CC BY
41
УДК 616.36-002.2-07-097-02:616.15:616.89-008.441.33:633.888 Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2011. Вып. 2
Е. В. Белобородова, Д. В. Чвырина, Э. И. Белобородова,
С. Г. Шкорлупа, И.Л. Пурлик, В.Л. Останко
СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ
ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
Гепатит С широко распространен во всем мире, при этом наиболее высокий риск заражения вирусом HCV имеют лица молодого возраста. В настоящее время до 90% молодежи, инфицированной хроническими вирусными гепатитами, заболевают путем инъекционной наркомании. Сформировано понятие о наркозависимом эпидемиологическом процессе при хроническом вирусном гепатите С [1-4]. Нередко, именно в комплексе с токсическим влиянием опиатов, HCV является причиной хронических поражений печени [5, 6]. Причем, как правило, пациенты имеют маркеры сочетанной вирусной инфекции HCV + HBV [7-9]. Наркотические вещества, по данным ряда работ, усиливают биохимические, микроциркуляторные, иммунологические и морфологические нарушения при вирусных гепатитах [6, 9].
Учитывая иммуноопосредованные механизмы повреждения печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГ-С) и токсичное влияние опиатов, молодой возраст больных и тяжелые исходы хронических вирусных гепатитов крайне актуальным становится изучение роли иммунной системы в прогрессировании гепатопатии при употреблении наркотиков.
В настоящее время накоплен обширный материал, свидетельствующий о значительных изменениях иммунологической реактивности у больных, страдающих опийной наркоманией. Длительное употребление опийных наркотоксикантов приводит к формированию иммунодефицита [1, 3]. Именно в связи с этим в большинстве исследований подчеркивается, что наркомания является ко-фактором, отягощающим течение острого вирусного гепатита, обусловливая тяжелые затяжные варианты процесса и увеличивая процент хронизации НВ^инфекции и микст-гепатита В+С [3, 9]. Иммунологически неблагоприятный преморбидный фон у инъекционных наркоманов обусловливает при остром вирусном гепатите стойкую дисфункцию иммунного статуса с угнетением функциональной активности естественных киллеров, с нарушением Т- и В-клеточного звеньев, что характеризуется абсолютной Т-лимфопенией с преимущественным дефицитом Т-клеток хелперного фенотипа, В-лимфопенией, дисгамма-глобулинемией, накоплением патогенных форм циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
В литературе встречаются единичные работы, характеризующие показатели иммунитета при ХВГ-С на фоне опийной наркомании. С употреблением опиоидов связывают более тяжелое поражение печени за счет уменьшения в крови CD3+, CD4+, CD8+ с уменьшением соотношения CD4+/CD8+ [10]. Другие исследователи также отмечают иммунологическую недостаточность при ХВГ-С с преимущественным нарушением
© Е. В. Белобородова, Д. В. Чвырина, Э. И. Белобородова, С. Г. Шкорлупа, И. Л. Пурлик, В. Л. Останко, 2011
Т-клеточного звена иммунитета, что сопровождается значительным снижением CD3+ и CD4+ лимфоцитов [11].
Известно, что элиминация вирусов из организма обеспечивается адекватным иммунным ответом, недостаточная активность которого является одной из причин персистенции НСУ. Большинство эффектов иммунной системы опосредовано цитоки-нами, которые регулируют регенерацию тканей, морфогенез и иммунный ответ в организме. Цитокины служат важнейшими медиаторами межклеточных взаимодействий. Наряду с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу химической сигнализации, путем которой в макроорганизме регулируются морфогенез, регенерация тканей и иммунный ответ. Вследствие этого дисбаланс в функционировании цитоки-новой сети может лежать в основе многих патогенетических механизмов повреждения печени, оказывать влияние на течение и исход заболевания.
У здоровых лиц содержание цитокинов минимально, контролируется соответствующими ингибиторами. При патологических состояниях общее число и содержание отдельных цитокинов резко возрастает. Индукторами повышенного синтеза ци-токинов являются инфекционные микроорганизмы (вирусы, бактерии), продукты их жизнедеятельности, токсины, метаболиты, а также измененные клетки собственного организма.
