CC BY
19
7. Dronov A. I., Koval'skaja I. A., Lubenec T. V. Sravnenie shkal BISAP, APACHE II, RANSON v prognozi-rovanii tjazhesti zabolevanija i letal'nosti pri ostrom pankreatite [Comparison of scales BISAP, APACHE II, RANSON in predicting the severity of disease and mortality of acute pancreatitis]. Ukrainskij zhurnal hirurgii [Ukrainian Journal of Surgery], 2011, no. 5, pp. 39-41.
8. Dronov A. I., Koval'skaja I. A., Uvarov V. Ju. Osobennosti patogeneticheskogo podhoda k lecheniju ostrogo nekroticheskogo pankreatita [Features of pathogenetic approach to the treatment of acute necrotizing pancreatitis]. Ukrainskij zhurnal hirurgii [Ukrainian Journal of Surgery], 2013, no. 3, pp. 145-149.
9. Dronov O. I., Koval's'ka I. O. Taktyka likuvannja hvoryh z gostrym nekrotychnym pankreatytom [Medical tactics for patients with acute necrotic pancreatitis]. Hirurgija Ukrai'ny [Ukraine Surgery], 2008, no. 4 (addition 1), pp. 80-90.
10. Zaporozhchenko B. S., Zubkov O. B., Borodaev I. E., Murav'ev P. T. Miniinvazivnye hirurgicheskie tehnologii v kompleksnom lechenii bol'nyh ostrym pankreatitom na razlichnyh jetapah ego razvitija [Minimally invasive surgical techniques in the complex treatment of patients with acute pancreatitis on different stages of its development]. Har'kovskaja hirurgicheskaja shkola [Kharkiv surgical school], 2009, no. 2 (33), pp. 101-104.
11. Rusyn V. I., Filin S. S., Chobej S. M. Mozhlyvosti miniinvazyvnyh tehnologij pry likuvanni gostrogo pank-reatytu [Opportunities of miniinvasive techniques in the treatment of acute pancreatitis]. Shpytal'na hirurgija [Hospital Surgery], 2012, no. 3, pp. 9-11.
12. Savel'ev V. S., Filimonov M. I., Gel'find B. R., Burnevich S. Z, Orlov B. B., Cydenzhapov E. C. Ostryj pankreatit kak problema urgentnoj hirurgii i intensivnoj terapii [Acute pancreatitis as a problem of urgent surgery and intensive care]. Consilium medicum [Consilium medicum], 2000, vol. 2, no. 9, pp. 7-9.
13. Susak Ja. M.,. Svetlichnyj Je. V. Ostryj otechnyj pankreatit - hirurgicheskie i terapevticheskie aspekty lech-enija [Acute edematous pancreatitis - surgical and therapeutic aspects of treatment]. Consilium medicum [Consilium medicum], 2012, vol. 6, no. 3, pp. 4-6.
14. Tesljuk I.I., Sulik V.V., Matvjejev R.M. Gostryj pankreatyt. Problemy diagnostyky ta likuvannja [Acute pancreatitis. Problems of diagnosis and treatment]. Hirurgija Ukrai'ny [Ukraine Surgery], 2013, no. 2 (21), pp. 54-59.
15. Shapoval'janc S. G., Myl'nikov A. G., Pan'kov A. G. Operativnye vmeshatel'stva pri ostrom destruktivnom pankreatite [Operative interventions in case of acute destructive pancreatitis]. Annaly hirurgicheskoj gepatologii [Annals of Surgical Hepatology], 2010, vol. 15, no. 2, pp. 58-65.
16. Bakker O. I., Van Santvoot H. C., Besselink M. G. Prevention, detection end management of infected necrosis in acute pancreatitis. Curr. Gastroenteroi. Rep., 2009, vol. 11, no. 2, pp. 104-110.
17. Beger H. G., Rau B. M. Severe acute pancreatitis. Clinical course and management. World. J. Gastroenter, 2007, vol. 13, no. 38, pp. 5043-5051.
18. Bollen T. I., Besselink M. G., Van Santvoot H. C. Towards an update of the Atlanta classification on acute pancreatitis review of and abandoned terms. Pancreas, 2007, vol. 35, pp. 107-113.
19. Carroll J. K., Herrick B., Gipson T., Lee S. P. Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis and treatment. Am. Fam. Physician, 2007, vol. 75, pp. 1513-1520.
20. Schutte K., Malfertheiner P. Markers for predicting and progression of acute pancreatitis. Best Pract. Res. Gastroenterol, 2008, no. 22, pp. 75-90.
УДК 616.36-002.2; 612.017.1;615.37 © Н.Б. Касимова, Х.М. Галимзянов, Л.П. Черенова, Ю.В. Шерышева, Т.Е. Аршба, С.С. Кугушева, 2014
СИСТЕМНЫЙ ИММУНИТЕТ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ ПРОТИВОВИРУСНОМ ЛЕЧЕНИИ
Касимова Нина Борисовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией иммунологии и фармакотерапии, Научно-исследовательский институт краевой инфекционной патологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 416601, г. Астрахань, ул. 2-я Загородная, д. 2 А, тел. : 8-902-995-82-00, e-mail: [email protected].
Галимзянов Халил Мингалиевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, е-mail: [email protected].
Черенова Леля Павловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Шерышева Юлия Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : 8-927-281-60-22, e-mail: [email protected].
Аршба Татьяна Ефимовна, заместитель главного врача по лечебной работе, ГБУЗ АО «Областная инфекционная клиническая больница им. А.М. Ничоги», Россия, 414004, г. Астрахань, ул. Началовское шоссе, д. 7, тел. : (8512) 31-05-51, e-mail: [email protected].
