CC BY
40
© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, И.А. Меньшикова, Д.О. Липатов, Н.И. Султанбаева, Р.Б. Валиахмедов, 2021
УДК 618.145-006.6-08
СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЭНДОМЕТРИЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, Ш.И. Мусин1, И.А. Меньшикова2, Д.О. Липатов2, Н.И. Султанбаева1, Р.Б. Валиахмедов1
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
SYSTEMIC THERAPY FOR ADVANCED ENDOMETRIAL CANCER. LITERATURE REVIEW
K.V. Menshikov12, A.V. Sultanbaev\ Sh.I. Musin1,I.A. Menshikova2, D.O. Lipatov2, N.I. Sultanbaeva1, R.B. Valiakhmedov1
Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa 2Bashkir State Medical University, Ufa
Меньшиков Константин Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779
450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: kmenshikov80@bk.ru
Menshikov Konstantin V. — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Oncology with courses on oncology and pathological anatomy of IAPE of the Bashkir State Medical University; oncologist of the Department of Chemotherapy of the Republican Clinical Oncology Dispensary, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779 73/1, Oktyabrya Ave., Ufa, 450054, Russian Federation, e-mail: kmenshikov80@bk.ru
Реферат. Рак эндометрия (РЭ) является достаточно актуальной проблемой и в настоящее время. Карцинома эндометрия (или рак эндометрия) — наиболее распространенный тип рака матки. В структуре онкогинекологической патологии РЭ занимает первое место, эта ситуация возможно связана с так называемой «глобальной эпидемией» ожирения. В Российской Федерации в 2019 году всего взято на учет с впервые выявленными злокачественными новообразованиями 552 166 пациентов. Системная химиотерапия распространенного РЭ в настоящее время представлена несколькими комбинациями препаратов. Чаще всего используется режим паклитаксел, карбоплатин. В отличие от первой линии химиотерапии распространенного РЭ, вторая линия демонстрирует более худшие результаты. Частота общих ответов на химиотерапию второй линии намного ниже, чем при первой линии. По данным исследований наилучший результат получен в группе па-клитаксела в монорежиме, где частота общих ответов составляла — 26,7 и 20,09% соответственно. Для таких препаратов, как циклофосфан, этопозид, ифосфомид, частота общих ответов равнялась 0. При РЭ наиболее изученными на данный момент препаратами являются ингибиторы mTOR. В целом, они демонстрируют умеренную эффективность у пациентов с прогрессией на системной химиотерапии. Особое значение для терапии распространенного РЭ имеет микросателлитная нестабильность. Комбинация ленватиниба и пембролизумаба в настоящее время изучается в двух текущих исследованиях III фазы. Ленватиниб с пембролизумабом в сравнении с доксорубицином или еженедельным введением паклитаксела для распространенного РЭ во второй линии после платиносодержащих режимов химиотерапии. Для второй линии терапии РЭ остается много не решенных вопросов. В целом монотерапия ингибиторами контрольных точек привела к умеренному улучшению частоты общих ответов и медиане выживаемости без прогрессирования при распространенном РЭ. Ключевые слова: распространенный рак эндометрия, эндометриальная карцинома, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, ингибиторы контрольных точек, ингибиторы тирозинкиназ.
Abstract. Endometrial cancer (ER) is a fairly urgent problem at the present time. Endometrial carcinoma (or endometrial cancer) is the most common type of cancer of the uterus. In the structure of oncogynecological pathology, RE takes the first place; this situation
is possibly associated with the so-called «global epidemic» of obesity. In the Russian Federation in 2019, a total of 552 166 patients were registered with newly diagnosed malignant neoplasms. Systemic chemotherapy for advanced ER is currently represented by several drug combinations. The most commonly used regimen is paclitaxel, carboplatin. Unlike the first line of chemotherapy for advanced ER, the second line shows poorer results. The overall response rate to second-line chemotherapy is much lower than firstline chemotherapy. According to research, the best result was obtained in the mono paclitaxel group, where the overall response rate was 26,7% and 20,09%, respectively. For drugs such as cyclophosphamide, etoposide, ifosfomide, the overall response rate was 0. In EC, the most studied drugs at the moment are mTOR inhibitors. In general, they show moderate efficacy in patients with progression on systemic chemotherapy. Microsatellite instability is of particular importance for the treatment of advanced ER. The combination of lenvatinib and pembrolizumab is currently being studied in two ongoing phase III trials. Lenvatinib with pembrolizumab versus doxorubicin or weekly paclitaxel for advanced second-line EC after platinum-containing chemotherapy regimens. There are many unresolved issues for the second line of ER therapy. Overall, monotherapy with checkpoint inhibitors resulted in moderate improvements in overall response rates and median progression-free survival in advanced ER. Key words: advanced endometrial cancer, endometrial carcinoma, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, checkpoint inhibitors, tyrosine kinase inhibitors.
Введение. Рак эндометрия (РЭ) является достаточно актуальной проблемой и в настоящее время. Карцинома эндометрия (или рак эндометрия) — наиболее распространенный тип рака матки [1]. По данным GLOBOCAN в 2018 году во всем мире было зарегистрировано 382 069 новых случаев рака матки и 89 929 смертей, связанных с этой патологией [2]. Данные по заболеваемости РЭ представлены на рисунке 1.
