Системная склеродермия и остеопороз

Алекперов Ризван Таир Оглы; Торопцова Наталья Владимировна

Алекперов Р.Т.1, 2 • Торопцова Н.В.2

Алекперов Ризван Таир оглы - д-р

мед. наук, профессор кафедры терапии факультета усовершенствования врачей1, ст. науч. сотр.2 * 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2-9, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 681 68 40. E-mail: ralekperov@list.ru Торопцова Наталья Владимировна -д-р мед. наук, заведующая лабораторией остеопороза2 И 115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34А, Российская Федерация. Тел.: +7 (499) 614 42 80. E-mail: torop@irramn.ru

1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии

им. В.А. Насоновой»; 115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34А, Российская Федерация

Системная склеродермия - аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани с полисиндромной клинической картиной. Одним из факторов, существенно влияющих на качество жизни таких больных, считается поражение скелета. Целью настоящего обзора стала оценка частоты остеопороза и связанных с ним переломов при системной склеродермии. Поиск работ проводился в системе Medline по ключевым словам: «системная склеродермия» (systemic sclerosis), «минеральная плотность костей» (bone mineral density) и «остеопороз» (osteoporosis). Из 118 публикаций для анализа были отобраны 18 работ, в которых проводилось исследование минеральной плотности костей у больных системной склеродермией и в контрольной группе здоровых лиц или в группах сравнения, включавших пациентов с другими ревматическими заболеваниями. По данным этих исследований, снижение минеральной плотности костей у больных системной склеродермией выявлялось с разной частотой - от 32 до 77%. Развитие остеопороза наблюдалось у 22-60% женщин с системной

склеродермией и встречалось значимо чаще, чем у здоровых женщин соответствующего возраста, - в 8-23%. Частота остеопоро-тических переломов у больных системной склеродермией, по данным разных авторов, составила от 2 до 38% и также была больше, чем у здоровых лиц контрольной группы (от 2 до 10%). В большинстве работ выявлена ассоциация остеопороза с традиционными факторами риска, а в отдельных исследованиях отмечалась ассоциация остеопороза с клиническими характеристиками системной склеродермии. Исследования проводились в относительно небольших группах больных; представленные результаты варьируют в широком диапазоне. Для уточнения механизмов развития остеопороза и его лечения и профилактики у больных системной склеродермией требуются дальнейшие исследования.

Ключевые слова: системная склеродермия, минеральная плотность костей, остеопороз, переломы костей

doi: 10.18786/2072-0505-2015-43-90-99

Системная склеродермия (ССД) - хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется распространенным поражением сосудов, аутоиммунными нарушениями, фиброзом кожи и внутренних органов [1]. Прогноз заболевания определяется характером и выраженностью поражения внутренних органов, прежде всего легких и сердца.

Наряду с этим на качество жизни больных ССД большое влияние оказывает поражение кост-но-суставной системы, наиболее частыми проявлениями которого становятся артралгии, остеолиз и контрактуры [2, 3]. Как показывают клинические наблюдения, в том числе собственные, у больных ССД помимо указанных выше вариантов отмечается частое развитие остеопо-роза, который в большинстве случаев остается

вне поля зрения врачей и становится объектом лечения только при развитии его осложнений -переломов.

Частота остеопороза у больных системной склеродермией

Уже первые исследования, проведенные в 90-е годы прошлого столетия, показали, что у больных ССД наблюдается значимое снижение минеральной плотности костей (МПК), а частота остеопороза выше по сравнению со здоровым контролем [4, 5, 6]. Это нашло подтверждение и в более поздних работах [7, 8, 9]. Так, R.B. Souza и соавт. [9] при денситометрии 43 больных ССД и 47 здоровых женщин в постменопаузе выявили остеопороз в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра у 32 и 51% пациенток с ССД соответственно, что было значительно больше, чем в здоровом контроле, - 15 и 19% соответственно. Согласно результатам нескольких исследований, МПК у больных ССД статистически значимо меньше, чем у здоровых, причем не только среди женщин в постменопаузе, но также и у женщин с сохранной функцией яичников [7, 8].

В систематическом обзоре M.A. Omair и соавт., объединившем 15 контролируемых исследований, посвященных изучению МПК при ССД, в 10 работах было найдено значительное снижение МПК у больных ССД по сравнению со здоровым контролем [10]. При этом в разных исследованиях частота снижения МПК у больных составляла от 27 до 53%, а частота остеопороза колебалась в более широком диапазоне - от 3 до 51%. Y.N. Wan и соавт. провели метаанализ, включивший 12 исследований, в которых определяли МПК у 662 пациентов с ССД и 886 человек контрольной группы. Оказалось, что у больных снижение МПК в позвоночнике, шейке и проксимальном отделе бедра было выражено в разной степени и составило в среднем -0,104 г/см2 в поясничном отделе позвоночника, -0,343 г/см2 в шейке бедра и -0,084 г/см2 в общем показателе бедра [11]. Только в единичных работах не было выявлено различий в МПК между больными ССД и здоровыми людьми [12].

Хорошо известно, что частота остеопороза и остеопоротических переломов значительно повышена у больных с системными заболеваниями соединительной ткани, такими как ревматоидный артрит и системная красная волчанка [13, 14, 15]. Сравнительный анализ показал, что остеопороз у больных ССД встречается с такой же частотой, как и при ревматоидном артрите, и значительно чаще, чем у здоровых людей (30,

32 и 11% соответственно) [16]. В еще одном аналогичном исследовании также была отмечена одинаковая частота остеопороза у больных ССД и ревматоидным артритом, и этот показатель был существенно больше, чем у больных с невоспалительными заболеваниями костно-мышечной системы (р = 0,054) [17]. Авторы обращают внимание на то обстоятельство, что денситометрия при ССД выполнялась значительно реже, чем у больных с ревматоидным артритом (41 и 63% соответственно, р < 0,001). В другом сравнительном исследовании, включавшем 43 больных ССД и 38 пациентов с ревматоидным артритом МПК и Т-критерий в поясничном отделе позвоночника также не различались между обеими группами, а в шейке бедра и общем показателе бедра эти параметры у больных ССД были значительно ниже, чем при ревматоидном артрите [18].

