Научная статья на тему 'Системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании'

Системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
263
24
Поделиться
Журнал
Педиатр
ВАК
Область наук
Ключевые слова
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА / СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА У ДЕТЕЙ / СКВ / SLEDAI / ECLAM / ЛЕЧЕНИЕ СКВ / ЦИКЛОФОСФАМИД / SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS / SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS IN CHILDREN / SLE / SLE TREATMENT / CYCLOPHOSPHAMIDE / METHYLPREDNISOLONE / MYCOPHENOLATE MOFETIL

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кучинская Екатерина Михайловна, Часнык Вячеслав Григорьевич, Костик Михаил Михайлович

Системная красная волчанка (СКВ), дебютировавшая в детском возрасте, мультиорганное заболевание с более тяжелым, чем у взрослых, течением. Индивидуальные сценарии заболевания исключительно разнообразны, вследствие чего подбор групп пациентов в контролируемые исследования затруднен и стандарты лечения не выработаны. Выбор препаратов для начальной и поддерживающей терапии с учетом степени агрессивности лечения, его длительности является решением лечащего врача. Цель исследования определение характеристик индивидуального сценария СКВ у детей, достоверно влияющих на исход заболевания. Материалы и методы. Настоящее ретроспективное исследование включает 45 пациентов с СКВ с дебютом заболевания в возрасте от 4 до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в СПбГПМУ. Для каждого пациента были описаны следующие характеристики: органные вовлечения на момент начала терапии, активность заболевания (согласно индексам SELENA-SLEDAI и ECLAM) на момент начала терапии и через 6 месяцев, характер начальной терапии; достижение нескольких видов ремиссии через 6 месяцев, обострения в периоде после индукции. Результаты. В данном исследовании связи органных вовлечений с характеристиками исхода немногочисленны, наиболее неблагоприятными прогностическими признаками являются поражение почек и ранний возраст дебюта. Среди лекарственных препаратов достоверные положительные связи с благоприятным исходом установлены для циклофосфамида, внутривенного метилпреднизолона и мофетила микофенолата. Обнаружена также обратная связь исходной активности СКВ с наличием обострений после индукции. Заключение. Больше шансов на благоприятный исход (достижение ремиссии и отсутствие обострений после нее) имеет пациент с изначально более высокой степенью активности СКВ, получивший агрессивную начальную терапию (с высокими кумулятивными дозами циклофосфамида, внутривенного метилпреднизолона, использованием мофетила микофенолата). (Для цитирования: Кучинская Е.М., Часнык В.Г., Костик М.М. Системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании // Педиатр. 2017. Т. 8. № 5. С. 35-43. doi: 10.17816/PED8535-43).

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кучинская Екатерина Михайловна, Часнык Вячеслав Григорьевич, Костик Михаил Михайлович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Measures in assessment of pediatric systemic lupus erythematosus: an experience of retrospective observational study

Systemic lupus erythematosus in children (juvenile-onset SLE, jSLE) is a multisystemic disease with an unpredictable course and a more severe phenotype compared to adults. The patterns of jSLE are extremely heterogeneous, so an enrollment to controlled studies may be rather complicated. Due to this problem and some additional ones, there are no standards for treatment of jSLE yet. The attending physician is fully responsible for the induction and maintenance therapeutical options including durability and aggressiveness. Objectives: finding of jSLE individual course’s features prognostically connected with the disease outcome. Methods: 45 children admitted to the SPbGPMU hospital with the systemic lupus erythematosus diagnosed at the age of 4-17 years were enrolled in this retrospective study. Primary SLE manifestations, the activity of disease according to SELENA-SLEDAI and ECLAM scales during initial treatment period and flares after it, the fact of remission achievement in 6 months were evaluated in each patient. Results: a few organ involvements were considered to be connected with outcome’s characteristics, for example lupus nephritis and early disease oncet are unfavorable predictive factors. The positive connection of favorable outcome with cyclophosphamide, intravenous methylprednisolone and mycophenolate mofetil was found; the negative connection between initial disease activity and flares after induction treatment was also noticed. Conclusion: the patient with initially high disease activity treated aggressively with high cumulative doses of cyclophosphamide, intravenous methylprednisolone and mycophenolate mofetil has more chances of the favorable outcome (the achievement of remission without further flares). (For citation: Kuchinskaya EM, Chasnyk VG, Kostik MM. Measures in assessment of pediatric systemic lupus erythematosus: an experience of retrospective observational study. Pediatrician (St. Petersburg). 2017;8(5):35-43. doi: 10.17816/PED8535-43).

