CC BY
138
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ПО ОЦЕНКЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ВЕССЕЛ ДУЭ Ф ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН
П.А. Воробьев1, А.П. Воробьев1, Л.С. Краснова1, Д.Н. Дугин2, И.Д. Клабуков3
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова,
2 Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна ФМБА России
3 Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России
Проведена оценка медицинской технологии препарата суло-дексид (Вессел Дуэ Ф) в соответствии с ГОСТ Р 56044—2014 «Оценка медицинских технологий. Общие положения». Вессел Дуэ Ф относится к антитромботическим средствам. Авторы систематического обзора считают доказанным на высоком уровне эффект орального сулодексида совместно с проведением компрессии при заживлении язв на ногах венозного происхождения (уровень убедительности доказательств А) и относительно доказанным эффективность сулодексида для предотвращения рецидива тромбоза глубоких вен (уровень убедительности доказательств В).
Ключевые слова: сулодексид, Вессел Дуэ Ф, оценка медицинской технологии, антитромботические препараты, антикоагулянты, венозная патология, венозная недостаточность, варикозное расширение вен, болезнь периферических сосудов, флебопатия, язвы на ногах венозного происхождения, тромбозы глубоких вен
SYSTEMATIC REVIEW ON HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT OF THE USE OF DRUGS VESSEL DUE F FOR TREATMENT OF THROMBOTIC DISEASES OF THE VEINS
P.A. Vorobiev1, A.P. Vorobiev1, L.S. Krasnova1, D.N. Dugin2, I.D. Klabukov3
1 First Moscow State University named after I.M. Sechenov,
2 Federal Medical Biophysical Center named after A.I. Burnazyan of FMBA of Russia
3 Federal Research and Clinical Center of Physico-Chemical Medicine of FMBA of Russia
There was a health technology assessment of the drug sulodexide (VesselDue F) in accordance with GOST R 56044—2014 «Health Technology Assessment. General Provisions» conducted. VesselDue F relates to antithrombotic agents. The authors of a systematic review consider to be contested at a high level, the effect of oral sulodexide to -gether with carrying out the compression in healing venous leg ulcers origin (level of credibility of evidence A) and the relative effectiveness of sulodexide proven to prevent the recurrence of deep vein thrombosis (the level of credibility of evidence B).
Keywords: sulodexide, VesselDue F, health technology assessment, anti-thrombotic agents, anticoagulants, venous pathology, venous insufficiency, varicose veins, peripheral vascular disease, phlebopathy, leg ulcers of venous origin, deep vein thrombosis
Все последние годы продолжается поиск оптимальных средств для проведения пролонгированной профилактики тромбоэмболичес-ких синдромов, связанных с венозной патологией [1]. Среди рассматриваемых и обсуждаемых экспертами препаратов — антикоагулянтов определенный интерес представляет сулодексид. Он относится к антитромботическим средствам, группе гепарина: смесь гликозаминогликанов — гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 дальтон (80%) и дерматан сульфата (20%), что не позволяет отнести его ни к низкомолекулярным гепаринам,ни к нефракциониро-ванному гепарину [2]. Показаниями к применению препарата, согласно инструкции, являются ангиопатии с повышенным риском тромбооб-разования (в том числе и после перенесенного инфаркта миокарда), нарушение мозгового кровообращения, включая острый период ише-мического инсульта, период раннего восстановления; дисциркуляторная энцефалопатия, обусловленная атеросклерозом, сахарным диабетом, гипертонической болезнью; сосудистая деменция; окклюзионные поражения периферических артерий как атеросклеротического, так и диабетического генеза; флебопатии, тромбозы глубоких вен; микроангиопатии при сахарном диабете, нефропатия, ретинопатия, нейропатия; макроангиопатии при сахарном диабете, синдром диабетической стопы, энцефалопатия, кар-диопатия; тромбофилические состояния, анти-фосфолипидный синдром; гепарин-индуциро-ванная тромботическая тромбоцитопения [3]. Однако несмотря на достаточно большое число публикаций, остается неясным степень доказан-
ности эффектов сулодексида при всех перечисленных патологических состояниях.
В связи с этим была сформулирована цель исследования: провести оценку медицинской технологии «применение препарата сулодексид (Весеел Дуэ Ф) для лечения флебопатии и тромбозов глубоких вен. Были поставлены и решены следующие задачи:
1. Осуществить поиск информации о месте су-лодексида (Вессел Дуэ Ф) в мировой и российской медицинской практике как технологии для лечения хронических заболеваний вен.