Кугушева Сария Сергеевна, заведующая клинико-диагностическим кабинетом, ГБУЗ АО «Областная инфекционная клиническая больница», Россия, 414004, г. Астрахань, ул. Началовское шоссе, д. 7, тел. : (8512) 31-06-06, e-mail: [email protected].
Проведена противовирусная терапия 30 больным хроническим вирусным гепатитом С в фазе репликации с низкой степенью биохимической активности (13 человек) и без биохимической активности (17 человек) препаратами интерферона-альфа (альфарон), интерферона-гамма (ингарон) и рибамидилом. Лечение проводилось с учетом генотипа вируса С: с 1 генотипом (8 человек) - 12 месяцев (48 недель), с не 1 генотипом (22 человека) -6 месяцев (24 недели). После окончания противовирусной терапии у 40 % больных получен стойкий вирусологический ответ, при этом у 13,3 % из них - ранний вирусологический ответ. У 46,7 % пациентов отмечалось снижение вирусологической нагрузки в 45,5-77,1 раза, а у 13,3 % - противовирусная терапия не имела успеха. Исследования иммунограмм в динамике лечения позволили установить недостаточность системного иммунитета. Наблюдался гуморальный тип иммунного ответа - увеличение относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов, равенство с контролем уровней Ig A, Ig G, Ig M, незначительное увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов при равенстве их относительного содержания с контролем, угнетение фагоцитоза (снижение фагоцитарной активности, фагоцитарного числа, коэффициента активных фагоцитов), снижение образования циркулирующих иммунных комплексов.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, антивирусная терапия, системный иммунитет.
THE SYSTEM IMMUNITY IN PATIENTS WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS C DURING ANTIVIRAL TREATMENT
Kasimova Nina B., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory, Research Institute of the Regional Infectious Pathology, Astrakhan State Medical Academy, 2А 2 Zagorodnaya St., Astrakhan, 416601, Russia, tel: 8-902-995-82-00, e-mail: [email protected].
Galimzyanov Khalil M., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
CherenovaLelyaP., Cand. Sci. (Med.), Assodate Professor, Astrakhan State Medical Academy, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Sherysheva Yulia V., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Arshba Tatiana E., Deputy Chief Doctor, Regional Infectious Clinical Hospital n. a. A.M. Nichoga, 7 Nachalovskoe shosse St., Astrakhan, 414004, Russia, tel: (8512) 31-05-51, e-mail: [email protected].
Kugusheva Saria S., Head of the Clinical Diagnostic cabinet, Regional Infectious Clinical Hospital n. a. A.M. Nichoga, 7 Nachalovskoe shosse St., Astrakhan, 414004, Russia, tel: (8512) 31-06-06, e-mail: [email protected].
Antiviral therapy in 30 patients with chronic viral hepatitis C in phase of replication with low biochemical activity (13 patient) and without biochemical activity (17 patient) using drugs interferon-alpha (alfaron), interferon-gamma (ingaron) and ribamidil was carried out. Treatment was carried out taking into account the virus genotype C. Treatment of patients with the first genotype (8 patients) lasted 12 months (48 weeks), and treatment of patients with not the first virus genotype (22 patients) lasted 6 months (24 weeks). After the end of antiviral therapy resistant virological response was achieved in 40 % of patients, early virological response was obtained in 13,3 % of them. Reduction in viral load was observed in 45,5-77,1 times 46,7 % of patients, and antiviral therapy was not successful in 13,3 % of patients. Research of immunograms during the treatment allowed to establish insufficiency of systemic immunity. Humoral type of immune response was observed, which included an increase in the relative and absolute content of B-lymphocytes with equal levels of control Ig A, Ig G, Ig M, a slight increase in the absolute number of T-lymphocytes with equal their relative content of the control, inhibition of phagocytosis (decreased of phagocytic activity, phagocyte number
and coefficient of active phagocytes), réduction in the formation of circulating immune complexes.
Key words: chronic viral hepatitis C, antiviral therapy, systemic immunity.
Введение. Вирусные гепатиты представляют собой глобальную проблему, затрагивающую все страны мира, независимо от их географического расположения, экономики, религии и культуры. По оценкам ВОЗ, в мире насчитывается более 500 млн лиц, инфицированных вирусом гепатита С. В России гепатиты, в том числе вирусный гепатит С (ВГС), продолжают оставаться серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой, решение которой требует государственного вмешательства. По распространенности, ущербу здоровья населения, экономическим затратам государства гепатиты занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, насчитывается более 2 млн больных ВГС [10, 20]. Однако истинную заболеваемость ВГС выяснить довольно сложно из-за особенностей течения данной инфекции. В 75-80 % случаев ВГС протекает бессимптомно, что влечет за собой позднюю диагностику и чаще случайную (обследование в связи с беременностью, оперативное вмешательство и др.). Длительный период бессимптомного течения, несвоевременная диагностика, формирование хронического течения в 75-80 % случаев, развитие фиброза в печени в течение первых трех лет в 17-20 % наблюдений [5], а затем через 10-20 лет образование цирроза печени, переход в гепатоцеллюлярную карциному, устойчивость вируса к терапевтическому воздействию в 6065 % случаев [11, 19] вызывают непрекращающийся интерес к изучению патогенеза, методов диагностики и новых подходов к противовирусному лечению.
Цель: выяснить клинико-патогенетические закономерности системного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от степени ферментативной активности и противовирусной терапии.