В основе формирования специфического противовирусного иммунного ответа лежит сложная система межклеточной кооперации, которая достигается посредством цитокиновых молекул. Все цитокины, в зависимости от их участия в воспалительном процессе, делятся на провоспалительные (интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-12 (ИЛ-12), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерферон-^ (ИФН-у)) и противовоспалительные (интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-10 (ИЛ-10), интерлейкин-13 (ИЛ-13), трансформирующий ростовой фактор), при этом доказано преимущественно их взаимоингибирующее влияние на секрецию друг друга. Первые являются продуктами ^-1-лимфоцитов, пролиферация и функциональная активность которых обусловливает стимуляцию эффекторов клеточного звена иммунитета CD8+ цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), макрофагов, играющих ведущую роль в элиминации вируса и гибели инфицированных клеток. При доминировании в инфекционном процессе противовоспалительных цитокинов, являющихся продуктами ^-2 лимфоцитов, формирование иммунного ответа идет по гуморальному типу, с которым связаны определенные механизмы хронизации инфекционного процесса и прогрессирующая репликация вируса в печени.
Дифференцировка Т-хелперов контролируется преимущественно следующими цитокинами: ИЛ-12 способствует пролиферации ^-1, а ИЛ-4 — ^-2. Ключевыми ци-токинами, секретируемыми ^-1 лимфоцитами, являются ИФН-у и ИЛ-2.
Активация специфического противовирусного иммунного ответа с участием ИФН-7 и последующим уничтожением инфицированных клеток с помощью активированных Т-лимфоцитов является ключевым моментом противовирусной защиты макроорганизма. Известно, что наряду с ИФН, важную роль в реализации противовирусного иммунитета играет ФНО-а, оказывающий мощное провоспалительное действие и участвующий в патогенезе тканевого повреждения. Уровень ФНО-а у больных ХВГ имеет положительную корреляцию с биохимической и гистологической активностью гепатита и может служить критерием оценки выраженности воспалительного процесса в печени.
Между Th-1 и Th-2 существуют отношения антагонизма, реализуемые с участием их продуктов — y-ИФН и ИЛ-4 или ИЛ-10 соответственно. Возникающее доминирование одного типа хелперов над другим в дальнейшем закрепляется, что определяет преобладающую форму иммунного ответа. Именно дисбалансу продукции цитокинов, ориентированной на Th-1 или Th-2, отводят ведущую роль в иммунопатогенезе хрони-зации и прогрессировании HCV-инфекции. Многочисленными клинико-иммунологическими исследованиями последних лет установлено, что длительная персистенция HCV и хронизация инфекционного процесса сопровождается преобладанием цитоки-нов, секретируемых Th-2-лимфоцитами.
При анализе литературы встречаются лишь единичные работы с оценкой показателей цитокинового обмена у больных ХВГ-С на фоне опийной наркомании, результаты которых отличаются противоречивостью [12-14]. Так, по данным работы Д. Х. Ку-рамшина (2002) характерной особенностью иммунного статуса пациентов — наркоманов при хроническом вирусном гепатите В и В+С, явилось увеличение показателей гуморального иммунитета и рост концентраций провоспалительных медиаторов, при этом показатели Т-клеточного звена мало отличались от результатов, полученных у пациентов, не употреблявших наркотики [12]. В работе В. Ю. Рисберга (2002), напротив, у пациентов с опийной наркоманией сывороточный уровень фактора некроза опухоли-а значимо не отличался от группы здоровых, сывороточный уровень интерлейкина-2 и интерлейкина-4 был повышен в два и в четыре с половиной раза соответственно, а при индукции синтеза цитокинов липополисахаридом (ЛПС) E. coli — ЛПС-индуцированный синтез фактора некроза опухоли-а угнетался почти в 2 раза. [13]. По данным работы Н. В. Касьяновой (2002), индивидуальные показатели активности ИФН-у были одинаково низкими как у пациентов с изолированным течением хронического вирусного гепатита С, так и на фоне опийной наркомании [14]. Однако не в каждой работе сравнивались показатели цитокинового обмена у больных хроническим вирусным гепатитом С с аналогичными показателями при течении вирусного процесса на фоне опийной наркомании. Кроме того, в данных работах не было четкой цели выявить влияние опиатов на функциональное состояние иммунной системы и течение гепатита.