Результаты исследований дали основания для предположения, что ССД выступает самостоятельным фактором риска остеопороза [9].

Факторы риска остеопороза и переломов при системной склеродермии

Развитие остеопороза ассоциируется с большим числом факторов риска, которые подразделяются на модифицируемые и немодифицируемые [19]. Большинство из них выявляются и у больных ССД, но помимо этого существует ряд других факторов риска остеопороза, связанных с самим заболеванием или его лечением (таблица).

В большинстве исследований у больных ССД была выявлена ассоциация сниженной МПК с традиционными факторами риска остеопоро-за. По данным систематического обзора, к ним относятся наследственность (семейный анамнез), возраст, менопауза, низкий уровень витамина Б. Кроме того, отмечались и специфичные для ССД факторы: диффузная форма ССД, поражение внутренних органов и кальциноз [10]. Однако, как показал указанный системный анализ литературы, значение и роль каждого из факторов риска остеопороза при ССД существенно различаются между отдельными исследованиями.

Возраст

Как и в популяции в целом, у больных ССД основным фактором риска остеопороза признан возраст [7, 10, 16, 20, 21]. Обращает внимание, что МПК в отдельных участках скелета у женщин с ССД как в постменопаузе, так и в репродуктивном периоде жизни меньше, чем у здоровых женщин соответствующего возраста [8]. Хотя снижение МПК наблюдается у больных ССД во всех

Факторы риска остеопороза и переломов при системной склеродермии

Традиционные факторы риска Факторы риска, связанные

- с системной склеродермией

модифицируемые немодифицируемые и/или фармак°терапией

Дефицит витамина Р Возраст старше 65 лет Поражение желудочно-кишечного тракта / нарушения всасывания

Злоупотребление алкоголем Гипогонадизм у мужчин и женщин Ограничение физической активности

Курение табака Длительная иммобилизация Длительный прием глюкокортикостероидов

Низкая физическая активность Европеоидная раса Длительный прием ингибиторов протонной помпы

Низкий индекс массы тела и/или низкая масса тела Женский пол

Низкое потребление кальция Низкая минеральная плотность костей

Склонность к падениям Предшествующие переломы Ранняя менопауза

возрастных группах, степень этого снижения с возрастом становится больше [7].

Менопауза

Следующим по частоте фактором риска у больных ССД женщин, как и в популяции в целом, считается менопауза [10, 18, 21, 22, 23]. Уже в первых исследованиях МПК у пациентов с ССД было отмечено, что доля женщин в постменопаузе среди больных значимо больше, чем в сопоставимой по возрасту контрольной группе женщин [4]. По результатам многих исследований, у больных ССД женщин менопауза наступает в более раннем возрасте, чем у здоровых [8, 24]. Роль менопаузы в развитии остеопороза подтверждается результатами исследования М.А. Оша1г и соавт. [22], в котором снижение МПК у женщин с ССД в постменопаузе встречалось значительно чаще, чем у женщин с сохраненной менструальной функцией (83 и 47% соответственно).

Индекс массы тела

К существенным традиционным факторам риска остеопороза относят низкий индекс массы тела (ИМТ), пороговое значение которого 20 кг/м2. Ассоциация остеопороза со снижением ИМТ обнаружена в ряде исследований и у больных ССД [7, 8, 21, 22, 23]. В некоторых из этих работ ИМТ был единственным показателем, который достоверно

различался между больными ССД и здоровым контролем [21]. Кроме того, было установлено, что возраст, менопауза и низкий ИМТ у больных ССД независимо друг от друга ассоциируются со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедра [21]. В другом исследовании по результатам мультивари-антного регрессионного анализа ИМТ оказался главным фактором, влияющим на МПК у женщин, страдающих ССД, как детородного возраста, так и в постменопаузе [8].

Маркеры воспаления

Хроническое воспаление часто характеризуется дисбалансом между образованием и резорбцией костной ткани с преобладанием остеокластоге-неза [25]. Сегодня в регуляции гомеостаза костной ткани все большее подтверждение находит роль провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и др. [26, 27, 28].

В экспериментальном исследовании было установлено, что моноклональные антитела, блокирующие одновременно ФНО-а и лиганд рецептора ядерного фактора каппа-в (Е.АМКЬ), эффективно подавляют индуцированное каррагинаном локальное воспаление и индуцированный оварио-эктомией остеопороз у БАЬБ/е мышей [26].

Результаты клинических исследований ассоциации снижения МПК с воспалением достаточно противоречивы. В некоторых из этих работ не было выявлено корреляции между уровнем ИЛ-6 и МПК [29, 30], в других работах было показано повышение уровня маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и ИЛ-6, по мере прогрес-сирования остеопороза, что, по мнению авторов, указывает на возможную роль воспаления в его развитии [31, 32, 33, 34]. При лечении золедроно-вой кислотой у женщин с остеопорозом изменение содержания М-терминального телопептида коллагена I типа в моче, отражающего уровень активности остеокластов, прямо коррелировало с динамикой содержания высокочувствительного С-реактивного белка и ФНО-а, измеренных с интервалом в один год [35]. В ретроспективном исследовании, включившем 2800 женщин в возрасте 65 лет и более, уровень С-реактивного белка коррелировал с МПК при бивариантном анализе, но такая ассоциация не прослеживалась при мультивариантном анализе [36]. В большом популяционном исследовании Т.Е.. 8ропЬоКг и соавт. [37] определяли уровни ИЛ-6, ФНО-а и С-реактивного белка, а также проводили измерение МПК проксимального отдела бедренной