Текст научной работы на тему «Системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании»

DOI: 10.17816/PED8535-43

системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании

© Е.М. Кучинская, В.Г. Часнык, М.М. Костик

ФгБоУ Во «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Для цитирования: Кучинская Е.М., Часнык В.Г., Костик М.М. Системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании // Педиатр. - 2017. - Т. 8. - № 5. -С. 35-43. doi: 10.17816/PED8535-43

Поступила в редакцию: 29.08.2017 Принята к печати: 17.10.2017

Системная красная волчанка (СКВ), дебютировавшая в детском возрасте, - мультиорганное заболевание с более тяжелым, чем у взрослых, течением. Индивидуальные сценарии заболевания исключительно разнообразны, вследствие чего подбор групп пациентов в контролируемые исследования затруднен и стандарты лечения не выработаны. Выбор препаратов для начальной и поддерживающей терапии с учетом степени агрессивности лечения, его длительности является решением лечащего врача. Цель исследования - определение характеристик индивидуального сценария СКВ у детей, достоверно влияющих на исход заболевания. Материалы и методы. Настоящее ретроспективное исследование включает 45 пациентов с СКВ с дебютом заболевания в возрасте от 4 до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в СПбГПМУ. Для каждого пациента были описаны следующие характеристики: органные вовлечения на момент начала терапии, активность заболевания (согласно индексам SELENA-SLEDAI и Е^АМ) на момент начала терапии и через 6 месяцев, характер начальной терапии; достижение нескольких видов ремиссии через 6 месяцев, обострения в периоде после индукции. Результаты. В данном исследовании связи органных вовлечений с характеристиками исхода немногочисленны, наиболее неблагоприятными прогностическими признаками являются поражение почек и ранний возраст дебюта. Среди лекарственных препаратов достоверные положительные связи с благоприятным исходом установлены для циклофосфамида, внутривенного метилпреднизолона и мофетила микофенолата. Обнаружена также обратная связь исходной активности СКВ с наличием обострений после индукции. Заключение. Больше шансов на благоприятный исход (достижение ремиссии и отсутствие обострений после нее) имеет пациент с изначально более высокой степенью активности СКВ, получивший агрессивную начальную терапию (с высокими кумулятивными дозами циклофосфамида, внутривенного метилпреднизолона, использованием мофетила микофенолата).

Ключевые слова: системная красная волчанка; системная красная волчанка у детей; СКВ; SLEDAI; Е^АМ; лечение СКВ; циклофосфамид.

measures in assessment of pediatric systemic lupus

erythematosus: AN experience of retrospective observational

study

© E.M. Kuchinskaya, V.G. Chasnyk, M.M. Kostik

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Russia

For citation: Kuchinskaya EM, Chasnyk VG, Kostik MM. Measures in assessment of pediatric systemic lupus erythematosus: an experience

of retrospective observational study. Pediatrician (St. Petersburg). 2017;8(5):35-43. doi: 10.17816/PED8535-43

received: 29.08.2017 Accepted: 17.10.2017

Systemic lupus erythematosus in children (juvenile-onset SLE, jSLE) is a multisystemic disease with an unpredictable course and a more severe phenotype compared to adults. The patterns of jSLE are extremely heterogeneous, so an enrollment to controlled studies may be rather complicated. Due to this problem and some additional ones, there are no standards for treatment of jSLE yet. The attending physician is fully responsible for the induction and maintenance therapeutical options including durability and aggressiveness. Objectives: finding of jSLE individual course's features prognostically connected with the disease outcome. Methods: 45 children admitted to the SPbGPMU hospital with the systemic lupus erythematosus diagnosed at the age of 4-17 years were enrolled in this retrospective study. Primary SLE manifestations, the activity of disease according to SELENA-SLEDAI and ECLAM scales during initial treatment period and flares after it, the fact of remission achievement in 6 months were evaluated in each patient. Results: a few organ involvements were considered to be connected with outcome's characteristics, for example lupus nephritis and early disease oncet are unfavorable predictive factors. The positive connection of favorable outcome with cyclophosphamide, intravenous methylprednisolone and mycophenolate mofetil was found; the negative connection between initial disease

activity and flares after induction treatment was also noticed. Conclusion: the patient with initially high disease activity treated aggressively with high cumulative doses of cyclophosphamide, intravenous methylprednisolone and mycophenolate mofetil has more chances of the favorable outcome (the achievement of remission without further flares).