Цель исследования — оценить цитокинпродуцирующую способность монону-клеаров у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне опийной наркомании в сравнении с изолированным течением ХВГ-С.
Методы исследования. Проведено обследование 59 человек. Группу контроля (1 группа) составили 10 здоровых добровольцев. В группу сравнения (группа 2) вошли 33 пациента с «изолированным» течением ХВГ-С. Основную группу (группа 3) составили 16 больных ХВГ-С, которые регулярно внутривенно употребляли опиаты. Все пациенты, вошедшие в данное исследование, имели положительную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) к HCV. Их возраст составил от 18 до 48 лет (средний возраст обследованных — 28,2±5,1 лет), мужчин было — 40 (81,6%), женщин — 9 (18,4%). Длительность приема наркотиков была от 2 до 14 лет (средняя продолжительность опийной наркомании 6±3,4 лет), длительность инфекции составила от 2 до 14 лет (средняя продолжительность HCV инфекции 7,3±3,6 лет). Во всех случаях в качестве наркотика использовался сырец опия. Диагноз ХВГ-С установлен на основании результатов лабораторного, клинического обследования, а также данных инструментальных исследований. У всех пациентов проводилась пункционная биопсия печени с оценкой гистоло-
гической активности процесса и стадии фиброза. Биоптаты получали методом слепой чрескожной пункционной биопсии печени под местной инфильтрационной анестезией 6 мл 2%-раствора новокаина. Препараты готовили по стандартной методике, заливали в парафин. Срезы толщиной 5-6 мкм исследовали с помощью следующих гистологических методик: окраска гематоксилином и эозином, окраска пикрофуксином по Ван-Гизону коллагеновых волокон соединительной ткани печени, окраска пиронином по Браше на РНК, ШИК-реакция по Мак-Манусу на гликоген и гликопротеиды, окраска липидов суданом черным, реакция Перлса на верификацию железа. Во всех случаях у больных, употребляющих опиаты, методами иммуноферментного анализа (ИФА) и ПЦР определялись маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде наличия изолированных НВ cor AT(IgG) и активной HCV инфекции.
Определение уровней ИНФ-у, фактора некроза ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-12 в супернатантах культивированных мононуклеаров проводили с использованием твердофазного иммуноферментного «сэндвичевого» метода. Процедуру выполнения иммуноферментного анализа проводили по инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем («Procon», Россия; «Cytimmune», США).
Для проведения статистической обработки фактического материала использовали статистический пакет SAS 8.0 (SAS Inc., США). Проверку на нормальность распределения фактических данных проводили с помощью критерия Шапиро-Вилка. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Qi-Q3), и среднего ± стандартного отклонения (M±SD).
Результаты исследования и обсуждение. Клиническая картина ХВГ-С у пациентов обеих групп независимо от употребления опиатов в подавляющем большинстве случаев была схожей. Однако, при анализе активно предъявляющих жалобы больных с течением заболевания на фоне опийной наркомании достоверно чаще встречались синдромы гепатомегалии (р = 0,05) и спленомегалии (р = 0,02), а также поражение почек в виде хронического гломерулонефрита (р < 0,001). При этом часто встречаемый при ХВГ-С астенический синдром у наркоманов регистрировался достоверно реже (р = 0,04).
Морфологическая составляющая гепатита по изучению биоптата печени (тяжесть фиброза, значение ИГА) при вирусном и вирусно-опийном генезе поражения достоверно не отличалась ни по активности течения процесса, ни по стадии фиброза. У большинства пациентов обеих групп, независимо от употребления наркотиков, регистрировался гепатит слабой степени активности и 1 стадия фиброза.
При исследовании здоровых доноров определена нормальная способность моно-нуклеарных лейкоцитов периферической крови продуцировать иммунорегуляторные цитокины (табл. 1).