кости и поясничного отдела позвоночника у 2915 потомков членов Фремингеймского исследования - как у мужчин, так и у женщин в пременопаузе и постменопаузе, в том числе использующих и не получавших заместительную гормональную терапию эстрогенами. По результатам исследования, у мужчин маркеры воспаления не ассоциировались с МПК. Среди женщин в пременопаузе наблюдалась статистически значимая умеренная ассоциация ИЛ-6 и С-реактивного белка с МПК шейки бедра, а ФНО-а положительно ассоциировался с МПК поясничного отдела позвоночника. У женщин в постменопаузе, применяющих заместительную гормональную терапию, С-реактивный белок положительно ассоциировался с МПК шейки бедра; среди женщин, не получавших заместительную гормональную терапию, не наблюдалось каких-либо ассоциаций с МПК. Авторы пришли к заключению, что недостаточная согласованность результатов не позволяет считать повышение уровня биомаркеров воспаления фактором риска снижения МПК.

Среди системных ревматических заболеваний наиболее изучен ревматоидный артрит как фактор риска снижения костной массы. В этих работах была выявлена отрицательная связь между маркерами воспаления - ИЛ-6 и С-реактивный белок - и МПК [38, 39].

Взаимосвязь снижения МПК с воспалением, оцениваемым по уровню серологических маркеров, при ССД изучалась в нескольких исследованиях. B. Frediani и соавт. [7] не выявили различий МПК между больными с повышенными и нормальными значениями серологических маркеров воспаления. В другой работе МПК у больных ССД не коррелировала с маркерами воспаления (С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов) и маркерами костного метаболизма. Эти результаты, по мнению авторов, могут быть объяснены тем, что исследование было одномоментным и включало небольшое число больных с повышенным уровнем С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов [16].

Таким образом, вопрос роли воспаления в развитии остеопороза остается не полностью выясненным и требует дальнейшего решения.

Прием глюкокортикостероидов Существенным фактором риска вторичного осте-опороза считается длительный прием глюкокор-тикостероидов (ГКС) [40], часто применяемых в лечении системных ревматических заболеваний, включая ССД. У больных, принимающих эти

препараты для лечения каких-либо заболеваний более 6 месяцев, частота ГКС-индуцированного остеопороза достигает 50% [41]. У длительно принимающих ГКС больных в 1/5-1/з случаев могут развиться переломы. Риск переломов ассоциируется с суточной и кумулятивной дозой ГКС, независимо от заболевания [42]. Механизм ГКС-индуцированного остеопороза включает комплекс факторов, связанных как с системными эффектами, так и с прямым влиянием ГКС на костный метаболизм [43]. ГКС подавляют абсорбцию кальция в кишечнике, повышают секрецию паратиреоидного гормона и почечную экскрецию кальция, снижают уровень половых гормонов за счет уменьшения секреции гонадо-тропина [44]. Эти эффекты находятся в прямой связи с суточной дозой ГКС. Установлено, что ГКС снижают репликацию, дифференциацию и функцию остеобластов и ускоряют апоптоз этих зрелых клеток, тем самым уменьшая популяцию остеобластов [45].

Взаимосвязь приема ГКС и развития остео-пороза у больных ССД анализировалась только в двух исследованиях. В работе M. Atteritano и соавт. [46] не было выявлено различий в МПК между больными ССД, которые получали ГКС, и больными, которые никогда не принимали эти препараты. Кроме того, кумулятивная доза ГКС не различалась между больными ССД с остеопо-розом и без него. P.D. Sampaio-Barros и соавт. [8] при обследовании 61 женщины с ССД в возрасте от 26 до 51 года и 60 больных в постменопаузе не наблюдали ассоциации снижения МПК с предыдущим длительным приемом ГКС во всех возрастных группах. Однако эти результаты нельзя считать окончательными в проблеме изучения риска остеопороза у больных ССД.

Прием ингибиторов протонной помпы При ССД вследствие гипотонии пищевода и нижнего пищеводного сфинктера развивается реф-люкс-эзофагит, из-за чего большинство больных нуждаются в длительном приеме ингибиторов протонной помпы. В нескольких исследованиях сообщалось о повышении частоты переломов костей у лиц, длительно принимающих препараты этой группы [47, 48, 49]. Причиной такого нежелательного действия ингибиторов протонной помпы является то, что продолжительное подавление секреции соляной кислоты в желудке приводит к нарушению абсорбции кальция [50]. Проспективное исследование S.L. Gray и соавт. [51] с участием 162 000 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, которых наблюдали

в течение 7,8 года, показало: относительный риск всех переломов при приеме ингибиторов протонной помпы составил 1,25 (95% доверительный интервал 1,15-1,36). На основании этих наблюдений авторы приходят к выводу, что применение ингибиторов протонной помпы в умеренной степени повышает частоту клинически манифестных форм переломов позвоночника, костей предплечья и запястья и общего числа переломов костей. Эти данные нашли подтверждение в метаанализе 11 международных исследований [52]. Было установлено, что ингибиторы протонной помпы, в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина, повышают риск переломов бедра, позвоночника или иных отделов скелета [52]. В экспериментальном исследовании in vitro была выявлена прямая связь между дозой ингибиторов протонной помпы и активностью остеокластов [53]. Следовательно, длительное лечение препаратами этой группы также может быть одной из причин высокой частоты остеопороза и остеопоротических переломов у больных ССД.