В структуре онкогинекологической патологии РЭ занимает первое место, эта ситуация возможно связана с так называемой «глобальной эпидемией» ожирения [3, 4]. В Российской Федерации в 2019 году всего взято на учет с впервые выявленными злокачественными новообразо-
АЗпса Oceania
LAC 3% - — 8%
Wortti America À 17% Л
North Amtfica_65.206
LAC_ 29.353
■Е5Г- im»
I Oceania 4.247
Рис. 1. Заболеваемость РЭ в мире [2] Fig. 1. The incidence of RE in the world [2]
ваниями 552 166 пациентов. Из них с диагнозом «С 54», что соответствует злокачественным новообразованиям тела матки, 26 440 пациенток. В 98,9% случаев диагноз подтвержден морфологически, с III-IV стадией заболевания выявлено 14,3%. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 7,9%. В Республике Башкортостан взято на учет 514 пациенток с диагнозом злокачественное новообразование тела матки, из них с III-IV стадией заболевания выявлено 15,2%, что выше общероссийского показателя. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 10,6%, выше, чем в РФ и на первом месте в Приволжском федеральном округе [5]. Исходя из вышеизложенного, 15,2% пациенток с впервые установленным диагнозом РЭ потребовалась системная терапия.
Цель исследования — обобщение данных о возможностях системной терапии распространенной эндометриальной карциномы.
Материал и методы
Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности химиотерапии, таргетной и иммунотерапии распространенного РЭ, 72 из которых были использованы для написания данного обзора.
Обзор литературы
Системная химиотерапия распространенного РЭ в настоящее время представлена нескольки-
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION Vol. 12, no. 1. 2021
Таблица. Основные исследования ионотерапии второй линии распространенного РЭ [29] Table. Basic research on second-line ionotherapy for advanced ER [29]
Исследование Препарат Количество пациентов Частота ответов, %
Pawinski et al. [23] Циклофосфан 15 0
Rose et al. [22] Этопозид 22 0
Tait et al. [24] Гемцитабин 23 4
Sutton et al. [25] Ифосфомид 40 15
Pawinski et al. [23] Ифосфомид 16 0
Dizon et al. [26] Иксабепилон 50 12
McMeekin et al. [27] Иксабепилон 223 15
Muggia et al. [21] Липосомальный доксорубицин 42 9,5
Fracasso et al. [18] Оксалиплатин 52 13,5
Lissoni et al. [16] Паклитаксел 19 37
Lincoln et al. [15] Паклитаксел 44 27
Markman et al. [17] Паклитаксел 48 20,09
Homesley et al. [14] Паклитаксел 15 26,7
Miller et al. [28] Пеметрексед 25 4
Miller et al. [20] Топотекан 22 9
ми комбинациями препаратов. Чаще всего используется режим паклитаксел, карбоплатин. Рандомизированное исследование III фазы (GOG 209), где сравнивался режим паклитаксел, карбоплатин с предыдущей стандартной химиотерапией — цисплатин/доксорубицин/пакли-таксел, наряду с результатами ряда нерандомизированных исследований II фазы показали преимущество первого режима. Удобство и удовлетворительная переносимость комбинации карбоплатин/паклитаксел, привели к его широкому распространению в качестве режима первой линии системной терапии распространенного РЭ [6]. Несколько исследований, проведенных для изучения эффективности цитостатиков в монорежиме, продемонстрировали следующие результаты: лучший эффект у препаратов платины (частота ответов 20-33%), таксаны (частота ответов 21-36%), антрациклины (частота ответов 17-37%) [6]. Рандомизированные исследования III фазы сравнивали монотерапию доксорубици-
ном с комбинацией доксорубицин/циклофос-фамид, а также доксорубицин/цисплатин. Показатели частоты ответов улучшились от 17-25% с доксорубицином в монорежиме, до 33-43% для группы комбинированной терапии. Но в целом, такой показатель, как общая выживаемость, не улучшился [7-9]. Только с введением в практику препаратов таксанового ряда наметилась тенденция к улучшению частоты общих ответов и общей выживаемости. Результаты исследования III фазы, опубликованные в 2004 г., где проводилось сравнение комбинации доксорубицин/цисплатин с режимом паклитаксел/доксорубицин/ цисплатин, показали увеличение общего ответа до 57% против 34%. Также отмечено увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания (8,3 месяцев против 5,3 месяца) и общей выживаемости (15,3 месяца против 12,5 месяцев; p= 0,037) [10-12].