Материалы и методы исследования. В течение 2010-2012 гг. на базе клинико-диагностического кабинета (КДК) ГБУЗ АО «Областная инфекционная клиническая больница им. А.М. Ничоги» и Научно-исследовательского института краевой инфекционной патологии Астраханской государственной медицинской академии (НИИКИП АГМА) было обследовано 30 больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) в фазе репликации, получавших амбулаторно противовирусную терапию (ПВТ). Среди пациентов было 18 (60 %) мужчин и 12 (40 %) женщин в возрасте от 19 лет до 61 года, из них 29 человек работали (19-46 лет) и один был на пенсии (61 год).
Клинические симптомы у большинства больных были скудными. Жалобы сводились к слабости, быстрой утомляемости, у трети пациентов отмечалась тяжесть в правом подреберье, тошнота (3 человека). При осмотре желтуха отсутствовала, сердце и легкие находились в пределах нормы, у половины пациентов печень выступала из подреберья на 0,5-1,0 см, селезенка не пальпировалась, стул и моча нормальной окраски. По биохимической активности пациенты разделялись: у 13 человек ХВГС протекал с низкой степенью активности (АЛТ увеличена в 1,5-2,0 раза), у 17 человек - без ферментативной активности (АЛТ 0,35-0,71 ммоль/л). Содержание общего билирубина было в норме (7,17-13,53 мкмоль/л), тимоловая проба 2,0-3,5 единиц, общий анализ крови и мочи в норме. Диагноз ХВГС устанавливали на основании эпидемиологических, клинических и лабораторных данных -иммуноферментным анализом антител к HCV класса Ig M и спектра антител к четырем белкам HCV (core, NS3, NS4, NS5), а также нахождением РНК вируса С в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Сопутствующее заболевание было у одного больного - деформация двенадцатиперстной кишки после рубцевания язвенного процесса, подтвержденное фиброгастродуоденоскопией (дано заключение гастроэнтеролога о возможности лечения ХВГС противовирусными препаратами).
Из 30 больных ХВГС очень высокая вирусная нагрузка (ВН) была у одного пациента (122 533 934 МЕ/мл), высокая ВН (от 400 000 до 13 000 000 МЕ/мл) у 19 больных, средняя ВН (от 100 000 до 400 000 МЕ/мл) у 6 больных и низкая ВН (ниже 100 000 МЕ/мл) у 4 пациентов. У всех пациентов проведено генотипирование вируса С, при этом у 7 человек обнаружен генотип 1 в, у одного - 1а, у 15 человек - 3а, у 5 человек 3а/3с, у 2 человек - 2а. Длительность противовирусной терапии (ПВТ) зависела от генотипа вируса С. Больным с 1-м генотипом вируса ПВТ проводилась в течение 12 месяцев (48 недель) по следующей схеме: альфарон по 3 млн МЕ 3 раза в неделю и ингарон по 500 тыс. МЕ 3 раза в неделю внутримышечно, а также рибамидил по 800-1000 мг в сутки ежедневно (в зависимости от массы тела больного) в течение 6 месяцев (24 недели). Затем отменяли ингарон, остальные препараты пациенты продолжали получать в течение еще 6 месяцев (24 недели). У больных с не 1-м генотипом вируса С схема ПВТ была следующая: вводили внутримышечно 3 раза в неделю альфарон по 3 млн МЕ и ингарон по 500 тыс. МЕ в течение 2 месяцев (8 недель), затем ингарон
отменяли и больные продолжали получать альфарон по 3 млн МЕ внутримышечно 3 раза в неделю и рибамидил по 800-1000 мг в сутки ежедневно (в зависимости от массы тела больного). В динамике лечения ежемесячно исследовали общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, АЛТ, АСТ, содержание глюкозы в крови, а через каждые 3 месяца проводили фиброэластографию печени, УЗИ печени и щитовидной железы и определяли вирусную нагрузку и иммунограмму. Для сравнительного анализа устанавливали иммунограмму у 30 доноров.
Результаты исследования и обсуждение. Оказалось, что в динамике ПВТ отмечались изменения показателей в иммунограмме. Так, у больных ХВГС до ПВТ относительное и абсолютное содержание Т- (в 1,1 и 1,5 раза) и В-лимфоцитов (в 1,5 и 4,0 раза, соответственно, р < 0,05) было больше, чем в контроле. Через 3-6-9-12 месяцев ПВТ относительное количество Т-лимфоцитов равнялось контролю, хотя у части больных их содержание превышало контроль, а абсолютное количество Т-лимфоцитов умеренно превышало контроль (в 1,3-1,2-1,1-1,8 раза, р < 0,05, соответственно). Относительное содержание В-лимфоцитов через 3-6-9-12 месяцев ПВТ было больше, чем в контроле в 1,6-1,4-1,4-1,5 раза, соответственно, а абсолютное - в 3,4-3,6-3,5-4,8 раза р < 0,05, соответственно (табл. 1).