2. Выполнить поиск исследований применения препарата сулодексид для лечения хронических заболеваний вен.
3. Провести оценку медицинской технологии применения сулодексида при данных заболеваниях.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Оценка медицинской технологии «применение препарата сулодексид (Весеел Дуэ Ф) для лечения флебопатии, тромбозов глубоких вен выполнялась в соответствии с требованиями ГОСТ Р 56044—2014 «Оценка медицинских технологий. Общие положения» [4]. Использовалась шкала убедительности доказательств, приведенных в данном нормативном документе:
• уровень убедительности доказательств А: доказательства убедительны;
• уровень убедительности доказательств В: относительная убедительность доказательств;
• уровень убедительности доказательств С: достаточные доказательства отсутствуют;
• уровень убедительности доказательств D: достаточно отрицательных доказательств;
• уровень убедительности доказательств E: веские
отрицательные доказательства.
Проведен поиск опубликованных клинических и клинико-экономических исследований эффективности, безопасности и экономичности оцениваемой медицинской технологии в поисковых системах Yandex и Google и в базах данных MEDLINE, PUBMED, Кохрановское сообщество, Medscape reference, Up-to-date. Глубина поиска исследований составила 10 лет (с 2005 по 2015 гг.).
Для анализа отбирались опубликованные исследования с высоким уровнем доказательности, в случае отсутствия таковых рассматривались исследования с меньшим уровнем доказательности. Проводился анализ наличия технологии в нормативных документах, базах клинических исследований, реестрах и регистрах лекарственных средств, рекомендациях и руководствах профессиональных сообществ по ключевым словам «Вессел Дуэ Ф», «сулодексид», «sulodexide» в сочетании с «хроническая периферическая венозная недостаточность», «венозная недостаточность», «варикозное расширение вен», «болезнь периферических сосудов», «флебопатия», «venous insufficiency», «varieos eveins», «ulcer», «peripheral vascular disease»,
Результаты сводились в таблицы и подвергались экспертной оценке.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ наличия технологии в нормативных документах РФ, США, ЕС показал, что технология включена в Государственный реестр лекарственных средств РФ [5], отсутствует в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2015 год [6], отсутствует в Справочнике лекарственных средств Формулярного комитета 2010 [7], присутствует в стандартах специализированной медицинской помощи (приказы МЗ РФ № 1750н, 1612н, 1492н, 1491н, 1425н, 650н) [8], имеет негативный статус в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в связи с отзывом заявки и отсутствием возобновления [9], отсутствует в Европейском медицинском агентстве, но зарегистрирован местным регулятором и разрешен к продаже в Испании, Италии, Польше, Чехии, Словакии, Румынии, Португалии, Венгрии [10].
Наличие в клинических рекомендациях. Сулодексид упоминается как эффективный препарат:
• в национальных рекомендациях по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей Всероссийского научного общества кардиологов с уровнем доказательства А [11];
• в клинических рекомендациях European society of cardiology «Editor'sChoice — Management of Chronic Venous Disease» для поддержания заживления язв венозного происхождения в сочетании с компрессионной терапией класс IIa, уровень A [12];
• в клинических рекомендациях «Guideline for management of wounds in patients with lower-extremity venous disease» Guideline Summary NGC-9276 с уровнем доказательства А;
• в клинических рекомендациях «The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum» Guideline Summary NGC-10517 с уровнем доказательства 2B;
• в клинических рекомендациях Ассоциации флебологов России, Всероссийского общества хирургов «Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен» при венозных трофических язвах в качестве дополнительной терапии [13];
• в Федеральном руководстве для врачей по применению лекарственных средств с индексом доказательности «А» пересмотра 2016 г.
[14].
По ключевым словам, связанным с флебопа-тиями и тромбозами глубоких вен, поисковые системы выдали 2048 ссылок на русском языке, из них 3 были отобраны как релевантные и 18 на английском, из них 8 релевантных, из них для 8 доступны тексты. В таблице представлена сводная характеристика полученных результатов.