Также следует отметить исследование GOG 86P. В это рандомизированное исследование II фазы
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 12, №1. 2021
LeictenrrransPQRTEC молекулярная классификация
Новый члрнант
I г
J
Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
MSI POLE NSMP
рИ "»TU.« 4SI POLE EDM
СЦЬИНЫШСькЯГК йчднпяШКь riljt «1В1НСН|Щ*1Н0
™ iftlMiJ nai I, с ni- IMLH ' >1»|»1ИЧ
MSHf.PWSZ]
Рис. 2. Ванкуверская система молекулярной классификации, включающая определение молекулярных подгрупп [35]
Fig. 2. Vancouver system of molecular classification, including the definition of molecular subgroups [35]
было включено 349 пациенток с распространенным РЭ, ранее не получавших системной химиотерапии. В исследовании рассматривалось три рукава — карбоплатин/паклитаксел/бевацизу-маб с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом; карбоплатин/паклитаксел/ темсиролимус с последующей поддерживающей терапией темсиролимусом и карбоплатин/икса-бепилон/бевацизумаб с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом. На ASCO 2015 представлены результаты исследования, частота общих ответов составляла 60%, 55% и 53% соответственно. Общая выживаемость, по сравнению с ретроспективным контролем, была значительно увеличена только в группе карбо-платин/паклитаксел/бевацизумаб [13].
В отличие от первой линии химиотерапии распространенного РЭ, вторая линия демонстрирует более худшие результаты. Частота общих ответов на химиотерапию второй линии намного ниже, чем при первой линии. Большинство данных для второй линии химиотерапии было получено в результате нерандомизированных исследований II фазы у пациенток ранее получавших химиотерапию по поводу метастатического процесса. Паклитаксел показал лучшие результаты, с частотой общих ответов более 20%, хотя этот препарат применялся в первой линии терапии [14-17]. Такие препараты, как оксалиплатин, топотекан, липосомальный доксорубицин, это-позид, циклофосфамид, пеметрексед, гемцита-бин и ифосфамид, в проведенных исследованиях
продемонстрировали более худшие результаты в сравнении с паклитакселом в монорежиме в качестве терапии второй линии распространенного РЭ [18-29]. Данные исследований представлены в таблице.
Таким образом, из приведенной таблицы по обзору исследований химиотерапии второй линии распространенного РЭ становится очевидным, что результаты не удовлетворительные. Наилучший результат получен в группе пакли-таксела в монорежиме, где частота общих ответов составляла — 26,7 и 20,09% соответственно. Для таких препаратов, как циклофосфан, этопо-зид, ифосфомид, частота общих ответов равнялась 0.
Достаточно очевидным становится тот факт, что можно провести аналогию с химиотерапией рака яичников, где учитывается интервал между окончанием платиновой терапии и прогресси-рованием заболевания. Многоцентровое ретроспективное когортное исследование оценили применимость концепции «платиновый чувствительности» к РЭ. Частота ответа для пациентов с безплатиновым интервалом менее 6 месяцев составила 25%, тогда как для группы пациентов, у кого интервал без платины превышает 24 месяца — 65% [30].
В настоящее время много внимания уделяется молекулярно-генетическим аспектам злокачественных опухолей, в том числе и при РЭ. В 2013 году проект Cancer Genome Atlas опубликовал данные о характеристиках экспрес-
сии ДНК, РНК, белков, основанных на изучении 343 образцов опухоли, имеющих следующие морфологические варианты — эндометриоид-ная карцинома, серозная карцинома и смешанная. Выделено четыре прогностические подгруппы (рис. 2) [32-34]. Для серозной карциномы и примерно для 25% эндометриальных карцином высокой степени злокачественности характерно наличие мутации TP53, значительные изменения числа копий, незначительные изменения метилирования, и низкая экспрессия ER и PR. В свою очередь, большинство эндометриоидных карцином имели частые мутации в генах PTEN, PIK3CA, CTNNB1, ARID1A и KRAS [31].
В работе Чам К.Г. освещены данные о значимости микросателлитной нестабильности у пациенток с РЭ.
При РЭ наиболее изученными на данный момент препаратами являются ингибиторы mTOR. В целом, они демонстрируют умеренную эффективность у пациентов с прогрессией на системной химиотерапии. Например, темсиролимус показал 14% общих ответов у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, и только 4% общих ответов в группе пациентов, ранее получавших химиотерапию [36]. Во многих исследованиях ингибиторов mTOR имеются данные о немногочисленной группе пациенток с достаточно длительным ответом на терапию. Несколько исследований не выявили связи между мутацией в гене PTEN или мутации PIK3CA и клинической эффективности ингибиторов mTOR. В одном исследовании описано увеличение частоты общих ответов у пациентов с активирующей мутацией AKT на фоне терапии темсиролимусом, что позволяет предположить, что эта популяция, хотя и небольшая, может отвечать на терапию ингибиторами mTOR [37].
Исследования, посвященные комбинациям гормонотерапии и таргетным препаратам, проводились неоднократно. Исследование комбинации темсиролимуса, мегестрола ацетата и та-моксифена завершено преждевременно из-за большого количества венозных тромбозов — 12,5%: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения. При применении только мегестрола ацетата зарегистрированных случаев венозного тромбоза — 5% [38].
Комбинация эверолимуса и летрозола была признана более перспективной, с частотой общих ответов 32%. Терапия ни у одного пациента не была прекращена из-за токсичности [39]. Авторы отметили, что пациенты, получавшие метформин, имели более частые ответы на проводимую противоопухолевую терапию. Причина этого не выяснена.