Таблица 1
Относительное и абсолютное содержание Т- и В-лимфоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом С в фазе репликации в зависимости от сроков лечения _противовирусными препаратами (М ± т, в % и х 10 9/л)_
№ п/п Направление исследования Т-лимфоциты В-лимфоциты
1 До лечения, п = 11 Р1-6 < 0,05 61,45 ±1,61 1,67 ± 0,15 Р1-6 < 0,01 Р1-6 < 0,01 20,36 ± 1,62 0,56 ± 0,07 Р1-6 < 0,001
2 Через 3 мес. лечения, п= 13 58,38 ± 1,33 1,41 ± 0,02 Р2-6 < 0,001 Р2-6 < 0,001 21,69 ± 1,67 0,50 ± 0,06 Р2-6 < 0,001
3 Через 6 мес. лечения, п = 9 59,66 ± 2,24 1,47 ± 0,23 Р3-6 < 0,05 20,0 ± 2,47 0,49 ± 0,04 Р3-6 < 0,00
4 Через 9 мес. лечения, п = 10 60,36 + 2,43 1,59 + 0,27 Р4-6 < 0,02 20,51 + 2,28 0,58 + 0,07 Р4-6 < 0,001
5 Через 11-12 мес. лечения, п = 3 62,67 ± 7,51 2,00 ± 0,32 Р5-6 > 0,1 Р5-6 > 0,1 20,33 ± 2,38 0,67 ± 0,12 Р5-6 < 0,05
6 Контроль, п = 30 57,0 ± 0,90 1,10 ± 0,03 13,90 ± 0,20 0,14 ± 0,05
Примечание: в числителе относительные, в знаменателе - абсолютные показатели
Уровни ^ О, ^ А, ^ М до лечения были равны контрольным значениям. Содержание ^ О через 3-6-9-12 месяцев ПВТ уравнивалось с контролем. Уровень ^ А через 3 и 6 месяцев ПВТ был меньше в 1,5 и 1,2 раза (р < 0,05), соответственно, чем до лечения, при этом через 3 месяца в 1,3 раза (р < 0,05 меньше, чем через 6 месяцев, а через 9 и 12 месяцев лечения уровни ^ А уравнивались с контролем. Содержание ^ М у больных ХВГС через 3-6-9-12 месяцев ПВТ снижалось в сравнении с контролем, хотя у отдельных пациентов равнялось контролю.
Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) до лечения и через 3-6-9-12 месяцев ПВТ было меньше контрольного показателя в 1,6-1,4-1,5-1,7-2,3 раза (р < 0,05), соответственно, при этом наиболее сниженным было через 12 месяцев ПВТ. У больных ХВГС наблюдалось нарушение фагоцитарной активности (ФА) - снижение до лечения в 1,5 раза (р < 0,05) и через 3-6-9-12 месяцев ПВТ в 1,4-1,4-1,6-1,8 раза (р < 0,05), соответственно, по сравнению с контролем. Фагоцитарное число (ФЧ) до лечения, а также через 6 и 12 месяцев ПВТ было меньше, чем в контроле в 1,21,3-1,3 раза (р < 0,05), хотя через 3 месяца лечения ФЧ уравнивалось с контролем, достоверно пре-
вышая показатель ФЧ в последующие сроки лечения в 1,2 раза (р < 0,05). Коэффициент активных фагоцитов (КАФ) до лечения и через 3-6-9-12 месяцев ПВТ был меньше контрольного значения в 1,8-2,0-2,0-2,2-2,7 раза, соответственно (р < 0,05) (табл. 2).
Итак, полученные результаты свидетельствуют о развитии гуморального типа иммунного ответа, об угнетении Т-клеточного звена иммунитета и фагоцитоза, а также подтверждают данные других исследователей, установивших количественные и качественные нарушения в клеточном и гуморальных звеньях иммунитета, неэффективный тип иммунного ответа, угнетение синтеза интерферонов, супрессии моноцитарно-макрофагального и активации иммуноферментного звена.
Известно, что вирус гепатита С обладает иммунодепрессивными свойствами, позволяющими уже на ранних стадиях заболевания эффективно блокировать важнейшие механизмы противовирусного иммунитета, что объясняет преимущественное развитие заболевания по хроническому типу. Вирус гепатита С обладает генетической изменчивостью, а антитела, образующиеся к поверхностным антигенам вируса С, не обладают достаточными для элиминации вируса вирус-нейтрализующими свойствами. Измененный вирус С «ускользает» из-под иммунного надзора, при этом скорость мутаций превышает скорость репликации, что способствует многолетней персистенции вируса С [8].
Хроническая вирусная инфекция сопровождается метаболическими нарушениями, затрагивающими все стороны обмена веществ, в том числе синтез липопротеидов крови, обеспечивающих транспорт питательных веществ в клетки организма [16]. Также в кровь поступают токсические продукты, угнетающие процессы окислительного метаболизма. Все это способствует снижению активности фагоцитов и создает условия для внепеченочной персистенции вируса. У больных с хроническим гепатитом С снижается функция нейтрофилов и моноцитов, что связано непосредственно с действием вируса С на эти клетки [12].
Эффективность проводимой противовирусной терапии (ПВТ) оценивалась через 3-6-9-12 месяцев лечения у больных ХВГС с 1-м генотипом и через 3 и 6 месяцев - с не 1-м генотипом вируса С путем ВН в ПЦР.