В результате оценки цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров у пациентов с хроническими заболеваниями печени вирусной и вирусно-опийной этиологии выявлено статически значимое изменение продукции цитокинов в сравнении с контрольной группой здоровых доноров. Также по данным исследования было установлено и достоверно значимое влияние опиатов на функциональную активность Т-клеточного звена иммунитета. У пациентов с наркоманией спонтанная продукция ИФН-у оказалась сниженной в пять раз по сравнению с «изолированным» течением гепатита С и более, чем в пять раз, по сравнению с группой контроля. Полученные результаты достоверно отличались как в случае первого, так и второго сравнения
(р2-3 = 0,005, р1-3 < 0,001). При оценке стимулированной продукции ИФН-7 выявлено достоверное ее снижение по сравнению с контрольным значением как при вирусном, так и при вирусно-опийном генезе поражения печени (р1—2 < 0,001, р1-3 < 0,001). Однако, при системной наркомании снижение стимулированной продукции ИФН-у было особенно выраженным и установлено достоверное отличие в показателях от группы пациентов с «изолированным» вирусным генезом поражения печени (р2-3 = 0,001) (табл. 1).
Таблица 1. Содержание иммуноцитокинов в супернатантах (пг/мл) у больных с заболеваниями
печени различного генеза (Ме; Q1:Qз)
Показатели Группы Здоровые доноры ХВГ-С ХВН-С и наркомания Р парные
1 2 3
N Ме N Ме N Ме
ИФН-у базальный уровень 10 112,59 33 100,0 16 20,5 р1-3<0,001, р2-3=0,005
104,8:126,6 21,5:145 20:22
ИФН-у стимул-й уровень 10 280,2 33 180,0 16 20,0 р1-2<0,001, р1-3<0,001, р2-3=0,001
257,9:305,2 22:310 20:22
ИФНу, индекс стимуляции — — 33 1,36 16 1,0
1,02:1,9 0,98:1,02
ФНО-а базальный уровень 10 113,88 33 38,75 16 20,0 р1-2<0,001, р1-3<0,001, р2-3=0,003
80,2:137,5 30:125 12:50
ФНО-а стимул-й уровень 10 410,24 33 125,0 16 30,5 р1-3<0,001, р2-3<0,001
102,6:465,2 66:271 15:80
ФНО-а, индекс стимуляции — — 33 2,0 16 1,16 р2-3<0,001
1,33:2,87 0,65:1,78
ИЛ-2 базальный уровень 10 50,61 33 31,0 16 39,0
40,58:64,24 16:42 8:46
ИЛ-2 стимул-й уровень 10 196,84 33 68,0 16 42,0 р1-2<0,001, р1-3<0,001
137,7:224,3 38:117 8:100
ИЛ-2, индекс стимуляции — — 33 1,8 16 1,31 р2-3=0,001
1,41:3,67 1:1,45
ИЛ-4 базальный уровень 10 61,08 33 44,0 16 10,6 р1-2<0,001, р1-3<0,001, р2-3=0,026
49,18:73,21 9,9:74 9,1:11,8
ИЛ-4 стимулированный уровень 10 152,82 33 58,0 16 10,6 р1-2<0,001, р1-3<0,001,
130,9:159,8 10,9:122 9,2:14,3
ИЛ-4, индекс стимуляции — — 33 1,38 16 1,14
1,05:2,06 1:1,25
Показатели Группы Здоровые доноры ХВГ-С ХВН-С и наркомания Р парные
1 2 3
N Ме N Ме N Ме
ИЛ-10 базальный уровень 10 64,95 33 175,66 16 248,5 р1-2<0,001, р1-3<0,001, р2-3=0,034
60,52:85,96 133,6:308 218,5:288,5
ИЛ-10 стимулированный уровень 10 133,13 19 431,0 16 508,0 р1-2<0,001, р1-3<0,001, р2-3=0,001
115,4:170,8 357,6:497 468:558
ИЛ-10, индекс стимуляции — — 33 2,42 5 2,04
1,29:3,11 1,64:2,54
ИЛ-12 базальный уровень 10 66,28 33 71,12 16 331,0 р1-2=0,003, р1-3<0,001
62,69:70,42 61,42:334 280:348
ИЛ-12 стимулированный уровень 10 651,04 33 260,8 16 373,0 р1-2<0,001, р1-3<0,001
519,4:744 201:350 335:409
ИЛ-12, индекс стимуляции — — 33 2,67 16 1,25
1,06:3,73 1,13:1,39
Уровень продукции ФНО-а (ведущий провоспалительный цитокин) при вирусно-опийной этиологии гепатита был крайне низким. Значения базального и стимулированного ФНО-а оказались достоверно ниже, чем в группах сравнения (р1-3<0,001, р2-3=0,003 и р1-3<0,001, р2-3<0,001 соответственно). Индекс стимуляции продукции ФНО-а у пациентов, страдающих опийной наркоманией, также был достоверно ниже, чем при «изолированном» течении ХВГ-С ( р2-3<0,001) .