II фаза клинического исследования комбинации бевацизумаба и темсиролимуса продемонстрировала частоту общих ответов 24,5%. Однако токсические эффекты, включавшие желудочно-кишечные и вагинальные свищи, перфорацию кишечника и венозную тромбоэмболию, оказались неприемлемыми [40].
Экспрессия HER2 обнаружена в 17% серозных и 16% эндометриальных карцином [41]. Изучалась таргетная терапия трастузумабом. К сожалению, частота общих ответов в монотерапии у 33 пациенток составила 0% [42].
Особое значение для терапии распространенного РЭ имеет микросателлитная нестабильность. В опухолевых клетках появляются дополнительные аллели микросателлитов, варьирующих локусов ДНК, состоящих из повторяющихся фрагментов и образующих в результате нарушений репликации ДНК. Как правило, причиной этого является инактивация MLH1, отвечающего за репарацию ДНК, связанную с гиперметилированием участка CpG в промотере [35, 43, 44]. Микросателлиты — это тандемные повторы коротких последовательностей (1-5 оснований) ДНК. В процессе митоза могут происходить изменения в размере микросателлитов в дочерних клетках — это микросателлитная нестабильность. Данный процесс регулируется системой репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR). Если идет повреждение MMR, то это приводит к MSI [45].
На базе исследований MMR в 12 019 опухолях получены следующие результаты — при эндоме-триальной карциноме высокая частота нарушения репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (dMMR) [46].
Достаточно интересные исследования посвящены иммунному ландшафту РЭ. Было показано, что клетки эндометриальной карциномы и микроокружение опухоли модулируют иммунный ответ. Во-первых, клетки эндометриальной
ПемЬролизумаб в комбинации с ленеатинибом при некоторых метастатических солидных опухолях — когорта рака эндометрия
НСТ02501096: Многоцентровое открытое исследование фазы 2
когорта
Рак ЗЦДОМ4Гр«И
Меланшэ
Урстелиаяьньи! рак
Когорта пациентов с раком эндометрия
Основнь« критерии включения
■ ГиСТОПОПетвСт ПСЙТ»риде»<ЬЙ метастатический рэк эндометрия
» Измеряемые опухолевые очаги согласно критериям ¡ЯЕС1£Т
• РЭ ло шкале ЕСООО-1
■ £ 2 предшествующи/ линий системного лечения
Основные критерии исключения
■ Предшествующе!} лечение ленитижбом или любым ант -РЕЫ1 или -РО-12 препаратом
Перничнайконечная точка
400,
Пемброяиэумаб
200 Mf в/а 1 р'З нед +
Ймишнб 20 ыг пероралыю i р сут
{21-дневиые ЦИКЛЫ)
НЯНЯМ
Вторичные конечные
Рис. 3. Дизайн исследования KEYNOTE-146 (ЧОО — частота объективного ответа;
ВБП — выживаемость без прогрессирования; ДО — длительность ответа) [67-69]
Fig. 3. KEYNOTE-146 study design (ORR — objective response rate; PFS — progression-free survival;
DR — duration of response) [67-69]
карциномы обладают способностью активировать путь PD-1. Иммуногистохимические исследования детально показали уровни экспрессии PD-L1: 40-80% в эндометриоидной карциноме, 10-68% при серозной карциноме и 23-69% для светлоклеточных подтипов РЭ [47-49].
PD1 впервые был описан в 1992 году как предполагаемый медиатор апоптоза, хотя последние данные свидетельствуют о его роли в подавлении гиперактивации иммунитета, как это делает, например, CTLA4 [50]. Являясь трансмембранным гликопротеином I типа в суперсемействе иммуноглобулинов, PD1 обладает аминокислотной последовательностью, идентичной таковой у CTLA4 и CD28 на 20% и 15% соответственно [51]. Человеческий PD1 экспрессируется на Т-лимфоцитах после стимуляции TCR и связывает гомологи B7 PDL1 (также известный как B7 H1) и PDL2 (также известный как B7-DC), которые постоянно присутствуют на поверхности АПК и в негематопоэтических тканях могут быть индуцированы провоспалительными цитокинами [52-54].
Подтипы РЭ с высокой мутационной нагрузкой опухоли (например, мутантный/гипермути-рованный POLE и MSI-H) обладают высокой имму-ногенностью и более специфичны для опухолей неоантигены, что приводит к увеличению коли-
чества СЭ3 + и СЭ8 + лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, и к компенсаторной активации иммунных контрольных точек и последующего цитотоксического ответа [55-60]. Эта комбинация повышенной мутационной нагрузки, наличия лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, и повышенный уровень экспрессии РО-1/РО-И делает РЭ идеальной мишенью для иммунотерапии.