Дефицит витамина D

Патофизиология остеопороза при ССД мало изучена. Одним из известных этиологических факторов остеопороза признан стойкий дефицит витамина D, уровень которого прямо связан с МПК независимо от пола и расы [54]. Роль витамина D в развитии вторичного остеопоро-за при аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз) подтверждается данными о его способности тормозить прогрессирова-ние остеопороза у этих больных [55]. Дефицит витамина D считается одним из важных причинных факторов низкой массы костей из-за его участия в регуляции метаболизма кальция и фосфора. Витамин D также обладает иммуно-модулирующими свойствами с потенциальным благоприятным действием при аутоиммунных заболеваниях [56]. Дефицит витамина D с высокой частотой выявляется при ревматических аутоиммунных заболеваниях, включая системную красную волчанку и ревматоидный артрит [57, 58, 59]. По данным исследований, у больных ССД также выявляется значимое снижение уровня витамина D в крови по сравнению со здоровыми людьми [24]. Так, при ССД снижение уровня витамина D регистрировали у 77% больных [60]. В исследовании P. Caramaschi и соавт. установлено, что у больных ССД с дефицитом витамина D болезнь была более выраженной по сравнению

с пациентами с недостаточностью витамина D [61]. Показано, что у больных ССД с низким уровнем витамина D снижение МПК встречалось чаще, чем у больных с нормальным его содержанием, - в 84 и 66% случаев соответственно [60]. В одной из работ у больных ССД выявлена корреляция между содержанием витамина D в крови и МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра [24]. Кроме того, отмечалась обратная корреляция уровня 25(OH)D3 в сыворотке крови с маркерами костного метаболизма и паратгормоном, уровень которых у больных ССД был повышен [46, 62]. Было продемонстрировано, что низкий уровень витамина D у больных ССД является фактором риска остеопоро-тических переломов [16].

Клинические ассоциации и факторы риска остеопороза при системной склеродермии

Во многих работах оценивалась связь снижения МПК с отдельными клиническими параметрами ССД. Полученные в настоящее время результаты исследований остаются противоречивыми. Так, в исследовании H.C. da Silva и соавт. костная масса в разных участках значимо не различалась между больными с лимитированной и диффузной формами ССД [12]. В других работах, с включением большего числа больных (90 женщин - в исследовании G. La Montagna и соавт. [4], 84 пациента -в исследовании C.C. Mok и соавт. [21]), не удалось обнаружить корреляцию МПК с распространенностью поражения кожи или вовлечением внутренних органов у больных ССД. В исследовании G. Kilic и соавт. [18] МПК не различалась у больных с лимитированной и диффузной формами ССД, но в то же время МПК бедра ассоциировалась с кожным счетом и активностью болезни. P.D. Sampaio-Barros и соавт. [8] также не выявили ассоциации МПК с клиническими вариантами болезни как у фертильных больных, так и у женщин с ССД в постменопаузе.

Вместе с тем в ряде исследований было показано, что у больных с диффузной формой ССД показатели МПК во всех отделах скелета были ниже, чем при лимитированной форме [5, 7]. B. Frediani и соавт. [7] отметили значительное снижение МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра только у женщин с диффузной формой ССД, тогда как у женщин с лимитированной ССД эти показатели не отличались от таковых у здоровых женщин соответствующего возраста.

Большее совпадение результатов регистрировали при оценке связи МПК с длительностью

течения ССД. В немногочисленных пока работах было выявлено прогрессирующее снижение МПК по мере увеличения длительности болезни [5, 23].

У. 1Ьп УасоиЬ и соавт. [24] наблюдали ассоциацию МПК с синдромом мальабсорбции и наличием антител к топоизомеразе 1. Наоборот, в работе В. БгеШаш и соавт. [23] МПК у больных, у которых выявлялись специфичные для ССД аутоан-титела, не отличалась от аналогичного показателя у больных без этих серологических маркеров.

Наличие кальцинатов, по данным одного из исследований, не оказывало какого-либо влияния на МПК [5], хотя в другом исследовании костная масса в проксимальном отделе бедра у больных с кальцинатами была меньше, чем в их отсутствие [12].

Остеопоротические переломы

Частота остеопоротических переломов костей при ССД, по данным разных исследований, значительно варьирует и колеблется от 2 до 38% [10].

При сравнении 54 больных ССД женщин со здоровым контролем умеренные или выраженные переломы позвонков были выявлены у 24% больных и только у 2% женщин в группе контроля [46]. В большом популяционном исследовании, проведенном на Тайване, были изучены частота и факторы риска остеопоротических переломов у 1712 больных ССД [63]. За время наблюдения, в среднем 5,2 года, у 54 (3%) больных были зафиксированы переломы позвонков, у 17 (1%) -переломы бедра и еще у 7 (0,4%) - переломы лучевой кости, при этом частота переломов составила 6,99, 2,18 и 0,9 на 1000 человеко-лет соответственно. По сравнению с контролем относительный риск остеопоротических переломов у больных ССД был в 1,78 раза выше для переломов позвонков и в 1,89 раза - для переломов бедра. При этом у больных ССД переломы отмечались в значимо более раннем возрасте, чем в контроле, - в 67 и 75 лет соответственно, а годичная смертность вследствие перелома позвоночника была значимо больше - 13 и 3% соответственно. Факторами риска остеопоротических переломов, по данным мультивариантного анализа, оказались возраст, женский пол, прием преднизолона в суточной дозе более 7,5 мг и дисфункция кишечника.

В другом исследовании сравнивали частоту остеопоротических переломов у 71 больного ССД, 139 больных ревматоидным артритом и у 227 здоровых женщин соответствующего возраста [16]. Частота всех переломов у больных ССД и ревматоидным артритом оказалась одинаковой и в обеих

группах была выше, чем у здоровых женщин (35, 33 и 10% соответственно; р = 0,9 при сравнении группы больных ССД с группой больных ревматоидным артритом, р < 0,001 при сравнении контрольной группы с группами пациенток с ССД и ревматоидным артритом). Факторами риска переломов у больных ССД и ревматоидным артритом по результатам этого исследования были возраст и низкий уровень витамина Б. По данным анкетного опроса, частота переломов в анамнезе при ССД была сопоставима с этим показателем у больных ревматоидным артритом и невоспалительными заболеваниями костно-мышечной системы (35, 37 и 43% соответственно, р = 0,5) [17].