Keywords: systemic lupus erythematosus; systemic lupus erythematosus in children; SLE; SLEDAI; ECLAM; SLE treatment; cyclophosphamide; methylprednisolone; mycophenolate mofetil.

введение

Системная красная волчанка (СКВ) дебютирует в детском возрасте у 10-20 % пациентов. Когорт-ные исследования последних десятилетий, несмотря на отличия в дизайне, свидетельствуют о том, что течение СКВ, дебютировавшей в детстве, имеет тенденцию к более тяжелому, по сравнению со старшим возрастом, течению, с более высокими показателями активности заболевания и степени органных повреждений [1-3].

Значимо различается частота встречаемости определенных органных вовлечений и клинических проявлений для взрослых и детей различных возрастных групп; также есть различия в частоте применения различных препаратов, модифицирующих активность заболевания: в целом дети получают более агрессивное лечение [6]. В настоящее время стандартов лечения СКВ у детей не существует.

Количество рандомизированных исследований с качественным дизайном, посвященным СКВ у детей, невелико, поэтому основной источник данных — исследования взрослой популяции. Кроме того, из-за большого разнообразия индивидуальных сценариев течения СКВ существуют сложности с подбором в исследования однородных групп; поэтому полученные результаты и следующие из них рекомендации, как правило, касаются определенного органного вовлечения (например, лечения люпус-нефрита или поражения ЦНС) или же осложнений заболевания (синдром макрофагальной активации) [3]. Выбор же терапии с учетом множества индивидуальных факторов, включающих сочетание вовлечений, возраст, наследственность, общую агрессивность течения заболевания, прогноз и риск обострения в ремиссии, остается прерогативой лечащего врача.

Данное исследование представляет собой попытку работы с нарочито разнородной группой пациентов, ставшей возможной благодаря использованию формальных методов описания заболевания.

Цель исследования — определить характеристики индивидуального сценария СКВ у детей, достоверно влияющие на исход заболевания.

материалы и методы

В ретроспективное исследование было включено 45 пациентов с различными формами СКВ с дебю-

том заболевания в возрасте от 4 до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в педиатрическом отделении № 3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ. Диагноз СКВ устанавливался на основании критериев ACR1997 г. Для каждого пациента были описаны органные вовлечения дебюта и лабораторные (включая иммунологические) характеристики на момент начала терапии. Для ограничения временных рамок было введено понятие начальной терапии (индукции ремиссии), традиционно употребляющееся в рекомендациях по лечению волчаночного нефрита, средний срок терапии индукции составлял 6 месяцев [5].

Для оценки активности заболевания использовались индексы активности SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, Индекс активности системной красной волчанки) в модификации SELENA SLEDAI и ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement, Европейская согласованная шкала активности СКВ). Оценка проводилась на момент начала и окончания терапии индукции.

Терапия описывалась кумулятивными дозами циклофосфамида и внутривенного метилпреднизо-лона (пульс-терапия) в расчете на м2 поверхности тела и кг массы соответственно, количеством доз внутривенного иммуноглобулина и ритуксимаба, а также фактом применения прочих препаратов, контролирующих активность заболевания (микофи-нолата мофетил, оральные глюкокортикостероиды, азатиоприн,гидроксихлорохин).

В качестве показателей эффективности терапии использовалось достижение ремиссии SLEDAI (как в клинико-лабораторном, так и в клиническом варианте), клиническая ремиссия ECLAM, минимальное клинически значимое улучшение баллов активности (-7 баллов для SELENA SLEDAI и -3 балла для ECLAM) [9], а также наличие обострений заболевания после периода начальной терапии, согласно индексу SFI в период, доступный наблюдению.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

статистические методы

Статистический анализ выполнен при помощи пакетов статистических программ Statistica 10.0 и Microsoft Excel. Для поиска корреляций клинико-лабораторных характеристик как между собой, так

и с показателями эффективности терапии применялся коэффициент ранговых корреляций Спирме-на. Достоверность различий между независимыми группами, сформированных согласно наличию корреляций, проверялась с помощью непараметрического ^-критерия Манна - Уитни, а для категориальных величин — с помощью двустороннего точного критерия Фишера.