Таблица 2
Показатели фагоцитоза у больных хроническим вирусным гепатитом С в фазе репликации
в зависимости от сроков лечения противовирусными препаратами (М ± т)
№ Направление Фагоцитоз
п/п исследования ФА % ФЧ % КАФ х 10 9/л
1 До лечения, п = 11 47,27 ± 2,85 4,43 ± 0,20 1,47 ± 0,20
Р1-6 < 0,001 Р1-6 < 0,02 Р1-6 < 0,001
2 Через 3 мес. лечения, п = 13 48,46 ±2,85 4,72 ± 0,23 1,37 ±0,10
Р3-6 < 0,001 Р3-4 < 0,05 Р3-6 < 0,001
3 Через 6 мес. лечения, п = 9 41,78 ± 3,37 3,92 ± 0,21 1,23 ± 0,18
Р4-6 < 0,001 Р4-6 < 0,001 Р4-6 < 0,001
4 Через 9 мес. лечения, п = 10 46,43±2,93 3,61 ±0,22 1,34 ±0,12
Р4-6 < 0,001 Р4-6 < 0,001 Р4-6 < 0,001
5 Через 11-12 мес. лечения, п = 3 38,0 ± 6,14 3,80 ± 0,34 1,00 ± 0,32
Р5-6 < 0,02 Р5-6 < 0,05 Р5-6 < 0,02
6 Контроль, п = 30 68,97 ± 0,89 5,11 ± 0,13 2,72 ± 0,07
Оказалось, что у 12 (40 %) пациентов наблюдался стойкий вирусологический ответ (СВО), причем у 4 из них - ранний вирусологический ответ (РВО) через 3 месяца ПВТ. Контрольное исследование у всех 12 пациентов подтверждало СВО в ПЦР на РНК ИСУ через 10-12 месяцев после курса ПВТ. У 14 (46,7 %) больных ХВГС отмечалось постепенное снижение ВН, из них у 12 человек через 3 месяца лечения противовирусными препаратами ВН снижалась в 45,5-77,1 раз, а затем вновь начиналось увеличение количества вируса С, что связано, по-видимому, с тем, что у части больных была довольно слабая приверженность к лечению, связанная с субъективным отношением к нему или с социальными причинами (перемена места работы, отъезд в командировку и др.), а у другой части пациентов изначально ВН была высокой и сроки лечения были недостаточными. Двум больным ХВГС (один с генотипом вируса С - 1в, второй - с генотипом - 3а) был назначен повторный курс ПВТ по вышеназванным схемам, по окончании которого у больного с генотипом 1 в ВН составила 655 МЕ/мл, однако контрольное исследование ВН не через 3 месяца, а через 1 месяц показало возрастание ВН до 84950 МЕ/мл. У второго пациента с генотипом вируса С 3а ВН в контрольном исследовании через 3 месяца РНК ИСУ не найдена. У 4 (13,3 %) больных ХВГС противовирусная терапия не имела успеха - через 3 месяца лечения было отмечено незначительное снижение ВН, а затем рост ВН
до первоначальных цифр, их лечение было прекращено.
Можно предположить, что отсутствие успеха ПВТ связано с заменой диких вирусов С на мутантов, устойчивых к противовирусным препаратам и ускользающих от иммунологического надзора, о чем высказываются и другие исследователи [25]. Поэтому необходим тщательный индивидуальный подбор противовирусных препаратов, а также изучение как свойств вируса С, так и многих неизученных звеньев патогенеза ХВГС. Известно, что эффективность ПВТ вирусного гепатита С зависит от многих факторов - пола, возраста, ожирения [23], степени фиброза печени [14], генотипа вируса [15, 21], этнической принадлежности пациентов [2, 7]. Благодаря расшифровке генома человека в 2009 г. и изучению взаимосвязи между специфическими полиморфизмами единичных нуклеотидов (ПЕН) разных генов в настоящее время установлена ассоциация генетических особенностей больных ВГС по результатам ПЕН гена ИЛ 28В с частотой СВО при проведении ПВТ [18]. Выяснено, что ген ИЛ 28В кодирует А.-ИФН и имеет полиморфные локусы, из которых два (ге 12979860 и ге 8099917), образуя аллельные варианты, ответственны за спонтанную элиминацию вируса С в острой фазе и в достижении устойчивого вирусологического ответа при ПВТ [6]. Определяя этническую принадлежность и генотип ИЛ 28В и его локусы можно предположить, как ответит тот или иной пациент на проводимую ПВТ [9]. Снижение эффективности ПВТ связано с частотой развития нежелательных побочных эффектов [3, 4, 22].
Переносимость противовирусной терапии больными ХВГС была удовлетворительной. В начале лечения у трети больных повышалась температура тела до 37,3-37,5° С, а у 2 больных - до 38,5° С. Температурная реакция быстро прекращалась после приема парацетамола. У половины пациентов наблюдалось снижение массы тела. Три больных отмечали слабость, ломящие боли в суставах, снижение аппетита. Через 4 месяца лечения у 2 пациентов наблюдалась сыпь на голенях, у 4 - усилилось выпадение волос на голове, у одной больной после добавления в лечение рибамидила регистрировался эрозивный эзофагит и гастрит, подтвержденный фиброгастродуоденоскопией (лечение отменяли на 1,5 месяца), у одного пациента наблюдалась выраженная лейкопения (до 1,5 х 109/л), терапию отменяли на 1 месяц. Обоим пациентам курс противовирусного лечения был возобновлен после улучшения клинических и лабораторных показателей и закончен со СВО. При проведении ПВТ у больных ХВГС увеличивалась частота встречаемости тромбоцитопении (86,7 %; 138,9 ± 5,60 х 109/л) по сравнению с их содержанием до лечения в 6,5 раз. При этом на фоне приема противовирусных препаратов содержание тромбоцитов постепенно увеличивалось до нормальных значений, в среднем до 219,7 ± 4,5 х 109/л. У 4 (13,3 %) пациентов при ПВТ количество тромбоцитов не снижалось и в среднем равнялось 266,9 ± 25,1 х 109/л. Эти результаты соответствуют данным литературы. Так, установлено, что при ХВГС тромбоцитопения является одним из часто встречающихся проявлений болезни [1].