М.А. Оша1г и соавт. [22] сравнивали 10-летний риск остеопоротического перелома с помощью модели БВ.АХ у2.0 у больных ССД с низкой и нормальной МПК. Больные обеих подгрупп не различались по возрасту и длительности болезни. Исходно 10-летний риск переломов шейки бедра и всех остеопоротических переломов костей был выше у больных с низкой МПК - 10 и 5% соответственно, однако это различие оказалось статистически незначимым. За время наблюдения в течение 2 лет остеопоротические переломы преобладали в группе больных с низкой МПК и развились у 4 из 28 (14%) пациентов с низкой МПК и только у 1 из 17 (6%) пациентов с нормальной МПК.

Заключение

Проведенные к настоящему времени исследования убедительно демонстрируют высокую распространенность остеопороза и его осложнений у больных ССД. Частота остеопороза при ССД статистически значимо превышает его распространенность в популяции во всех возрастных группах. Эти данные указывают на то, что в развитии остеопороза при ССД наряду с традиционными факторами риска большую роль играют механизмы, непосредственно связанные с заболеванием. Однако результаты исследований клинических ассоциаций остеопороза при ССД достаточно противоречивы. Несогласованность результатов работ, возможно, обусловлена тем, что исследования проводились с включением относительно небольших групп больных и клинической гетерогенностью самой ССД. Следует отметить: проспективных работ по изучению состояния МПК при динамическом наблюдении больных ССД не проводилось. Несомненно, что необходимы дальнейшие исследования и для определения тактики профилактики и лечения остеопороза при ССД. Ф

Литература

1. Гусева НГ. Системная склеродермия и псев-досклеродермические синдромы. М.: Медицина; 1993. 269 с.

2. Lorand V, Czirjak L, Minier T. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. Presse Med. 2014;43(10 Pt 2):e315-28. doi: 10.1016/j. lpm.2014.03.027.

3. Tedeschini E, Pingani L, Simoni E, Ferrari D, Giubbarelli C, Giuggioli D, Lumetti F, Rigatel-li M, Ferri C, Ferrari S. Correlation of articular involvement, skin disfigurement and unemployment with depressive symptoms in patients with systemic sclerosis: a hospital sample. Int J Rheum Dis. 2014;17(2):186-94. doi: 10.1111/1756-185X.12100.

4. La Montagna G, Vatti M, Valentini G, Tirri G. Osteopenia in systemic sclerosis. Evidence of a participating role of earlier menopause. Clin Rheumatol. 1991;10(1):18-22.

5. Di Munno O, Mazzantini M, Massei P, Ferdegh-ini M, Pitaro N, Latorraca A, Ferri C. Reduced bone mass and normal calcium metabolism in systemic sclerosis with and without calcinosis. Clin Rheumatol. 1995;14(4):407-12.

6. Carbone L, Tylavsky F, Wan J, McKown K, Cheng S. Bone mineral density in scleroderma. Rheumatology (Oxford). 1999;38(4):371-2.

7. Frediani B, Baldi F, Falsetti P, Acciai C, Filip-pou G, Spreafico A, Chellini F, Capperucci C, Filipponi P, Galeazzi M, Marcolongo R. Bone mineral density in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2004;63(3):326-7.

8. Sampaio-Barros PD, Costa-Paiva L, Filardi S, Sachetto Z, Samara AM, Marques-Neto JF. Prognostic factors of low bone mineral density in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(2):180-4.

9. Souza RB, Borges CT, Takayama L, Aldrighi JM, Pereira RM. Systemic sclerosis and bone loss: the role of the disease and body composition. Scand J Rheumatol. 2006;35(5):384-7.

10. Omair MA, Pagnoux C, McDonald-Blumer H, Johnson SR. Low bone density in systemic sclerosis. A systematic review. J Rheu-matol. 2013;40(11 ):1881 -90. doi: 10.3899/ jrheum.130032.

11. Wan YN, Zhang L, Wang YJ, Yan JW, Wang BX, Wang J. The association between systemic sclerosis and bone mineral density - a meta-anal-ysis of observational studies. Int J Rheum Dis. 2014;17(8):845-55. doi: 10.1111/1756-185X.12395.

12. da Silva HC, Szejnfeld VL, Assis LS, Sato EI. Study of bone density in systemic scleroder-ma. Rev Assoc Med Bras. 1997;43(1):40-6.

13. Hoes JN, Bultink IE, Lems WF. Management of osteoporosis in rheumatoid arthritis patients. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(4):559-71. doi: 10.1517/14656566.2015.997709.

14. Bultink IE. Osteoporosis and fractures in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care

Res (Hoboken). 2012;64(1):2-8. doi: 10.1002/ acr.20568.

15. Lacativa PG, Farias ML. Osteoporosis and inflammation. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(2):123-32.

16. Avouac J, Koumakis E, Toth E, Meunier M, Maury E, Kahan A, Cormier C, Allanore Y. Increased risk of osteoporosis and fracture in women with systemic sclerosis: a comparative study with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(12):1871-8. doi: 10.1002/ acr.21761.

17. Yuen SY, Rochwerg B, Ouimet J, Pope JE. Patients with scleroderma may have increased risk of osteoporosis. A comparison to rheumatoid arthritis and noninflammatory musculoskeletal conditions. J Rheumatol. 2008;35(6):1073-8.

18. Kilic G, Kilic E, Akgul O, Ozgocmen S. Increased risk for bone loss in women with systemic sclerosis: a comparative study with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2013. doi: 10.1111/1756-185X.12242.

19. Беневоленская ЛИ, Торопцова НВ. Остео-пороз. В: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, ред. Ревматология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. с. 589-607.