Анализ качества исследований показал, что 6 исследований являются одиночными с высокой вероятностью систематической ошибки (отсутствует ослепление или контроль, в том числе плацебо-контроль). В 1 из 2 исследований высокого качества в качестве конечных точек были взяты показатели, не являющиеся твердыми конечными точками для данной патологии. Отсутствуют мета-анализ и систематические обзоры (обнаруженные нами обзоры не могут считаться систематическими оборами высокого качества). Имеется 1 исследование высокого методического
Флебопатии, тромбозы глубоких вен
№ источника Характеристика исследования Число включенных участников Оцениваемые параметры Результаты исследований Уровень методического качества исследований
[15] Двойное слепое многоцентровое плацебо контролируемое рандомизированное исследование 164 пациента, из них 115 с заболеванием периферических сосудов. Разделены на группы плацебо и су-лодексид Вязкость крови, фибриноген, липидный профиль Статистически достоверное снижение вязкости крови, уровня фибриногена и уровня триглицеридов в группе сулодексида, повышение уровня HDL-C по сравнению с плацебо В — исследование качественного дизайна, но измеряемые параметры опосредованно связаны с патологией
[16] Двойное слепое многоцентровое контролируемое рандомизированное исследование 3 группы, 160 пациентов принимали 25 мг сулодексида 2 раза в день, 158 пациентов принимали 50 мг 2 раза в день, 158 принимали 100 мг 1 раз в день Венозное давление и клиническая симптоматика по шкале 0—3 Статистически значимое снижение венозного давления во всех группах уже в 1 мес, при этом значимая разница между дозами в 50 мг в день и 100 мг в день (р < 0,001). Разницы между 2 дозировками по 100 мг не обнаружено. Доля хорошей общей оценки физического состояния была ниже в группе 50 мг (124/156, 79,5%), чем в группах 100 мг (138/151, 91,4% для 50 х 2 mg/day и 139/154, 90,3% для 100 х 1 mg/day). Эта разница статистически достоверна на основании непараметрического одностороннего теста Круска-ла-Уоллиса (р < 0,01) С — одиночное исследование качественного дизайна с большой вероятностью систематической ошибки (отсутствует контроль и группа плацебо)
[17] Многоцентровое проспективное открытое исследование ЕИеисЬ 450 пациентов с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей СГУЩ опросник Шкала Likert Существенное статистически значимое улучшение качества жизни, определяемое как доля пациентов с баллом 1 или 2 С — клиническое исследование с большой вероятностью систематической ошибки
[18] Открытое обсервационное исследование Наблюдение в течение 5 лет за 167 пациентами на стандартной терапии, 124 пациентами на стандартной терапии плюс сулодек-сид, 48 пациентами на аспирине Посттромботи-ческий синдром тяжестью не менее 40 баллов Доля пациентов с посттромботиче-ским синдромом в 1-й группе снизилась от 14,9% в 1 год после завершения лечения до 19,5% через 60 мес. В группе сулодексида доля пациентов с синдромом составила от 8,8% через 1 год до 12,17%, а через 60 мес. Различие статистически значимо С — описание серии случаев
[19] Открытое сравнительное контролируемое рандомизированное исследование Пациенты с рецидивирующим тромбозом глубоких вен, 189 пациентов в группе сулодексида, 178 в группе без дополнительных антикоагулянтов. Прием препарата 6 мес, наблюдение до 12 мес Частота рецидива тромбозов, локализация тромбозов, тяжесть тромбозов В 6 и 12 мес частота рецидива тромбозов в группе сулодексида была значимо ниже, чем в контрольной группе. Через 24 мес общая частота рецидивов тромбоза составила 17,9% в контрольной группе по сравнению с 7,4% в группе сулодексида (р < 0,05), т.е. в 2,42 раза выше С — одиночное исследование с качественным дизайном, но высокой вероятностью систематической ошибки (отсутствовало ослепление и плацебо контроль)
[20] Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плаце-бо-контроли-руемое исследование SURVET 307 пациентов в группе сулодекси-да, 308 пациентов в группе плацебо. Срок приема препаратов и наблюдения — 23,9 мес в среднем Первичная конечная точка — рецидив венозных тромбозов нижних конечностей, подтвержденных УЗИ или ТЭЛА, подтвержденных КТ. Вторичная конечная точка — инфаркт, инсульт, острая ишемия нижних конечностей Первичной конечной точки за время наблюдения достигли 15 из 307 пациентов (4,9%, С95% Г 2,9—8,1%) и 30 из 308 пациентов в группе плацебо (9,7%, 95% СГ 6,8—13,7%). HR 0,49 95%СГ 0,27—0,92, р = 0,02). Вторичной конечной точки за время наблюдения достигли 22 из 307 пациентов (7,2%, СГ 95% 4,5—10,6%) и 43 из 308 пациентов в группе плацебо (14%, 95% СГ 10,3—18,3%). Достигнутый уровень статистической значимости по критерию Фишера 0,008. Не было зафиксировано статистически значимой разницы между группой суло-дексида и группой плацебо по частоте побочных эффектов В — одиночное исследование с низкой вероятностью систематической ошибки
Окончание таблицы
№ источника Характеристика исследования Число включенных участников Оцениваемые параметры Результаты исследований Уровень методического качества исследований
[21] Систематический обзор Язвы 4 исследования с 488 пациентами суммарно 1а ногах венозног Частота излечения при продолжительности лечения от 2 до 3 мес о происхождения Пероральный сулодексид при использовании в сочетании с компрессией может быть эффективен при заживлении язв венозного происхождения на ногах А — систематический обзор
качества: SURVET (The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis). Выводы данного исследования: сулодексид эффективно предотвращает повторные эпизоды тромбоза даже у наиболее тяжелой категории пациентов (неспровоцированный тромбоз), при этом не вызывая кровотечений даже на протяжении 2 лет терапии. Препарат не требует мониторинга показателей свертывания крови благодаря отсутствию системного эффекта на процессы гемостаза. Хорошая переносимость сулодексида позволяет рекомендовать его даже пожилым пациентам с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистой патологией.