Миелосупрессия может быть вызвана прямым действием вируса гепатита С, а также сочетанием с ним других микроорганизмов. Существует предположение о недостаточном синтезе тромбопоэ-тина в печени с нарушением регуляции созревания и дифференцировки мегакариоцитов в тромбоциты в костном мозге, а также иммунных механизмов, способствующих образованию антитромбоци-тарных антител [17]. Выяснено, что у больных ХВГС происходит снижение ферментативной активности (а-нафтилацетатэстеразы и аденозинтрифосфотазы) тромбоцитов и истощение их энергетических ресурсов (содержания гликогена), что усугубляет функциональную несостоятельность тромбоцитов при их сниженном количестве [13]. Кроме того, установлено развитие интерферониндуциро-ванной тромбоцитопении, достигающей нередко критических значений [24]. Проводимая ПВТ больным ХВГС позволила уменьшить степень фиброза в печени. До лечения у больных регистрировались результаты фиброэластографии следующим образом: у 7 пациентов фиброз в печени отсутствовал, а у остальных 23 больных ХВГС отмечался фиброз разной степени выраженности: у 5 человек - фиброз в печени первой степени (Р1), у 10 человек - второй степени (Р2), у 4 человек - третьей степени (Р3), у 4 человек - четвертой степени (Р4). После ПВТ у 2 больных ХВГС с Р1 фиброз в печени не регистрировался (Р0), у 2 больных с Р2 установлено: у одного - р1, у второго - р0, у 3 пациентов с р3: у одного больного зафиксирован р1, у другого - Р2 а у третьего - фиброз в печени отсутствовал (Р0). Из 4 больных ХВГС, имевших р4 в печени, после ПВТ только у одного пациента фиброз не найден (р0), а у остальных 3 - остался Р4. Итак, у 8 пациентов из 23, имевших фиброз в печени разной степени выраженности, ПВТ позволила уменьшить степень фиброза (3 человека), а у остальных (5 человек) привела к исчезновению фиброза, тем самым понизила риск развития цирроза.
Заключение. У больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) в фазе репликации с низкой биохимической активностью и без биохимической активности как до лечения, так и при комбинированной ПВТ тремя препаратами (альфарон, ингарон, рибамидил) наблюдался гуморальный
тип иммунного ответа - увеличение абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов, при равенстве с контролем уровней иммуноглобулинов А, О, М, небольшого увеличения абсолютного и относительного содержания Т-лимфоцитов до лечения и уравнивание с контролем после ПВТ. У пациентов как до лечения, так и после ПВТ сохранялось нарушение фагоцитоза - снижение фагоцитарной активности, фагоцитарного числа и коэффициента активных фагоцитов. Кроме того, у больных ХВГС наблюдалось снижение количества циркулирующих иммунных комплексов.
У 40 % больных ХВГС после ПВТ получен СВО, из них у 13,3 % пациентов - РВО, а у 46,7 % больных наблюдалось снижение ВН в 45,5-77,1 раза. У 13,3 % больных ХВГС противовирусная терапия была неэффективной - снижение ВН было незначительным, затем снова наблюдался рост ВН до первоначальных цифр и выше, ПВТ была отменена. У восьми больных ПВТ позволила снизить фиброз в печени, тем самым понизила риск развития цирроза.
Полученные результаты после комбинированной противовирусной терапии тремя препаратами у больных ХВГС свидетельствуют о необходимости тщательного индивидуального подбора противовирусных препаратов и схем лечения, а также применения в лечении иммуномодуляторов.
Список литературы
1. Арямкина, О. Л. Гемолитические нарушения при хронических гепатитах вирусного генеза / О. Л. Арямкина, Н. Н. Климова, Л. Н. Савоненкова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. - 2003. - № 1. - С. 6.
2. Арбузова, Е. К. Исследование полиморфизма гена интерлейкина 28 В по материалам Специализированной клинической инфекционной больницы министерства здравоохранения Краснодарского края у пациентов с хроническим гепатитом С / Е. К. Арбузова, О. В. Запашная, Т. А. Книжник, В. Н. Городин // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. - С. 19-20.
3. Гулинская, О. В. Инсулинорезистентность при хроническом гепатите С / О. В. Гулинская,
B. М. Цыркунов // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. - С. 80.
4. Зарубина, И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. -СПб. : Изд-во Н-Л., 2004. - 368 с.
5. Знойко, О. О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. О. Знойко. - М., 2008. - 44 с.
6. Колотвин, А. В. Аллельные вариации полиморфных локусов гена интерлейкина 28 В у пациентов с вирусным гепатитом С / А. В. Колотвин, Л. М. Самоходская, В. В. Макашова, Г. В. Сапронов, Е. И. Самохвалов, Л. И. Николаева // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. - С. 138.
7. Малов, С. И. Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С европеоидной и монголоидной рас, с учетом популяционного полиморфизма гена интерлей-кина 28 В / С. И. Малов, Л. Ф. Заматкина, Д. Бадрах, П. Нямдава, Л. С. Орлова, К. А. Аитов, Е. Д. Савилов, И. В. Малов // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. - С. 184-185.
8. Маммаев, С. Н. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С / С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина, Ю. О. Шульпекова, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. - 2002. - Т. 12, № 2. - С. 55-60.
9. Нагоев, Б. С. Анализ клинико-иммунологических показателей у больных ХГС после противовирусной терапии / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. - С. 217.
10. Онищенко, Г. Г. Контроль за инфекционными заболеваниями - стратегическая задача здравоохранения России в ХХ1 в. / Г. Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 6. - С. 4-6.
11. Павлова, Л. Е. Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. Е. Павлова. - М., 2002. - 24 с.
12. Понежева, Ж. Б. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ж. Б. Понежева. - М., 2011. - 38 с.
13. Пшеничная, Н. Ю. Нарушение ферментативной активности тромбоцитов у больных хроническим гепатитом С как критерий прогноза развития тромбоцитопении / Н. Ю. Пшеничная, Г. В. Кузнецова, А. В. Усат-кин // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. - С. 258.
14. Рахманова, А. Г. Система этапного лечения больных хроническим гепатитом В и С (ХГВ и ХГС) в инфекционных стационарах и поликлиниках города (по материалам городской противовирусной комиссии г. Санкт-Петербурга) / А. Г. Рахманова, С. Ю. Романова, С. Л. Фирсов, Н. Г. Захарова, Б. В. Стуков, С. Г. Горячева, Е. Ю. Колпащикова, М. И. Дмитриева // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12 (приложение), № 1. -
C. 264.
15. Романцов, М. Г. Современный подход к адекватной терапии хронических гепатитов. Эффективность этиотропной и патогенетической терапии, оценка качества жизни, риск развития исходов заболевания / М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Л. Г. Горячева. - СПб. : Тактик-Студио, 2010. - 62 с.