20. Marot M, Valéry A, Esteve E, Bens G, Müller A, Rist S, Toumi H, Lespessailles E. Prevalence and predictive factors of osteoporosis in systemic sclerosis patients: a case-control study. Onco-target. 2015;6(17):14865-73.

21. Mok CC, Chan PT, Chan KL, Ma KM. Prevalence and risk factors of low bone mineral density in Chinese patients with systemic sclerosis: a case-control study. Rheumatology (Oxford). 2013;52(2):296-303. doi: 10.1093/rheumatolo-gy/kes240.

22. Omair MA, McDonald-Blumer H, Johnson SR. Bone disease in systemic sclerosis: outcomes and associations. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(6 Suppl 86):S28-32.

23. Frediani B, Baldi F, Falsetti P, Acciai C, Filip-pou G, Spreafico A, Siagri C, Chellini F, Cappe-rucci C, Filipponi P, Galeazzi M, Marcolongo R. Clinical determinants of bone mass and bone ultrasonometry in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(3): 313-8.

24. Ibn Yacoub Y, Amine B, Laatiris A, Wafki F, Znat F, Hajjaj-Hassouni N. Bone density in Moroccan women with systemic scleroderma and its relationships with disease-related parameters and vitamin D status. Rheumatol Int. 2012;32(10):3143-8.

25. Maruotti N, Corrado A, Cantatore FP. Osteoporosis and rheumatic diseases. Reumatismo. 2014;66(2):125-35. doi: 10.4081/reumatis-mo.2014.785.

26. Qian H, Yuan H, Wang J, Du Y, Zhang X, Sun Y, Li Z, Zhao W. A monoclonal antibody ame-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

liorates local inflammation and osteoporosis by targeting TNF-a and RANKL. Int Immuno-pharmacol. 2014;20(2):370-6. doi: 10.1016/j. intimp.2014.03.017.

27. Braun T, Schett G. Pathways for bone loss in inflammatory disease. Curr Osteoporos Rep. 2012;10(2):101 —8. doi: 10.1007/s11914-012-0104-5.

28. Redlich K, Smolen JS. Inflammatory bone loss: pathogenesis and therapeutic intervention. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(3):234-50. doi: 10.1038/nrd3669.

29. Kania DM, Binkley N, Checovich M, Havi-ghurst T, Schilling M, Ershler WB. Elevated plasma levels of interleukin-6 in postmenopausal women do not correlate with bone density. J Am Geriatr Soc. 1995;43(3):236-9.

30. McKane WR, Khosla S, Peterson JM, Egan K, Riggs BL. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: effects of age and menopause in women. J Bone Miner Res. 1994;9(8):1313-8.

31. Ferrari SL, Ahn-Luong L, Garnero P, Humphries SE, Greenspan SL. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):255-9.

32. Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, Passeri G, Williams DC, Abrams JS, Boyce B, Broxmey-er H, Manolagas SC. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6. Science. 1992;257(5066): 88-91.

33. Poli V, Balena R, Fattori E, Markatos A, Yama-moto M, Tanaka H, Ciliberto G, Rodan GA, Costantini F. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion. EMBO J. 1994;13(5):1189-96.

34. Scheidt-Nave C, Bismar H, Leidig-Bruckner G, Woitge H, Seibel MJ, Ziegler R, Pfeilschifter J. Serum interleukin 6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):2032-42.

35. Sykiotis A, Papaioannou G, Mavropoulos J, Triantaphyllopoulou M, Papandroulaki F, Kte-na V, Thanou S, Pardalakis A, Kaltsa A, Karga H. Markers of inflammation after zoledronic acid redosing. J Bone Miner Metab. 2014;32(1):72-7. doi: 10.1007/s00774-013-0467-4.

36. Ganesan K, Teklehaimanot S, Tran TH, Asuncion M, Norris K. Relationship of C-reactive protein and bone mineral density in community-dwelling elderly females. J Natl Med Assoc. 2005;97(3):329-33.

37. Sponholtz TR, Zhang X, Fontes JD, Meigs JB, Cupples LA, Kiel DP, Hannan MT, McLean RR. Association between inflammatory biomark-ers and bone mineral density in a communi-

ty-based cohort of men and women. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(8):1233-40. doi: 10.1002/acr.22270.

38. Oelzner P, Franke S, Muller A, Hein G, Stein G. Relationship between soluble markers of immune activation and bone turnover in post-menopausal women with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999;38:841-7.

39. Gough A, Sambrook P, Devlin J, Huissoon A, Njeh C, Robbins S, Nguyen T, Emery P. Osteo-clastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998;25(7):1282-9.

40. Pereira RM, Carvalho JF, Canalis E. Glucocorti-coid-induced osteoporosis in rheumatic diseases. Clinics (Sao Paulo). 2010;65(11):1197-205.

41. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.

42. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bileziki-an JP. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos Int. 2007;18(10):1319-28.

43. Woolf AD. An update on glucocorticoid-in-duced osteoporosis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(4):370-5.

44. Popp AW, Isenegger J, Buergi EM, Buergi U, Lippuner K. Glucocorticosteroid-induced spinal osteoporosis: scientific update on pathophysiology and treatment. Eur Spine J. 2006;15(7):1035-49.

45. Pereira RM, Delany AM, Canalis E. Cortisol inhibits the differentiation and apoptosis of os-teoblasts in culture. Bone. 2001;28(5):484-90.

46. Atteritano M, Sorbara S, Bagnato G, Mice-li G, Sangari D, Morgante S, Visalli E, Bagna-to G. Bone mineral density, bone turnover markers and fractures in patients with systemic sclerosis: a case control study. PLoS One. 2013;8(6):e66991. doi: 10.1371/journal. pone.0066991.

47. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antago-

References

1. Guseva NG. Sistemnaya sklerodermiya i pse-vdosklerodermicheskie sindromy [Systemic sclerosis and pseudo-sclerodermic syndromes]. Moscow: Meditsina; 1993. 269 p. (in Russian).