Клиническая эффективность монотерапии пембролизумабом была доказана по данным исследования II фазы, результаты которого были опубликованы в 2017 году [61]. Исследование проведено на 86 пациентах с 12 типами опухолей с ЬММР. Частота общих ответов составила 53% (46 пациентов), в том числе 21% с полным ответом (18 пациентов). Когорта пациентов с РЭ продемонстрировала аналогичный результат с частотой объективных ответов 53%. Это исследование также подтвердило гипотезу о том, что опухоли ЬММР чувствительны к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, независимо от локализации опухоли. Данные исследования II фазы КЕУЫОТЕ-158 по 27 видам солидных опухолей с МБЖ или ЬММР, опубликованные в январе 2020 года, также соответствовали полученным ранее результатам [62]. В исследование КЕУЫОТЕ-158 включено 49 пациентов с РЭ, частота общих ответов составила 57%, в том числе у
Рис. 4. Изменение суммы диаметров таргетных очагов от исходного уровня до низшей точки ^количество ранее получавших лечение пациентов без MSI-H или dMMR, которым была проведена оценка таргетного очага как на исходном уровне, так и по меньшей мере 1 раз после измерения на исходном уровне) [71]
Fig. 4. Change in the sum of diameters of targeted lesions from baseline to trough (n=number of previously treated patients without MSI-H or dMMR who underwent target lesion assessment both at baseline and at least once after measurement at baseline level) [71]
16% (8 пациентов) был зарегистрирован полным ответом и 41% (20 пациентов) зарегистрирован частичный ответ. Самыми частыми нежелательными явлениями были слабость, кожная токсичность, и диарея. В общей сложности 22 пациента (9%) прекратили лечение ввиду токсичности. У 3 пациентов зарегистрирована токсичность 4 степени тяжести (синдром Гийена — Барре, печеночная токсичность и энтероколит с явлениями нейтропении) [62]. Ингибиторы PD-L1 авелу-маб и дурвулумаб продемонстрировали частоту общих ответов 26,7% и 43% соответственно при РЭ с dMMR и 6,25%, 3% при РЭ MMR [63-64].
FDA недавно одобрило ингибитора тирозин-киназ ленватиниба (VEGFR1-3, FGFR 1-4, KIT, RET, PDGFRa) и пембролизумаба в качестве второй линии РЭ без MSI-H или dMMR [65]. В доклинических исследованиях ленватиниб уменьшал популяцию макрофагов, связанных с опухолью, и увеличивал количество клеток CD8 T, вызывая иммунную активацию. Таким образом, комбинация анти-VEGF препарата ленватиниба и
анти-РЭ-1 препарата пембролизумаба обладает противоопухолевым эффектом [66]. В экспериментальных исследованиях у перевиваемых опухолях у мышей, комбинация моноклонального антитела к РО-1/РО-И с ленватинибом продемонстрировала более высокую противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией анти РО-1/РО-1_1.
Исследование КЕУЫОТЕ-146 1/11 фазы по изучению комбинации пембролизумаба с ленватинибом при метастатическом РЭ. Дизайн исследования представлен на рисунке 3.
Исследование КЕУЫОТЕ-146 (1ЧСТ02501096) проведено для изучения безопасности и оценки предварительной эффективности комбинации ленватиниба и пембролизумаба при некоторых солидных опухолях (немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, уроэпители-альный рак, меланома, рак эндометрия, плоскоклеточный рак головы и шеи). В фазе 1Ь этого исследования определена максимальная переносимая и рекомендуемая доза ленватиниба в
20 мг. Во II фазе ленватиниб по 20 мг внутрь ежедневно в сочетании с 200 мг пембролизумаба внутривенно один раз в 3 недели [70]. Полученные результаты по эффективности и профилю безопасности потребовали расширения когорты участников для почечно-клеточного рака и РЭ.
Процентное изменение суммы диаметров таргетных очагов от исходного уровня до низшей точки в зависимости от гистологического подтипа (независимая экспертиза изображений; RECISTv1.1) продемонстрировано на рисунке 4.
Во II фазе исследования KEYNOTE-146, опубликованного в 2019 году, дополнительно исследована эффективность комбинации ленватиниба и пембролизумаба у пациентов с первичным прогрессирующим или рецидивирующим РЭ, независимо от статуса MMR. В окончательном анализе эффективности, частота общих ответов среди 108 включенных в исследование пациентов была 38% (41 пациент) на 24 неделе по i RECIST. Среднее время до прогрессирования составило 7,5 месяцев [72]. Частота общих ответов для пациентов с MMR (94 пациентки) и dMMR (11 пациенток) была 36% и 64%, соответственно, и частота ответов не зависела от статуса MSI, PD-L1, или гистологического варианта. Нежелательные явления были достаточно часто встречающимися, в результате чего редукция дозы или перерыв в терапии потребовался для 70 пациентов (65%) и 78 пациентов (72%), соответственно. Наиболее распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были артериальная гипертония, диарея, снижение аппетита, слабость и гипотиреоз. Нежелательные явления 3/4 степени выявлены у 75 пациентов (69%). Два случая смерти были связаны и с проводимой терапией. Частота общих ответов в этом исследовании была выше, чем при терапии ленватинибом в монорежиме.
Комбинация ленватиниба и пембролизума-ба в настоящее время изучается в двух текущих исследованиях III фазы. Ленватиниб с пембро-лизумабом в сравнении с доксорубицином или еженедельным введением паклитаксела для распространенного РЭ во второй линии после пла-тиносодержащих режимов химиотерапии. Также эта комбинация исследуется для первой линии терапии в сравнении со стандартным режимом паклитаксел/карбоплатин для распространенного РЭ.