16. Рыжкина, А. В. Оптимизация терапии хронического гепатита С с нарушениями липидного обмена : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Рыжкина. - М., 2010. - 30 с.
17. Собчак, Д. М. Характеристика иммунного ответа у больных острым и хроническим гепатитом С, ее значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусной терапии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д. М. Собчак. - СПб., 2007. - 25 с.
18. Тихонова, Н. Ю. Новые возможности прогнозирования ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С / Н. Ю. Тихонова, Э. З. Бурневич // Фарматека (гастроэнтерология, гепатология). - 2012. -№ 2. - С. 32-35.
19. Токмалаев, А. К. Терапевтическая эффективность препаратов интерферона при вирусном гепатите С / А. К. Токмалаев, В. В. Макашова, А. Н. Флоряну // Вестник Российского университета дружбы народов : Медицина. - 2006. - № 2. - С. 116-119.
20. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. - М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.
21. Яковенко, М. А. Клинико-патогенетическое значение системы иммунитета в оценке эффективности противовирусной терапии у больных ХВГС : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. А. Яковенко. - М., 2007. -24 с.
22. Dan, A. A. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis C / A. A. Dan, I. Martin, C. Crone // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, № 3. - P. 491-498.
23. Fried, M. W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M. W. Fried, M. L. Shiffman, K. R. Reddy // N. Enql. J. Med. - 2002. - Vol. 347, № 13. - P. 975-982.
24. Garcia-Suares, J. HCV-associated thrombocytopenia : clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy / J. Garsia-Suares, C. Burqaleta, N. Hernanz, F. Albarran, P. Tobaruela, M. Alva-rez-Mon // Br. j. Haematol. - 2000. - Vol. 110, № 1. - P. 98-103.
25. Jazwinski, A. B. Emerging therapies in hepatitis C: dawn of the era of the direct-acting antivirals / A. B. Jazwinski, A. J. Muir // Gastroenterol. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 40, № 3. - Р. 481-494.
References
1. Arjamkina O. L., Klimova N. N., Savonenkova L. N. Gemoliticheskie narushenija pri hronicheskih gepatitah virusnogo geneza [Hemolytic disorders at chronic hepatites of the viral origin]. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology], 2003, no. 1. p. 6.
2. Arbuzova E.K., Zapashnaja O.V, Knizhnik T.A., Gorodin V.N. Issledovanie polimorfizma gena interlejkina 28 В po materialam Specializirovannoj klinicheskoj infekcionnoj bol'nicy ministerstva zdravoohranenija Krasno-darskogo kraja u pacientov s hronicheskim gepatitom S [Study of gene polymorphism of interleukin 28 on materials Specialized Clinical Infectious Diseases Hospital of the Ministry of Health of Krasnodar Region in patients with chronic hepatitis C]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 Appendix), no. 1, pр. 19-20.
3. Gulinskaja O. V., Cyrkunov V. M. Insulinorezistentnost' pri hronicheskom gepatite S [Insulin resistance in chronic hepatitis C]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 Appendix), no. 1, p. 80.
4. Zarubina I. V., Shabanov P. D. Molekuljarnaja farmakologija antigipoksantov [Molecular Pharmacology of antihypoxants]. Saint Petersburg, publishing house N-L, 2004, 368 р.
5. Znojko O. O. Kliniko-patogeneticheskie osobennosti estestvennogo techenija virusnogo gepatita С i optimi-zacija laboratorno-diagnosticheskih kriteriev ishodov zabolevanija. Avtoreferat dissertacii doktora medicinskich nauk [Clinical and pathogenetic features of the natural course of hepatitis C and optimization of laboratory diagnostic criteria of disease outcomes. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences], Moscow, 2008, 44 p.
6. Kolotvin A. V., Samohodskaja L. M., Makashova V. V., Sapronov G. V., Samohvalov E. I., Nikolaeva L. I. Allel'nye variacii polimorfnyh lokusov gena interlejkina 28 В u pacientov s virusnym gepatitom S [Allelic variation of polymorphic gene loci of interleukin 28 Bin the patients with hepatitis C]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 Appendix), no. 1, p. 138.
7. Malov S. I., Zamatkina L. F., Badrah D., Njamdava P., Orlova L. S., Aitov K. A, Savilov E. D., Malov I. V. Sravnitel'naja jeffektivnost' protivovirusnoj terapii bol'nyh hronicheskim virusnym gepatitom S evropeoidnoj i mongol-oidnoj ras, s uchetom populjacionnogo polimorfizma gena interlejkina 28 В [Comparative efficacy of antiviral therapy of the patients with chronic hepatitis C of Caucasoid and Mongoloid races, considering population polymorphism of interleukin 28 B]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 Appendix), no. 1, pр. 184-185.
8. Mammaev S. N., Lukina E. A., Shul'pekova Ju. O., Ivashkin V. T. Mehanizmy immunnogo «uskol'zanija» pri hronicheskom gepatite С [Mechanisms of immune "escapes" in chronic hepatitis C]. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology], 2002, vol. 12, no. 2, pp. 55-60.
9. Nagoev B. S., Ponezheva Zh. B. Analiz kliniko-immunologicheskih pokazatelej u bol'nyh HGS posle protivovirusnoj terapii [Analysis of the clinical and immunological parameters in the patients with chronic hepatitis C after antiviral therapy]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 Appendix), no. 1, p. 217.