результаты

Среди включенных в исследование пациентов преобладали девочки (84,4 %). Медиана возраста дебюта составила 13 лет; самому младшему пациенту на момент начала заболевания было 4 года, самому старшему — 17 лет. Самыми частыми органными вовлечениями было поражение кожи и слизистых (71,1 %) и артрит (55,6 %); самой частой (после ан-

демографическая характеристика пациентов, включенных в

тинуклеарного фактора и антител к дсДНК) лабораторной находкой — анемия (51,1 %)

Большинство пациентов (80 %) в период начальной терапии получали оральные кортикостерои-ды. Оценка эффективности терапии проводилась в среднем через 6 месяцев — в визит, ближайший к этому сроку. Исключение составила одна пациентка, умершая в первый месяц наблюдения вследствие крайне высокой активности СКВ.

От 12 до 21 пациента (при оценке по двум разным шкалам активности) в результате лечения достигли ремиссии. У 13 пациентов (28,9 %) после периода начальной терапии (учитывался весь период, доступный наблюдению) отмечались обострения заболевания. Подробная демографическая характеристика исследуемой популяции приведена в таблице 1.

Таблица 1

исследование

Признак n (%) Признак n (%)

Всего 45 (100) АНФ 44 (97,8)

Пол женский 38 (84,4) А/т к дсДНК 36 (80)

Кожа/слизистые 32 (71,1) s и s А/т к SS-A/SS-В 9 (20)

Алопеция 8 (17,8) Анти^т а/т 12 (26,7)

Артрит 25 (55,6) о S ft А/т к RiboP 3 (6,7)

Серозит 8 (17,8) и н ш А/т к нуклеосомам 15 (33,3)

Нефрит 13 (28,9) & X и Я А/т к гистонам 6 (13,3)

« s к Поражение легких 8 (17,8) А/т к кардиолипину и Р2-гликопротеину 15 (33,3)

Миокардит 10 (22,2) к ft о Ревматоидный фактор 8 (17,8)

н и « Гепато/спленомегалия 10 (22,2) Й ft Гипокомплементемия 11 (24,4)

о ft С Миозит 4 (8,9) ю й ч Анемия 23 (51,1)

и S и о U Поражение ЦНС 16 (35,6) Тромбоцитопения 10 (22,2)

Лимфаденопатия 8 (17,8) Лейкопения 15 (33,3)

К К К Поражение ЖКТ 6 (13,3) Лимфопения 4 (8,9)

н Синдром Рейно 6 (13,3) Терапия • пульс-терапия метилпреднизолоном • циклофосфамид • гидроксихлорохин • мофетила микофенолат • азатиоприн • метотрексат • пероральные кортикостероиды • ритуксимаб 29 (64,4) 24 (53,3) 27 (60) 14 (31,1) 6 (13,3) 7 (15,6) 36 (80) 9 (20)

Кожный васкулит 11 (24,4)

Тромбозы 7 (15,6)

«Сухой» синдром 6 (13,3)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Лихорадка 26 (57,8)

Исходы: • клинико-лабораторная ремиссия SLEDAI • клиническая ремиссия SLEDAI • клиническая ремиссия Е^АМ • значимое изменение балла SLEDAI • значимое изменение балла ЕСЬАМ • обострения после периода начальной терапии • смерть в период начальной терапии 12 (26,7) 19 (42,2) 21 (46,7) 19 (42,2) 24 (53,3) 13 (28,9) 1 (2,2) Возраст дебюта, лет От дебюта до начала лечения, месяцев От начала терапии до момента оценки результата Время наблюдения после окончания начальной терапии, мес: а) до первого обострения б) длительность наблюдения при отсутствии обострений Med (25-75 %) 13,0 (10,0-14,0) 5,0 (3,0-12,0) 6,0 (5,99-6,0) 7,0 (4,0-20,0) 18,0 (5,0-28,5)

Таблица 2

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена для показателей эффективности начальной терапии (п = 45). Отмеченные значения статистически значимы (р < 0,05)_

Показатели Обострения после индукции Клиническая ремиссия SLEDAI Клинико-лабо-раторная ремиссия SLEDAI Клиническая ремиссия ECLAM Значимое улучшение по SLEDAI Значимое улучшение по ECLAM