Заключение
Актуальность терапии распространенного РЭ не вызывает сомнений. Терапия первой линии в настоящее время представлена в основном комбинациями таксанов и препаратов платины, как наиболее эффективная.
Для второй линии терапии РЭ остается много не решенных вопросов. В целом монотерапия ингибиторами контрольных точек привела к умеренному улучшению частоты общих ответов и медиане выживаемости без прогрессирования при распространенном РЭ. Однако многочисленные исследования комбинированных подходов в том числе с таргетными препаратами, ингибиторами контрольных точек, лучевой терапией продолжаются. Молекулярно-генетические свойства опухоли (мутационная нагрузка опухоли, статус MMR, статус PD-L1) являются предикторами ответа на различные виды терапии. Существует интерес к комбинациям иммунотерапии с другими методами лечения с целью усиления противоопухолевого эффекта. Есть данные, что ингибиторы mTOR обладают стимулирующим действием на Т-клетки посредством увеличения дифференцировки, функции и выживаемость Т-клеток памяти. Также перспективно изучение комбинации антиангиогенных средств и иммунотерапии.
Усилия, прилагаемые к изучению молекуляр-но-генетических подтипов РЭ в будущем, несомненно, приведут к прорыву в этой области.
Информация о спонсорстве
Данная работа не спонсировалась.
Информация о конфликте интересов
Конфликт интересов отсутствует.
Литература
1. American Cancer Society. https://www.cancer.org/ cancer/uterine-sarcoma/about/what-is-uterine-sarcoma.html. Accessed 31 May 2019.
2. GLOBOCAN International Agency for Research on Cancer. https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed 31 May 2019.
3. Resnick K.E. Current and emerging trends in Lynch syndrome identification in women with endometrial cancer / K.E. Resnick, H. Hampel, R. Fishel et al. // Gynecol. Oncol. — 2009. — №114 (1). — С. 128-34.
4. Sheikh M.A. USA Endometrial Cancer Projections to 2030: should we be concerned / M.A. Sheikh,
A.D. Althouse, K.E. Freese et al. // Future Oncol. — 2014. — №10 (16). — P. 2561-2568;
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна,
B.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с.
6. Fleming G.F. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: Metastatic and adjuvant // J. Clin. Oncol. — 2007. — 25. — P. 2983-2990.
7. Thigpen J.T., Blessing J.A., DiSaia P.J. et al. A randomized comparison of doxorubicin alone versus doxorubicin plus cyclophosphamide in the management of advanced or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 1994. — 12. — P. 1408-1414.
8. van Wijk F.H., Aapro M.S., Bolis G. et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: Definitive results of a randomized study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group // Ann. Oncol. — 2003. — 14. — P. 441-448.
9. Thigpen J.T., Brady M.F., Homesley H.D. et al. Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 2004. — 22. — P. 3902-3908.
10. Dimopoulos M.A., Papadimitriou C.A., Georgoulias V. et al. Paclitaxel and cisplatin in advanced or recurrent carcinoma of the endometrium: Long-term results of a phase II multicenter study // Gynecol. Oncol. — 2000. — 78. — P. 52-57.
11. Hoskins P.J., Swenerton K.D., Pike J.A. et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: A phase II study // J. Clin. Oncol. — 2001. — 19. — P. 4048-4053.
12. Pignata S., Scambia G., Pisano C. et al. A multicentre phase II study of carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line chemotherapy for patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: the END-1 study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies) group // Br. J. Cancer. — 2007. — 96. — P. 1639-1643.
13. Aghajanian C., Filiaci V.L., Dizon D.S. et al. A randomized phase II study of paclitaxel/carboplatin/ bevacizumab, paclitaxel/carboplatin/temsirolimus and ixabepilone/carboplatin/bevacizumab as initial therapy for measurable stage III or IVA, stage IVB or
recurrent endometrial cancer, GOG-86P // J. Clin. Oncol. — 2015. — 33(suppl). — abstr 5500.
14. Homesley H.D., Meltzer N.P., Nieves L. et al. A phase II trial of weekly 1-hour paclitaxel as secondline therapy for endometrial and cervical cancer // Int. J. Clin. Oncol. — 2008. — 13. — P. 62-65.
15. Lincoln S., Blessing J.A., Lee R.B. et al. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2003. — 88. — P. 277-281.
16. Lissoni A., Zanetta G., Losa G. et al. Phase II study of paclitaxel as salvage treatment in advanced endometrial cancer // Ann. Oncol. — 1996. — 7. — P. 861-863.
17. Markman M., Blessing J., Rubin S.C. et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2006. — 101. — P. 436-440.
18. Fracasso P.M., Blessing J.A., Molpus K.L. et al. Phase II study of oxaliplatin as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2006. — 103. — P. 523-526.
19. Gupta D., Owers R.L., Kim M. et al. A phase II study of weekly topotecan and docetaxel in heavily treated patients with recurrent uterine and ovarian cancers // Gynecol. Oncol. — 2009. — 113. — P. 327-330.
20. Miller D.S., Blessing J.A., Lentz S.S. et al. A phase II trial of topotecan in patients with advanced, persistent, or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2002. — 87. — P. 247-251.