Таким образом, на основании обнаруженных нами исследований можно сделать вывод об относительной убедительности доказательств эффективности сулодексида для предотвращения рецидива тромбоза глубоких вен (уровень убедительности доказательств B). Для повышения уровня доказательности необходимы дальнейшие исследования.
Авторы систематического обзора считают доказанным на высоком уровне эффект перораль-ного сулодексида совместно с проведением компрессии при заживлении язв на ногах венозного происхождения (уровень убедительности доказательств A). Поиск других источников с меньшей доказанностью не осуществлялся.
На заседании Совета по инновациям ФМБА России (28.01.2016), рассмотрены результаты экспертной оценка медицинской технологий «Лечение хронической периферической венозной недостаточности, варикозного расширения вен нижних конечностей с язвами лекарственным препаратом Вессел Дуэ Ф». По результатам проведенной оценки медицинской технологии принято решение утвердить итоговую версию отчета
по оценке медицинской технологии «Лечение хронической периферической венозной недостаточности, варикозного расширения вен нижних конечностей с язвами лекарственным препаратом Вессел Дуэ Ф» с заключением рабочей комиссии по уровню убедительности доказательств по эффективности и безопасности медицинской технологии по показаниям: флебопатии, тромбозы глубоких вен. Провести клинико-экономичес-кий анализ технологии — уровень убедительности доказательств B, существует достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать применение технологии. Язвы на ногах венозного происхождения — уровень убедительности доказательств A, существуют веские доказательства в пользу того, чтобы рекомендовать применение технологии. Обеспечить трансфер технологии в практическое здравоохранение с использованием механизма стандартизации в здравоохранении в соответствие с ГОСТ Р 56034—2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения» и создания иных методических руководств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С., Су-син С. В. Оптимизация подходов к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений после операций на крупных суставах у лиц пожилого возраста Клиническая геронтология. 2015; 21(1—2): 17—24.
2. Sulodexide MSDS sheet. Chemblink Ink-2015. Доступно по: http://www.chemblink.com/MSDS/MSDSFiles/ 57821-29-1_Clear%20Synth.pdf-. Ссылка активна на: 17.05.2016.
3. Инструкция по применения лекарственного препарата для медицинского применения Вессел Дуэ Ф. Изменение № 2. Государственный реестр лекарственных средств-2015. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/ ImgInstr.aspx?folder=ImgView&Filepath=\595657&idR eg= 12427&isOld= 1&fileType=gif&pfolder= 1. Ссылка активна на: 17.05.2016.
4. ГОСТ Р 56044—2014. Оценка медицинских технологий. Общие положения. — Введ. 2014-01-14. М.: Стан-дартинформ, 2014. IV, 111 с.: ил; 29 см.
5. Запись о регистрации препарата Ангиофлюкс (капсулы) в базе данных ГРЛС. Государственный реестр лекарственных средств — 2015. Доступно по: http:// grls.rosminzdrav .ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=12406& t=dca0f4c6-4c71-40b3-8ce8-c8422846732a. Ссылка активна на: 17.05.2016.
6. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2015 год. Распоряжение правительства РФ от 30 декабря 2014 года № 2782 -р. 2014. Доступно по: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_1 73220/. Ссылка активна на: 17.05.2016.