Возраст дебюта -0,26 0,30 0,34 0,31 0,25 0,37

Поражение кожи -0,03 -0,25 -0,39 0,01 0,15 -0,01

Серозит (плеврит/перикардит) -0,04 -0,16 -0,02 -0,09 0,31 0,09

Нефрит 0,03 -0,35 -0,27 -0,40 0,05 0,10

Гепато/спленомегалия 0,37 -0,13 -0,20 -0,18 0,08 -0,04

Анти- Sm-антитела -0,05 0,20 0,09 0,34 -0,11 0,16

Кожный васкулит 0,32 0,04 -0,11 -0,01 0,04 -0,19

Поражение ЦНС -0,17 0,21 0,18 0,05 0,30 0,32

Анемия -0,26 0,30 0,29 0,11 0,21 0,24

Лимфопения -0,03 0,05 -0,01 0,02 0,37 0,14

Пульс-терапия метилпреднизолоном -0,24 0,26 0,24 0,14 0,35 0,42

Кумулятивная доза пульс-терапии метилпреднизолоном -0,22 0,32 0,29 0,19 0,39 0,42

Циклофосфамид в/в -0,39 0,35 0,36 0,25 0,53 0,38

Кумулятивная доза циклофосфамида -0,40 0,28 0,33 0,21 0,56 0,33

Микофенолата мофетил -0,30 0,33 0,21 0,11 0,36 0,41

Преднизолон per os -0,05 0,31 0,18 0,24 0,20 0,20

Балл SLEDAI перед индукцией -0,33 -0,06 -0,03 0,02 0,66 0,42

Балл ECLAM перед индукцией -0,29 0,09 0,18 0,09 0,54 0,63

Клиническая ремиссия ECLAM -0,40 0,73 0,44 1,00 0,28 0,52

Значимое улучшение по SLEDAI -0,45 0,27 0,30 0,28 1,00 0,53

Значимое улучшение по ECLAM -0,48 0,44 0,36 0,52 0,53 1,00

Для оценки связи показателей внутри исследуемой группы применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Все характеристики, коррелирующие с показателями эффективности терапии, были внесены в таблицу 2, после чего значимость различий в группах, образованных разделением пациентов по значениям этих показателей, была проверена методами дисперсионного анализа (табл. 3, 4). Взаимные корреляции различных показателей ремиссии проверке не подвергались по причине их самоочевидности.

Фактором, прогностически значимо неблагоприятным для достижения двух из трех видов ремиссии (клиническая ремиссия SLEDAI и клиническая ремиссия ECLAM), по результатам анализа является (вполне ожидаемо) поражение почек. Другие характеристики вовлечений дебюта среди прогностически значимых факторов представлены скудно и отмечаются спорадически. Так, для возникновения

обострений после периода начальной терапии значимым представляется наличие гепато- и/или спле-номегалии в дебюте. Из других клинико-лаборатор-ных характеристик прогностически благоприятными считаются лимфопения и наличие анти^т-антител и лихорадка, а прогностически неблагоприятной характеристикой — поражение кожи.

Группы пациентов, достигнувших клинико-ла-бораторной ремиссии SLEDAI и клинической ремиссии ECLAM, дебютировали в значимо старшем возрасте (для клинической ремиссии SLEDAI такая корреляция прослеживается, но статистической значимости не достигает). Это может быть связано как с «нестандартностью» течения СКВ у детей младшего возраста, так и с более длинным периодом наблюдения до достижения 18 лет.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Результаты анализа показали статистически значимую связь обострений после индукции с исходным баллом активности заболевания по шкале

Таблица 3

Сравнения независимых групп: ^-критерий (для количественных переменных). Отмеченные значения статистически значимы (р < 0,05)

Показатели Обострения после индукции Без обострений после индукции P

n Me(IQR) n Me(IQR)

Кумулятивная доза циклофосфамида 13 0,0 (0,0-0,0) 32 2471,0 (0,0-4066,5) 0,009

Балл SLEDAI перед индукцией 13 6,0 (4,0-13,0) 32 14,0 (7,0-18,0) 0,03

Клиническая ремиссия SLEDAI достигнута Клиническая ремиссия SLEDAI не достигнута p

n Me(IQR) n Me(IQR)