21. Muggia F.M., Blessing J.A., Sorosky J. et al. Phase II trial of the pegylated liposomal doxorubicin in previously treatedmetastatic endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 2002. — 20. — P. 2360-2364.
22. Rose P.G., Blessing J.A., Lewandowski G.S. et al. A phase II trial of prolonged oral etoposide (VP-16) as second-line therapy for advanced and recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 1996. — 63. — P. 101-104.
23. Pawinski A., Tumolo S., Hoesel G. et al. Cyclophosphamide or ifosfamide in patients with advanced and/or recurrent endometrial carcinoma: A randomized phase II study of the EORTC Gynecological Cancer 1258 Endometrial Cancer
Chemotherapy Cooperative Group // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1999. — 86. — P. 179-183.
24. Tait D.L., Blessing J.A., Hoffman J.S. et al. A phase II study of gemcitabine (gemzar, LY188011) in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2011. — 121. — P. 118-121.
25. Sutton G.P., Blessing J.A., Homesley H.D. et al. Phase II study of ifosfamide and mesna in refractory adenocarcinoma of the endometrium. A Gynecologic Oncology Group study // Cancer. — 1994. — 73. — P. 1453-1455.
26. Dizon D.S., Blessing J.A., McMeekin D.S. et al. Phase II trial of ixabepilone as second-line treatment in advanced endometrial cancer: Gynecologic Oncology Group trial 129-P // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3104-3108.
27. McMeekin S., Dizon D., Barter J. et al. Phase III randomized trial of second-line ixabepilone versus paclitaxel or doxorubicin in women with advanced endometrial cancer // Gynecol. Oncol. — 2015. — 138. — P. 18-23.
28. Miller D.S., Blessing J.A.., Drake RD. et al. A phase II evaluation of pemetrexed (Alimta, LY231514, IND #40061) in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A phase II study of the Gynecologic Oncology // Gynecol. Oncol. — 2009. — 115. — P. 443-446.
29. Christine M. Bestvina, Gini F. Fleming. Chemotherapy for Endometrial Cancer in Adjuvant and Advanced Disease Settings // The Oncologist. — 2016. — 21. — P. 1250-1259. http:// dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0062.
30. Nagao S., Nishio S., Michimae H. et al. Applicability of the concept of «platinum sensitivity» to recurrent endometrial cancer: The SGSG-012/ GOTIC-004/Intergroup study // Gynecol. Oncol. — 2013. — 131. — P. 567-573.
31. Kandoth C., Schultz N., Cherniack A.D. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma // Nature. — 2013. — 497. — P. 67-73.
32. Talhouk A. A clinically applicable molecular-based classification system for endometrial cancers / A. Talhouk, M.K. McConechy, S. Leung et al. // J. Clin. Oncol. — 2015. — №113 (2). — P. 299-310.
33. Talhouk A. Confirmation of ProMisE: a simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer / A. Talhouk, M.K. McConechy, S. Leung et al. // Cancer. — 2017. — №123. — P. 802-813.
34. Talhouk A. Molecular classification of endometrial carcinoma on diagnostic specimens is highly concordant with final hysterectomy: earlier prognostic information to guide treatment / A. Talhouk, L.N. Hoang, M.K. McConechy et al. // Gynecol. Oncol. — 2016. — №143 (1). — P. 46-53.
35. Чам К.Г. Оценка диагностической и прогностической значимости микросателлитной нестабильности у больных раком эндометрия: автореферат дис____канд. мед. наук. — Санкт-Петербург, 2020.
36. Oza A.M., Elit L., Tsao M.S. et al. Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: A trial of the NCIC Clinical Trials Group // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29. — P. 3278-3285.
37. Myers A.P., Filiaci V.L., Zhang Y. et al. Tumor mutational analysis of GOG248, a phase II study of temsirolimus or temsirolimus and alternating megestrol acetate and tamoxifen for advanced endometrial cancer (EC): An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2016. — 141. — P. 43-48.
38. Fleming G.F., Filiaci V.L., Marzullo B. et al. Temsirolimus with or without megestrol acetate and tamoxifen for endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2014. — 132. — P. 585-592.
39. Slomovitz B.M., Jiang Y., Yates M.S. et al. Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2015. — 33. — P. 930-936.
40. Alvarez E.A., Brady W.E., Walker J.L. et al. Phase II trial of combination bevacizumab and temsirolimus in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2013. — 129. — P. 22-27.
41. Konecny G.E., Santos L., Winterhoff B. et al. HER2 gene amplification and EGFR expression in a large cohort of surgically staged patients with nonendometrioid (type II) endometrial cancer // Br. J. Cancer. — 2009. — 100. — P. 89-95.
42. Fleming G.F., Sill M.W., Darcy K.M. et al. Phase II trial of trastuzumab in women with advanced or recurrent, HER2-positive endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2010. — 116. — P. 15-20.
43. Bansal N. The molecular biology of endometrial cancers and implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies / N. Bansal, V. Yendluri, R. Wenham. // Cancer Control. — 2009. — №16. — P. 8-13.