Показатель базального уровня ИЛ-2, также ключевого провоспалительного цито-кина, при хроническом течении НСУ- инфекции достоверно не отличался от значения группы контроля (табл. 1). При этом стимулированная секреция ИЛ-2, как у пациентов с «изолированным» течением ХВГ-С, так и при вирусно-опийной этиологии заболевания была достоверно более низкой, чем у здоровых доноров (р1-2<0,001, р1-3<0,001) без статистической разницы в зависимости от этиологии поражения. Однако индекс стимуляции ИЛ-2 был все-таки достоверно ниже у пациентов с наркотическим анамнезом, чем при «изолированном» течении ХВГ-С (р2-3 = 0,001).
При оценке цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров в исследуемых группах также изучалась конституциональная и стимулированная продукция противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 (табл. 1). У пациентов с сопутствующей наркоманией был выявлен крайне низкий базальный уровень секреции ИЛ-4. Он оказался в шесть раз ниже, чем в группе здоровых и более, чем в четыре раза ниже, чем в группе сравнения с высокой достоверностью отличия результатов в обоих случаях (р1-3<0,001, р2-3=0,026). У пациентов с «изолированным» течением ХВГ-С также наблюдалось статистически значимое снижение базальной продукции — ИЛ-4 (р1-2<0,001) по сравнению с соответствующим контрольным значением. При оценке сти-
мулированного уровня этого цитокина отмечено его достоверное снижение, как при вирусной, так и при вирусно-опийной этиологии заболевания (р1-2<0,001, р1-3<0,001) без достоверной разницы в зависимости от этиологического фактора поражения. При анализе базального и стимулированного уровня ИЛ-10 у пациентов обеих групп выявлено, напротив, достоверное его повышение, при этом у больных с наркотическим анамнезом эти показатели были достоверно выше, чем при изолированном вирусном процессе (р2-3=0,034 р2-3=0,001) (табл. 1).
Помимо оценки продукции про- и противовоспалительных цитокинов, был проведен анализ значений ИЛ-12, который участвует в формировании клеточного и гуморального иммунитета, стимулируя как цитотоксическую активность лимфоцитов, так и пролиферацию В-клеток, занимает промежуточное с функциональной точки зрения положение. Установлено, что спонтанная продукция данного цитокина была достоверно выше контрольных значений как при изолированном течении ХВГ-С, так и на фоне воздействия опиатов (р1-2=0,003, р1-3<0,001) без достоверной разницы в зависимости от этиологии поражения. При этом стимулированная продукция ИЛ-12 как при «изолированном» течении ХВГ-С, так и при вирусно-опийной этиологии поражения, оказалась статистически ниже, чем у здоровых доноров (р1-2<0,001, р1-3<0,001). Достоверной разницы в зависимости от влияния опиатов также получено не было.
Таким образом, по результатам данного исследования установлено, что в условиях системного употребления опиатов имеет место значительный и более выраженный дисбаланс в обмене цитокинов, что, несомненно, влияет на особенности клинического течения ХВГ-С у данной категории больных.
Таким образом, низкие значения провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-2, ИФН-7 — продукты ^ — 1 типа) и высокий уровень ИЛ-10 позволяют говорить о факте переключения иммунного ответа у пациентов с хроническими заболеваниями печени с ^-1 на преимущественно ^-2 путь. Это свидетельствует о неспособности организма к элиминации патогена и о хроническом течении процесса, что подтверждается также высоким уровнем ИЛ-12 — цитокина, стимулирующего активность цито-токсических лимфоцитов. При этом необходимо отметить, что по результатам данного исследования, персистенция в организме HCV также обусловливает значительное снижение активности Т-клеточного звена иммунитета.