Возраст дебюта 19 13,0 (10,0-15,0) 26 12,0 (9,0-13,0) 0,05

Кумулятивная доза пульс-терапии метилпреднизоло-ном 19 75,0 (30,0-166,0) 26 14,5 (0,0-42,0) 0,03

Клинико-лабораторная ремиссия SLEDAI достигнута Клинико-лабораторная ремиссия SLEDAI не достигнута p

n Me(IQR) n Me(IQR)

Возраст дебюта 12 14,0 (12,5-15,0) 33 12,0 (10,0-13,0) 0,02

Кумулятивная доза циклофосфамида 12 2967,5 (1000,0-4466,5) 33 0,0 (0,0-3000,0) 0,03

Клиническая ремиссия ECLAM достигнута Клиническая ремиссия ECLAM не достигнута p

n Me(IQR) n Me(IQR)

Возраст дебюта 21 13,0 (10,0-15,0) 24 12,0 (9,0-13,0) 0,04

Значимое улучшение по SLEDAI Незначимое улучшение/отсутствие улучшения по SLEDAI p

n Me(IQR) n Me(IQR)

Кумулятивная доза пульс-терапии метилпреднизоло-ном 19 75,0 (20,0-188,0) 26 12,0 (0,0-51,0) 0,01

Кумулятивная доза циклофосфамида 19 3175,0 (1660,0 -4666,0) 26 0,0 (0,0-400,0) 0,0002

Балл SLEDAI перед индукцией 19 17,0 (14,0-22,0) 26 6,0 (4,0-8,0) 0,00001

Балл ECLAM перед индукцией 19 6,0 (4,0-6,0) 26 2,5 (2,0-4,0) 0,0003

Значимое улучшение по ECLAM Незначимое улучшение/отсутствие улучшения по ECLAM p

n Me(IQR) n Me(IQR)

Возраст дебюта 24 13,0 (11,0-15,0) 21 12,0 (9,0-13,0) 0,02

Кумулятивная доза пульс-терапии метилпреднизоло-ном 24 72,0 (25,0-178,0) 21 0,0 (0,0-36,0) 0,005

Кумулятивная доза циклофосфамида 24 2471,0 (0,0-4066,0) 21 0,0 (0,0-400,0) 0,03

Балл SLEDAI перед индукцией 24 15,0 (8,0-18,0) 21 6,0 (4,0-14,0) 0,006

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Балл ECLAM перед индукцией 24 5,5 (4,0-6,0) 21 2,0 (2,0-4,0) 0,00003

Таблица 4

Сравнения независимых групп: двусторонний точный критерий Фишера (для качественных переменных). Отмеченные значения статистически значимы (р < 0,05)