44. Chernuha G.E. Expression of genes which regulate apoptosis in different types of endometrial hyperplasia
and endometrial carcinoma / G.E. Chernuha, M.R. Dumanovskaya, O.V. Burmenskaya et al. // Obstetrics and Gynecology. — 2013. — №1. — P. 63-69.
45. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach // Annals of Oncology. — 2019. — 30. — P. 1232-1243.
46. Dung T.Le. et al. — 2017.
47. Vanderstraeten A., Tuyaerts S., Amant F. The immune system in the normal endometrium and implications for endometrial cancer development // J. Reprod. Immunol. — 2015. — 109. — P. 7-16.
48. Herzog T.J., Arguello D., Reddy S.K., et al. PD-1, PD-L1 expression in 1599 gynecological cancers: implications for immunotherapy // Gynecol. Oncol. — 2015. — 137 (suppl 1). — P. 204-205.
49. Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow LQ., et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer // N. Engl. J. Med. — 2012. — 366. — P. 2455-2465.
50. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K. & Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death // EMBO J. — 1992. — 11. — P. 3887-3895.
51. Carreno B.M. & Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune responses // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — 20. — P. 29-53.
52. Latchman Y. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation // Nat. Immunol. — 2001. — 2. — P. 261-268.
53. Francisco L.M., Sage P.T. & Sharpe A.H. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity // Immunol. Rev. — 2010. — 236. — P. 219-242.
54. Freeman G.J. et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation // J. Exp. Med. — 2000. — 192. — P. 1027-1034.
55. Howitt B.E., Shukla S.A., Sholl L..M, et al. Association of polymerase e-mutated and microsatellite-instable endometrial cancers with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes, and expression of PD-1 and PD-L1 // JAMA Oncol. — 2015. — 1. — P. 1319-1323.
56. Gargiulo P., Delia Pepa C., Berardi S., et al. Tumor genotype and immune microenvironment in POLE-ultramutated and MSI-hypermutated endometrial cancers: new candidates for checkpoint blockade immunotherapy? // Cancer Treat Rev. — 2016. — 48. — P. 61-68.
57. Nelson B.H., McAlpine J.N. The more tumors change, the more they stay tame: do T cells keep POLE ultramutated endometrial carcinomas in check? // Gynecol. Oncol. — 2015. — 138. — P. 1-2.
58. Bellone S., Centritto F., Black J., et al. Polymerase (POLE) ultra-mutated tumors induce robust tumor-specific CD4+ T cell responses in endometrial cancer patients // Gynecol. Oncol. — 2015. — 138. — P. 11-17.
59. van Gool I.C., Eggink F.A., Freeman-Mills L., et al. POLE proofreading mutations elicit an antitumor immune response in endometrial cancer // Clin. Cancer Res. — 2015. — 21. — P. 3347-3355.
60. Eggink F.A.,Van Gool I.C., Leary A., et al. Immunological profiling of molecularly classified high-risk endometrial cancers identifies POLE-mutant and microsatellite unstable carcinomas as candidates for checkpoint inhibition // OncoImmunology. — 2017. — 6. — e1264565.
61. Le D.T., Durham J.N., Smith K.N., et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade // Science. — 2017. — 357. — P. 409-413.
62. Marabelle A., Le D.T., Ascierto P.A., et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair-deficient cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study // J. Clin. Oncol. — 2020. — 38. — P. 1-10.
63. Konstantinopoulos P.A., Luo W., Liu J.F., et al. Phase II study of avelumab in patients with mismatch repair deficient and mismatch repair proficient recurrent/ persistent endometrial cancer // J. Clin. Oncol. — 2019. — 37. — P. 2786-2794.
64. Antill Y.C., Kok P.S., Robledo K., et al. Activity of durvalumab in advanced endometrial cancer (AEC) according to mismatch repair (MMR) status: the phase II PHAEDRA trial (ANZGOG1601) // J. Clin. Oncol. — 2019. — 37. — 15s (suppl; abstr 5501).
65. U.S. Food and Drug Administration. Simultaneous review decisions for pembrolizumab plus lenvatinib in Australia, Canada and US. https://www.fda.gov/ drugs/resources-information-approved-drugs/ simultaneous-review-decisions-pembrolizumab-plus-lenvatinib-australia-canada-and-us. Accessed March 18, 2020.
66. Mittica G., Ghisoni E., Giannone G., et al. Checkpoint inhibitors in endometrial cancer: preclinical rationale and clinical activity // Oncotarget. — 2017. — 8. — P. 90532-90544.
67. https://clinicaltrials.gov/show/NCT02501096. По состоянию на 20 мая 2019 г.
68. Makker V. et al. // Lancet Oncol. — 2019. — 20. — P. 711-718.
69. Taylor M.H. et al. // J. Clin. Oncol. — 2020. doi: 10.1200/ JCO.19.01598.
70. Taylor M., Dutcus C.E., Schmidt E., et al. A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients with selected solid tumors // Ann. Oncol. — 2016. — 25. — 776PD.
71. Makker V. et al. Presented at ESMO 2019; abstract994O.
72. Makker V., Taylor M.H., Aghajanian C., et al. Lenvatinib and pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer // Ann. Oncol. — 2019. — 30 (suppl 5; abstr 992O).