7. Справочник лекарственных средств Формулярного комитета 2010. Доступно по: http://www.rspor.ru/index. php ? mod 1 =preparats&mod2=db 1 &mod3=db2. Ссылка активна на: 17.09.2015.
8. Стандарты медицинской помощи. Доступно по: http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/stranitsa-983. Ссылка активна на: 17.05.2016.
9. U.S. Food and Drug Administration. U.S. Food and Drug Administration, U.S. Department of Health and Human Services — Silver Spring, MD, USA, 2015. Доступно по: http://www.fda.gov/. Ссылка активна на: 17.05.2016.
10. European Medicines Agency. European Medicines Agency, an agency of European Union. London, UK, 1995. Доступно по: http://www.ema.europa.eu/ema/. Ссылка активна на: 17.05.2016.
11. Рекомендации российского общества крадиологов. Доступно по: http://www.scardio.ru/rekomendacii/ rekomendacii_rko/. Ссылка активна на: 17.05.2016.
12. European society of cardiology. Доступно по: http://www.escardio.org/. Ссылка активна на: 17.05.2016.
13. Ассоциация флебологов, России Всероссийское общество хирургов. Российские клинические рекомендации
по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология. 2013;7 (2): 2—47.
14. Федеральное руководство для врачей по применению лекарственных средств пересмотра 2016 года.
15. Crepaldi, G., R. Fellin, A. Calabro, A. Rossi, A. Ventura, E. Mannarino, U. Senin et al. Double-blind multicenter trial on a new medium molecular weight glycosamino-glycan current therapeutic effects and perspectives for clinical use. Atherosclerosis 81, no. 3 (1990): 233—243.
16. Saviano M., Maleti O. and Liguori L. Double-blind, double-dummy randomized, multi-centre clinical assessment of the efficacy, tolerability and dose-effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. Current medical research and opinion 13, no. 2 (1993): 96—108.
17. Elleuch N., Zidi H., Belamine Z., Hamdene A., Guerchi M., Jellazi N. Sulodexide in patients with chronic venous insufficiency of the lower limb: clinical efficacy and impact qualityof life. Prakt. flebol. 2011; 20: 1—72.
18. Luzzi, Roberta, Gianni Belcaro, Mark Dugall, Shu Hu, Guido Arpaia, Andrea Ledda, Edmondo Ippolito et al. The Efficacy of Sulodexide in the Prevention of Postthrombotic Syndrome.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 20, no. 6 (2014): 594—599.
19. Errichi B.M., Cesarone M.R., Belcaro G., Marinucci R., Ricci A., Ippolito A., Brandolini R. et al. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the SanVal registry. Angiology 55. 2004; 3: 243—249.
20. Andreozzi Giuseppe M., Angelo A. Bignamini, Giovanni Davi, Gualtiero Palareti, Jin Matuska, Martin Holy, Katarzyna Pawlaczyk-Gabriel et al. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: The SURVET Study: A Multicenter, Randomized, DoubleBlind, Placebo Controlled Trial. Circulation. 2015: CIRCULATIONAHA-115.
21. Nelson E. Andrea, Cullum N., Jones J. Venous leg ulcers. Clin. Evid. 15 (2006): 2607.
Сведения об авторах
Воробьев Павел Андреевич — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой гематологии и гериатрии ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Дугин Данила Николаевич — канд. мед. наук, научный сотрудник Лаборатории оценки и стандартизации медицинских технологий ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. 123098, Москва, Живописная, 46. Тел. (499) 190-94-78. E-mail:d.dugin@rspor.ru.
Клабуков Илья Дмитриевич — начальник отдела ФНКЦ ФХМ ФМБА России. 119435, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1а. Тел. + 7 (499) 245-94-59. E-mail: ilya.klabukov@gmail.com
About the authos
Vorobiev Pavel Andreevich — MD, PhD, professor, Head. the Department of Hematology and Geriatrics IPO first MGMU named after I.M. Sechenov. 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya St. Tel.: 8 (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Danila Nikolaevich — PhD, Researcher, Laboratory of Assessment and Standardization of medical technologies of FMBC named after A.I. Burnazyan of FMBA of Russia. 123098, Moscow, 46 Zhivopisnaya St. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: d.dugin@rspor.ru.
Klabukov Ilya Dmitrievich — Head of Department of FNKC FHM of FMBA of Russia. 119435, Moscow, 1a, Malaya Pirogovskaya St. Tel. + 7 (499) 245-94-59. E-mail: ilya.klabukov@gmail.com