В результате работы установлено значительное и выраженное влияние опиатов на цитокинпродуцирующую способность мононуклеаров. У пациентов с вирусно-опийной этиологией гепатита по сравнению с «изолированным» течением ХВГ-С установлено более глубокое истощение и угнетение секреции, как про-( Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4), что, возможно, обусловлено дополнительной длительной антигенной стимуляцией опиатами Т-клеточного звена иммунитета.
При опийной наркомании выявлено не только значительное снижение базальной продукции, но и достоверно более значимое снижение индекса стимуляции ведущих как про-, так и противовоспалительных цитокинов, в сравнении с «изолированным» течением ХВГ-С. При этом уровень продукции ИЛ-10 у пациентов с вирусно-опийной этиологией гепатита оказался достоверно выше, что объясняет относительную стабильность процесса в печени и высокую склонность к хронизации инфекционного процесса под влиянием опиатов.
У пациентов с опийной наркоманией установлена крайне низкая базальная и стимулированная продукция ФНО-а — ведущего провоспалительного цитокина. Кроме
того, по данным ряда исследований, этот цитокин принимает активное участие в процессах прогрессирования фиброза за счет стимуляции клеток Купфера [7, 15]. Установленные данные о его низкой продукции в условиях системного употребления опиатов и хронического течения гепатита С, возможно, объясняют относительно благоприятное течение процесса в печени у наркоманов и склонность их к тяжелому течению бактериальных инфекций.
Результаты исследования еще раз подтверждают данные о наличии тяжелых нарушений иммунореактивности у пациентов, страдающих опийной наркоманией. Эти изменения, учитывая иммуноопосредованные механизмы поражения при ХВГ-С, возможно, и обусловливают высокую склонность к хронизации инфекционного процесса, относительно благоприятное течение процесса в печени и тяжелое течение бактериальных инфекций при воздействии опиатов.
Литература
1. Кожевникова Г М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2000. 20 с.
2. Логинов А. С., Ильченко Л. Ю., Царегородцева Т. М. и др. Печень наркоманов // Терапевт. архив. 1999. № 9. С. 39-44.
3. Семке В.Я., Бохан Н. А., Мандель А. И. Распространенность, патоморфоз и клинико-психологические аспекты опийной наркомании в Томской области // Наркология. 2002. № 7. С. 20-23.
4. Чуйкова К. И. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Томской области // Сибир. мед. журн. 2000. № 3. С. 27-29.
5. Логинов А. С. Гастроэнтерология вчера, сегодня, завтра // Терапевт. архив. 2000. № 2. С. 5-7.
6. Масевич Ц. Г., Ермолаева Л. Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии // Терапевт. архив. 2002. № 2. С. 35-37.
7. Ивашкин В. Т., Комаров Ф. И. Состояние и перспективы развития гастроэнтерологии // Терапевт. архив. 2002. № 2. С. 5-8.
8. Бондаренко А.Л., Барамзина С. В. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммуногенетические факторы формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. № 4. С. 54-58.
9. Томилка Г. С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001. 40 с.
10. Филимонов П. Н., Гаврилова Н. И., Иванов Г.Я., Шкурупий В. А. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей с хроническим вирусным гепатитом В + С // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунол. 2004. № 2. С. 50-56.
11. Иоанниди Е. А., Патока Е. В., Шаршова С. М., Чернявская О. А., Александров О. В. Клинико-лабораторные особенности гепатита с у наркозависимых больных молодого возраста // Вестник ВолГМУ. 2007. № 4. С. 15-18.
12. Курамшин Д.Х. Цитокины и показатели иммунного статуса больных вирусным гепатитом С и сочетанным вариантом гепатита С+В: автореф. дис. ... канд. биол. наук. Новосибирск, 2002. 22 с.
13. Рисберг В. Ю. Особенности иммунного статуса и апоптоз лимфоцитов при опийной наркомании: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2002. 27 с.
14. Касьянова Н. В. Система интерферона у наркоманов с хронической НСУ-инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002. 19 с.
15. Хаитов Р. М. Норма и патология оценки иммунного статуса человека // Клин. иммунол. 2000. № 2. С. 5-6.
Статья поступила в редакцию 15 апреля 2011 г.
