carbon dioxid Clin Chest Med 1989;10:239-54.
17. Ekroos H, Tuominen J, Sovijarvi AR. Exhaled nitric oxide and its long-term variation in healthy non-smoking subjects // Clin Physiol. - 2000. - V.20. - P.434-439.
18. Sulway MJ, Malins JM. Acetone in diabetic ketoacidosis // Lancet. - 1970. -V.1. - P.736-740.
19. Марков Х.М. Окись азота и окись углерода- новый класс сигнальных молекул // Успехи физиологических наук. - 1996. - Т. 27. - №4. - С. 30-41.
20. Гринштейн Дж. Биохимия рака. М.: Иностр. Литература, 1951. - 394 с.
21. Кавецкий Р.Е. Взаимодействие организма и опухоли.- Киев: Наукова думка, 1977. - 235 С.