Показатели Обострения после индукции

Без обострений Обострения Fisher exact p, two-tailed

Гепато/спленомегалия Нет 28 7 0,02

Да 4 6

Кожный васкулит Нет 27 7 0,05

Да 5 6

Циклофосфамид в/в Нет 11 10 0,02

Да 21 3

Микофенолата мофетил Нет 19 12 0,04

Да 13 1

Клиническая ремиссия Е^АМ Нет 13 11 0,01

Да 19 2

Значимое улучшение по баллу SLEDAI Нет 14 12 0,003

Да 18 1

Значимое улучшение по баллу ECLAM Нет 10 11 0,002

Да 22 2

Клиническая ремиссия SLEDAI

Не достигнута Достигнута Fisher exact p, two-tailed

Нефрит Нет 15 11 0,02

Да 17 2

Анемия Нет 16 6 0,07

Да 10 13

Циклофосфамид в/в Нет 16 5 0,03

Да 10 14

Микофенолата мофетил Нет 20 11 0,2

Да 6 8

Преднизолон per os Нет 8 1 0,06

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Да 18 18

Клинико-лабораторная ремиссия SLEDAI

Не достигнута Достигнута Fisher exact p, two-tailed

Поражение кожи Нет 6 7 0,02

Да 27 5

Циклофосфамид в/в Нет 19 2 0,02

Да 14 10

Клиническая ремиссия Е^АМ

Не достигнута Достигнута Fisher exact p, two-tailed

Нефрит Нет 13 19 0,01

Да 11 2

Анти- Sm-антитела Нет 21 12 0,04

Да 3 9

Продолжение табл. 4

Показатели Обострения после индукции

Без обострений Обострения Fisher exact p, two-tailed

Улучшение по SLEDAI

Незначимое/отсутствует Значимое Fisher exact p, two-tailed

Серозит (плеврит/перикардит) Нет 24 13 0,05

Да 2 6

Поражение ЦНС Нет 20 9 0,06

Да 6 10

Лимфопения Нет 26 15 0,03

Да 0 4

Пульс-терапия метилпреднизолоном Нет 13 3 0,03

Да 13 16

Циклофосфамид в/в Нет 18 3 0,001

Да 8 16

Микофенолата мофетил Нет 21 10 0,06

Да 5 9

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Улучшение по ECLAM

Незначимое/отсутствует Значимое Fisher exact p, two-tailed

Поражение ЦНС Нет 17 12 0,06

Да 4 12

Пульс-терапия метилпреднизолоном Нет 12 4 0,006

Да 9 20

Циклофосфамид в/в Нет 14 7 0,02

Да 7 17

Микофенолата мофетил Нет 18 13 0,03

Да 3 11

SELENA SLEDAI; при этом она не положительная, как можно было бы ожидать, а отрицательная. При дальнейшем анализе выявляется, что клинически значимое улучшение по шкалам SELENA SLEDAI и ECLAM также связано с исходно более высокими баллами активности, но здесь играют свою роль методики подсчета — исходно низкий балл меняется не так сильно, как высокий. У больных с индуцированной клинической ремиссией ECLAM обострения отмечаются значимо реже.

Из лекарственных препаратов показатели эффективности терапии связаны (в различных сочетаниях и с различной степенью значимости) только с ми-кофенолатом мофетила, циклофосфамидом и внутривенным метилпреднизолоном (для двух последних препаратов связь прослеживается как с фактом применения, так и с кумулятивной дозой). Другие препараты с показателями эффективности терапии значимо не коррелируют.

Таким образом, если в качестве цели терапии рассматривать достижение ремиссии или улучшения по шкале 8ЬЕБА1, значимую роль играет кумулятивная доза циклофосфамида, с меньшей степенью значимости — количество «пульсов» ме-тилпреднизолона, применение микофенолата мо-фетила, но не другая терапия. Если же критерием эффективности терапии считать отсутствие обострений, то лучшими шансами на подобный исход будет обладать ребенок с исходно высокой активностью заболевания, получивший агрессивную начальную терапию с применением циклофосфамида (с меньшей степенью значимости — микофенолата мофетила), у которого была индуцирована клиническая ремиссия (при оценке по шкале ЕСЬАМ).

обсуждение

Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений СКВ ограничивает применение принципа

treat-to-target — «лечение до достижения цели», хорошо зарекомендовавшего себя для других системных заболеваний (например, для ревматоидного артрита). Согласно рекомендациям международной рабочей группы целью терапии СКВ у взрослых должна быть клиническая ремиссия или, если ремиссия не достигнута, — минимально возможная активность заболевания, оцененная с помощью ва-лидированного индекса (или органоспецифических маркеров — например, степени протеинурии) [10]. При этом единого определения ремиссии для СКВ не выработано. Согласно рекомендациям группы DORIS ремиссия представляет собой длительное состояние (при этом конкретные сроки не указаны) [11]; в определении ремиссии используются валидированные индексы (рассматриваются следующие: клинические показатели SLEDAI = 0; BILAG 2004 — только значения D или E; клинические показатели ECLAM = 0). При этом уточняется, что вопрос значимости позитивной серологии СКВ в определении ремиссии (для шкалы SLEDAI это гипокомплементемия и антитела к дсДНК, для ECLAM — только гипокомплементемия) не решен и требует дальнейшего рассмотрения.

В нашем исследовании использовались два варианта ремиссии SLEDAI — без учета серологии (клиническая ремиссия) и клинико-лабораторная ремиссия (SLEDAI = 0). В ремиссии ECLAM гипокомплементемия не учитывалась. Так как «минимально возможное достижимое» значение индексов не определено, использовались минимальные клинически значимые изменения индекса [9].

Отсутствие обострений также рассматривается международной группой как цель терапии СКВ; при этом сроки и объем поддерживающей терапии определены в рекомендациях только для люпус-нефрита [7], для прочих органных вовлечений этот вопрос остается на усмотрение лечащего врача. По причине трудности обработки данных о поддерживающей терапии (с учетом комбинаций препаратов, сроков, доз, часто встречающихся нарушений комплаенса) мы решили рассмотреть в качестве предикторов обострений исходы начальной терапии.