2. Lorand V, Czirjak L, Minier T. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. Presse Med. 2014;43(10 Pt 2):e315-28. doi: 10.1016/j. lpm.2014.03.027.

3. Tedeschini E, Pingani L, Simoni E, Ferrari D, Giubbarelli C, Giuggioli D, Lumetti F, Rigatel-li M, Ferri C, Ferrari S. Correlation of articular involvement, skin disfigurement and unemployment with depressive symptoms in pa-

nists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int. 2006;79(2):76-83.

48. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA. 2006;296(24):2947-53.

49. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ. 2008;179(4):319-26. doi: 10.1503/ cmaj.071330.

50. Graziani G, Badalamenti S, Como G, Gallie-ni M, Finazzi S, Angelini C, Brancaccio D, Pon-ticelli C. Calcium and phosphate plasma levels in dialysis patients after dietary Ca-P overload. Role of gastric acid secretion. Nephron. 2002;91(3):474-9.

51. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, Robbins J, Cau-ley JA, Manson JE, Chen Z. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative. Arch Intern Med. 2010;170(9):765-71. doi: 10.1001/archinternmed.2010.94.

52. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a me-ta-analysis of 11 international studies. Am J Med. 2011;124(6):519-26. doi: 10.1016/j.am-jmed.2011.01.007.

53. Costa-Rodrigues J, Reis S, Teixeira S, Lopes S, Fernandes MH. Dose-dependent inhibitory effects of proton pump inhibitors on human osteoclastic and osteoblastic cell activity. FEBS J. 2013;280(20):5052-64. doi: 10.1111/ febs.12478.

54. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hy-droxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):18-28.

55. Lakatos P, Nagy Z, Kiss L, Horvath C, Takacs I, Foldes J, Speer G, Bossanyi A. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfa-calcidol. Z Rheumatol. 2000;59 Suppl 1:48-52.

tients with systemic sclerosis: a hospital sample. Int J Rheum Dis. 2014; 17(2): 186-94. doi: 10.1111/1756-185X.12100.

4. La Montagna G, Vatti M, Valentini G, Tirri G. Osteopenia in systemic sclerosis. Evidence of a participating role of earlier menopause. Clin Rheumatol. 1991;10(1):18-22.

5. Di Munno O, Mazzantini M, Massei P, Ferdegh-ini M, Pitaro N, Latorraca A, Ferri C. Reduced bone mass and normal calcium metabolism in systemic sclerosis with and without calcinosis. Clin Rheumatol. 1995;14(4):407-12.

6. Carbone L, Tylavsky F, Wan J, McKown K, Cheng S. Bone mineral density in sclero-

56. Szodoray P, Nakken B, Gaal J, Jonsson R, Sze-gedi A, Zold E, Szegedi G, Brun JG, Gesztelyi R, Zeher M, Bodolay E. The complex role of vitamin D in autoimmune diseases. Scand J Immunol. 2008;68(3):261-9. doi: 10.1111/j.1365-3083.2008.02127.x.

57. Kamen D, Aranow C. Vitamin D in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(5):532-7. doi: 10.1097/B0R.0b013e-32830a991b.

58. Cutolo M, Otsa K. Review: vitamin D, immunity and lupus. Lupus. 2008;17(1):6-10.

59. Costenbader KH, Feskanich D, Holmes M, Karl-son EW, Benito-Garcia E. Vitamin D intake and risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis. 2008;67(4):530-5.

60. Rios-Fernández R, Callejas-Rubio JL, Fernández-Roldán C, Simeón-Az-nar CP, García-Hernández F, Castillo-García MJ, Fonollosa Pla V, Barnosi Marín AC, González-Gay MÁ, Ortego-Centeno N. Bone mass and vitamin D in patients with systemic sclerosis from two Spanish regions. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(6):905-11.

61. Caramaschi P, Dalla Gassa A, Ruzzenente O, Volpe A, Ravagnani V, Tinazzi I, Barausse G, Bambara LM, Biasi D. Very low levels of vitamin D in systemic sclerosis patients. Clin Rheu-matol. 2010;29(12):1419—25. doi: 10.1007/ s10067-010-1478-3.

62. Braun-Moscovici Y, Furst DE, Markovits D, Roz-in A, Clements PJ, Nahir AM, Balbir-Gurman A. Vitamin D, parathyroid hormone, and acroos-teolysis in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2008;35(11):2201-5.

63. Lai CC, Wang SH, Chen WS, Liu CJ, Chen TJ, Lee PC, Chang YS. Increased risk of osteoporot-ic fractures in patients with systemic sclerosis: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis. 2015;74(7):1347-52. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204832.

derma. Rheumatology (Oxford). 1999;38(4): 371-2.

7. Frediani B, Baldi F, Falsetti P, Acciai C, Filip-pou G, Spreafico A, Chellini F, Capperucci C, Filipponi P, Galeazzi M, Marcolongo R. Bone mineral density in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2004;63(3):326-7.

8. Sampaio-Barros PD, Costa-Paiva L, Filardi S, Sachetto Z, Samara AM, Marques-Neto JF. Prognostic factors of low bone mineral density in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(2):180-4.

9. Souza RB, Borges CT, Takayama L, Aldrighi JM, Pereira RM. Systemic sclerosis and bone loss:

the role of the disease and body composition. Scand J Rheumatol. 2006;35(5):384-7.

10. Omair MA, Pagnoux C, McDonald-Blumer H, Johnson SR. Low bone density in systemic sclerosis. A systematic review. J Rheumatol. 2013;40(11 ):1881 —90. doi: 10.3899/ jrheum.130032.

11. Wan YN, Zhang L, Wang YJ, Yan JW, Wang BX, Wang J. The association between systemic sclerosis and bone mineral density — a meta-anal-ysis of observational studies. Int J Rheum Dis. 2014;17(8):845—55. doi: 10.1111/1756-185X.12395.