10. Onishhenko G. G. Kontrol' za infekcionnymi zabolevanijami - strategicheskaja zadacha zdravoohranenija Rossii v HHI veke[Control of infectious diseases - Health strategic task of Russia in XXI century]. Jepidemologija i infekcionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases], 2002, no. 6, pp. 4-6.
11. Pavlova L. E. Kliniko-prognosticheskoe znachenie sostojanija sistem immuniteta i interferona u bol'nyh hronicheskim virusnym gepatitom S, poluchajushhih interferonoterapiju. Avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk [Clinic-prognostic value of the systems of immunity and interferon in patients with chronic hepatitis C who receive interferon. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Moscow, 2002, 24 p.
12. Ponezheva Zh. B. Kliniko-immunologicheskie aspekty patogeneza hronicheskogo gepatita C i puti optimi-zacii terapii. Avtoreferat dissertacii doktora medicinskich nauk [Clinical and immunological aspects of the pathogenesis of chronic hepatitis C, and ways to optimize therapy. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences], Moscow, 2011, 38 p.
13. Pshenichnaja N. Ju., Kuznecova G. V., Usatkin A. V. Narushenie fermentativnoj aktivnosti trombocitov u bol'nyh hronicheskim gepatitom C kak kriterij prognoza razvitija trombocitopenii [Violation of the enzymatic activity of thrombocytes in patients with chronic hepatitis C as a criterion for prediction of thrombocytopenia]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 (appendix), no. 1, p. 258.
14. Rahmanova A. G., Romanova S. Ju., Firsov S. L., Zaharova N. G., Stukov B. V., Gorjacheva S. G., Kolpashhikova E. Ju., Dmitrieva M. I. Sistema jetapnogo lechenija bol'nyh hronicheskim gepatitom B i C (HGB i HGC) v infekcionnyh stacionarah i poliklinikah goroda (po materialam gorodskoj protivovirusnoj komissii g. Sankt-Peterburga) [System of Staging Treatment of patients with chronic hepatitis B and C (HBV and HCV) infection in hospitals and clinics of the city (based on antiviral city commission in Saint Petersburg]. Infekcionnye bolezni [Infectious diseases], 2014, vol. 12 (appendix), no. 1, p. 264.
15. Romancov M. G., Sologub T. V., Gorjacheva L. G.. Sovremennyjpodhod k adekvatnoj terapii hronicheskih gepatitov. Jeffektivnost' jetiotropnoj i patogeneticheskoj terapii, ocenka kachestva zhizni, risk razvitija ishodov zabolevanija [Modern approach to the adequate treatment of chronic hepatitis. Efficiency of causal and pathogenetic therapy, assessment of the quality of the life, the risk of disease outcomes]. Saint Petersburg, publishing house «TaktikStudio», 2010, 62 p.
16. Ryzhkina A.V. Optimizacija terapii hronicheskogo gepatita С s narushenijami lipidnogo obmena. Avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk [Optimizing the treatment of chronic hepatitis C with lipid metabolism disorders. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2010, 30 p.
17. Sobchak D. M. Harakteristika immunnogo otveta u bol'nyh ostrym i hronicheskim gepatitom S, ee znachenie v prognozirovanii techenija bolezni i jeffektivnosti protivovirusnoj terapii. Avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk [Characteristics of the immune response in patients with acute and chronic hepatitis C, its value in predicting the course of the disease and efficacy of antiviral therapy. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Saint Petersburg, 2007, 25 p.
18. Tihonova N. Ju., Burnevich Je. Z. Novye vozmozhnosti prognozirovanija otveta na protivovirusnuju terapiju hronicheskogo gepatita C [New opportunities of the predict response to antiviral therapy of chronic hepatitis C]. Far-mateka (gastrojenterologija, gepatologija) [Pharmateka (gastroenterology, hepatology)], 2012, no. 2, p. 32-35.
19. Tokmalaev A. K., Makashova V. V., Florjanu A. N. Terapevticheskaja jeffektivnost' preparatov interferona pri virusnom gepatite C [The therapeutic efficacy of interferon in hepatitis C]. Vestnik Rossijskogo universiteta druzhby narodov : Medicina [Bulletin of the Russian Peoples' Friendship University], 2006, no. 2, p. 116-119.
20. Shahgil'djan I. V. ,Mihajlov M. I., Onishhenko G. G. Parenteral'nye virusnye gepatity (jepidemiologija, di-agnostika, profilaktika) [Parenteral viral hepatitis (epidemiology, diagnosis, prevention)]. Moscow, Vserossiyskiy uchebno-nauchno-metodicheskiy tsentr po nepreryvnomu meditsinskomu i farmatsevticheskomu obrazovaniyu, 2003, 384 p.
21. Jakovenko M. A. Kliniko-patogeneticheskoe znachenie sistemy immuniteta v ocenke jeffektivnosti protivo-virusnoj terapii u bol'nyh HVGC. Avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk [Clinic-pathogenetic role of the immune system in assessing the efficacy of antiviral therapy of patients with HCV. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2007, 24 p.
22. Dan A. A., Martin I., Crone C. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2006, vol. 44, no. 3, pp. 491-498.
23. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy K. R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Enql. J. Med., 2002, vol. 347, no. 13, pp. 975-982.
24. Garcia-Suares J., Burqaleta C., Hernanz N., Albarran F., Tobaruela P., Alvarez-Mon M. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy. Br. j. Haematol, 2000, vol. 110, no. 1, pp. 98-103.
25. Jazwinski A. B., Muir A. J. Emerging therapies in hepatitis C: dawn of the era of the direct-acting antivirals. Gastroenterol. Clin. North Am., 2011, vol. 40, no. 3, pp. 481-494.