В настоящее время преимущества подхода treat-to-target не доказаны контролируемыми исследованиями; осуществлению данной стратегии препятствует не только индивидуальность сценария заболевания, но и ограниченный выбор медикаментов, доступных лечащему ревматологу [8].

Высокая токсичность самых эффективных из них (цитостатиков, парентерального метилпред-низолона) ассоциирована с необратимыми органными повреждениями, длительный контроль которых у детей и подростков затруднен (как правило,

вследствие перехода во взрослую сеть учреждений здравоохранения). Поэтому агрессивная терапия без учета индивидуальных особенностей течения СКВ у ребенка хотя и привлекательна в плане достижения ремиссии и контроля обострений, но в более отдаленной перспективе может иметь тяжелые и малопредсказуемые последствия. Следовательно, перспективными являются как поиски надежных органоспецифических маркеров активности заболевания, так и разработка индивидуализированной терапии с использованием современных генно-инженерных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Костик М.М., Снегирева Л.С., Дубко М.Ф., и др. Как распознать пациента с аутовоспалительным синдромом: Клинико-диагностические алгоритмы // Современная ревматология. - 2013. - № 3. - С. 14-20. [Kostik MM, Snegireva LS, Dubko MF, et al. How to identity a patient with autoinflammatory syndrome: Clinical and diagnostic algorithms. Sovremennaya rev-matologiya. 2013;3:14-20. (In Russ.)]

2. Костик М.М., Кучинская Е.М., Абдурагимова Ф.Н., и др. Опыт применения ритуксимаба у детей с системной красной волчанкой: ретроспективное исследование серии случаев // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - Т. 15. - № 3. - С. 295-300. [Kostik MM, Kuchinskaya EM, Abduragimova FN, et al. Experience in Rituximab Administration in Children with Systemic Lupus Erythematosus: a Retrospective Study of the Case Series. Voprosy sovremennoy pediat-rii. 2016;15(3):295-300. (In Russ.)]. doi: 10.15690/ vsp.v15i3.1567.

3. Кучинская Е.М., Костик М.М., Часнык В.П Современные основы формализованного описания течения системной красной волчанки у детей // Педиатр. - 2017. -Т. 8. - № 2. - С. 68-80. [Kuchinskaya EM, Kostik MM, Chasnyk VG. Measures in assessment of pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatr. 2017;8(2):68-80. (In Russ.)]. doi: 10.17816/PED8268-80.

4. Arici ZS, Batu ED, Ozen S. Reviewing the Recommendations for Lupus in Children. Curr Rheumatol Rep. 2015;17:17-30. doi: 10.1007/s11926-014-0489-5.

5. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(11):1771-1782. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201940.

6. Brunner HI, Gladman DD, Ibañez D, et al. Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008;58(2):556-562. doi: 10.1002/art.23204.

7. Group KDIGOKGW. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int. 2012;2:139-274.

8. Mok CC. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: are we there yet? Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(5):675-680. doi: 10.1586/ 17512433.2016.1146589.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

9. Mosca M, Bombardieri S. Assessing remission in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(6):99-104.

Van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):958-967. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2013-205139.

Van Vollenhoven RF, Voskuyl A, Morand E. Remission in SLE: closing in on the target. Ann Rheum Dis. 2015;74:2103-2106. doi: 10.1136/annrheum-dis-2015-208231.

♦ Информация об авторах

Екатерина Михайловна Кучинская - аспирант, кафедра госпитальной педиатрии. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: kuchinskaya.link@gmail.com.

Вячеслав Григорьевич Часнык - д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра госпитальной педиатрии. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: chasnyk@list.ru.

Михаил Михайлович Костик - канд. мед. наук, доцент, кафедра госпитальной педиатрии. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: kost-mikhail@yandex.ru.

♦ Information about the authors

Ekaterina M. Kuchinskaya — Postgraduate Student, Department of Hospital Pediatrics. St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia. E-mail: kuchinskaya.link@ gmail.com.

Vyacheslav G. Chasnyk — MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Hospital Pediatrics. St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia. E-mail: chasnyk@ list.ru.

Mikhail M. Kostik — MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics. St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia. E-mail: kost-mikhail@ yandex.ru.