12. da Silva HC, Szejnfeld VL, Assis LS, Sato EI. Study of bone density in systemic scleroder-ma. Rev Assoc Med Bras. 1997;43(1):40—6.

13. Hoes JN, Bultink IE, Lems WF. Management of osteoporosis in rheumatoid arthritis patients. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(4):559—71. doi: 10.1517/14656566.2015.997709.

14. Bultink IE. Osteoporosis and fractures in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hobo-ken). 2012;64(1):2—8. doi: 10.1002/acr.20568.

15. Lacativa PG, Farias ML. Osteoporosis and inflammation. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(2):123—32.

16. Avouac J, Koumakis E, Toth E, Meunier M, Maury E, Kahan A, Cormier C, Allanore Y. Increased risk of osteoporosis and fracture in women with systemic sclerosis: a comparative study with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(12):1871—8. doi: 10.1002/ acr.21761.

17. Yuen SY, Rochwerg B, Ouimet J, Pope JE. Patients with scleroderma may have increased risk of osteoporosis. A comparison to rheumatoid arthritis and noninflammatory musculoskeletal conditions. J Rheumatol. 2008;35(6):1073—8.

18. Kilic G, Kilic E, Akgul O, Ozgocmen S. Increased risk for bone loss in women with systemic sclerosis: a comparative study with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2013. doi: 10.1111/1756-185X.12242.

19. Benevolenskaya LI, Toroptsova NV. Osteoporoz [Osteoporosis]. In: Nasonov EL, Nasonova VA, red. Revmatologiya: natsional'noe rukovodst-vo [Rheumatology: Russian guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. p. 589—607 (in Russian).

20. Marot M, Valéry A, Esteve E, Bens G, Müller A, Rist S, Toumi H, Lespessailles E. Prevalence and predictive factors of osteoporosis in systemic sclerosis patients: a case-control study. Onco-target. 2015;6(17):14865—73.

21. Mok CC, Chan PT, Chan KL, Ma KM. Prevalence and risk factors of low bone mineral density in Chinese patients with systemic sclerosis: a case-control study. Rheumatology (Oxford). 2013;52(2):296—303. doi: 10.1093/rheumatolo-gy/kes240.

22. Omair MA, McDonald-Blumer H, Johnson SR. Bone disease in systemic sclerosis: out-

comes and associations. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(6 Suppl 86):S28-32.

23. Frediani B, Baldi F, Falsetti P, Acciai C, Filip-pou G, Spreafico A, Siagri C, Chellini F, Cappe-rucci C, Filipponi P, Galeazzi M, Marcolongo R. Clinical determinants of bone mass and bone ultrasonometry in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(3): 313-8.

24. Ibn Yacoub Y, Amine B, Laatiris A, Wafki F, Znat F, Hajjaj-Hassouni N. Bone density in Moroccan women with systemic scleroderma and its relationships with disease-related parameters and vitamin D status. Rheumatol Int. 2012;32(10):3143-8.

25. Maruotti N, Corrado A, Cantatore FP. Osteoporosis and rheumatic diseases. Reumatismo. 2014;66(2):125-35. doi: 10.4081/reumatis-mo.2014.785.

26. Qian H, Yuan H, Wang J, Du Y, Zhang X, Sun Y, Li Z, Zhao W. A monoclonal antibody ameliorates local inflammation and osteoporosis by targeting TNF-a and RANKL. Int Immuno-pharmacol. 2014;20(2):370-6. doi: 10.1016/j. intimp.2014.03.017.

27. Braun T, Schett G. Pathways for bone loss in inflammatory disease. Curr Osteoporos Rep. 2012;10(2):101 —8. doi: 10.1007/s11914-012-0104-5.

28. Redlich K, Smolen JS. Inflammatory bone loss: pathogenesis and therapeutic intervention. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(3):234—50. doi: 10.1038/nrd3669.

29. Kania DM, Binkley N, Checovich M, Havi-ghurst T, Schilling M, Ershler WB. Elevated plasma levels of interleukin-6 in postmenopausal women do not correlate with bone density. J Am Geriatr Soc. 1995;43(3):236—9.

30. McKane WR, Khosla S, Peterson JM, Egan K, Riggs BL. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: effects of age and menopause in women. J Bone Miner Res. 1994;9(8):1313—8.

31. Ferrari SL, Ahn-Luong L, Garnero P, Humphries SE, Greenspan SL. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):255-9.

32. Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, Passeri G, Williams DC, Abrams JS, Boyce B, Broxmey-er H, Manolagas SC. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6. Science. 1992;257(5066): 88—91.

33. Poli V, Balena R, Fattori E, Markatos A, Yama-moto M, Tanaka H, Ciliberto G, Rodan GA, Costantini F. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion. EMBO J. 1994;13(5):1189—96.

34. Scheidt-Nave C, Bismar H, Leidig-Bruckner G, Woitge H, Seibel MJ, Ziegler R, Pfeilschifter J. Serum interleukin 6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):2032-42.

35. Sykiotis A, Papaioannou G, Mavropoulos J, Triantaphyllopoulou M, Papandroulaki F, Kte-na V, Thanou S, Pardalakis A, Kaltsa A, Karga H. Markers of inflammation after zoledronic acid redosing. J Bone Miner Metab. 2014;32(1):72-7. doi: 10.1007/s00774-013-0467-4.

36. Ganesan K, Teklehaimanot S, Tran TH, Asuncion M, Norris K. Relationship of C-reactive protein and bone mineral density in community-dwelling elderly females. J Natl Med Assoc. 2005;97(3):329-33.

37. Sponholtz TR, Zhang X, Fontes JD, Meigs JB, Cupples LA, Kiel DP, Hannan MT, McLean RR. Association between inflammatory biomark-ers and bone mineral density in a community-based cohort of men and women. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(8):1233-40. doi: 10.1002/acr.22270.