CC BY
27
Сравнительная морфологическая характеристика степени активности
и стадии фиброза при хроническом вирусном гепатите С
Пурлик И.Л., Перельмутер В.М., Белобородова Е.В., Белобородова Э.И.
Сomparative morphological characteristics of activity score and fibrosis stage in chronic viral hepatitis C
PurlikI.L., Perelmuter V.M., Beloborodova Ye.V., BeloborodovaE.I.
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
© Пурлик И.Л., Перельмутер В.М., Белобородова Е.В., Белобородова Э.И.
Проведено сравнение степеней некрозовоспалительной активности и стадии фиброза в биоптатах 433 больных при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС) (моноинфекция, сочетание с опийной наркоманией, алкогольной болезнью, опи-сторхозом). Установлено, что этиловый алкоголь в наибольшей степени утяжеляет характер альтеративных изменений и выраженность склероза при HCV-инфекции. Опийная наркомания усиливает фиброз в печени, но не гистологическую активность и только в сравнении с моноинфекцией ХВГС. Описторхозная инвазия определяет слабую выраженность некро-зовоспалительных и склеротических изменений при HCV-инфекции.
Ключевые слова: активность, фиброз, хронический вирусный гепатит С, алкогольная болезнь, наркомания, описторхоз.
A comparison of degrees necroinflammatory activity and fibrosis stages in 433 biopsy specimens of patients with chronic viral hepatitis C (monoinfection and in combination with drug abuse, alcoholic disease, chronic opisthorchosis). Found that ethyl alcohol is the greatest character weights of alteration and severity of multiple sclerosis with HCV-infection. Drug abuse enhances fibrosis in the liver, but no histological activity, and only in comparison with mono-HCV infection. Opisthorchosis defines weakly expressed necroinflammatory and sclerotic changes with (by) HCV-infection.
Key words: activity, fibrosis, chronic viral hepatitis C, alcoholic disease, drug abuse, opisthorchosis.
УДК 616.36-002.2-018-004-091.8
Введение
возросло число лиц, страдающих ХВГС и принимающих опиаты и этиловый алкоголь одновременно [2, 3, 23].
Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является наиболее частым заболеванием печени в Европе и США [5, 23]. Эпидемиологическую ситуацию с ХВГС в Российской Федерации следует считать тревожной [1, 4, 13]. Наркоманы и злоупотребляющие алкоголем являются самым крупным естественным резервуаром гепатотропной инфекции [1—3, 12]. В России число лиц, употребляющих наркотики, по неофициальным данным, может достигать 4 млн человек. Среди наркозависимых доля инфицирования РНК-содержащим вирусом всегда выше 70% и нередко достигает 90% [23]. По данным Всемирной организации здравоохранения, потребление этилового алкоголя в Российской Федерации более чем в 2 раза превышает критический уровень [2, 8]. В последние 10 лет кратно
Томская область традиционно является самым крупным природным резервуаром описторхоза. Сочетание глистной инвазии и хронического вирусного гепатита С в нашем регионе явление нередкое [9].
Все это определяет не только медицинскую, но и серьезную социальную значимость проблемы, представляющей угрозу для популяции жителей Российской Федерации.
Таким образом, все чаще печеночная паренхима становится мишенью для действия совершенно разных по силе и механизму факторов (гепатотропный вирус, опиаты, этиловый алкоголь, глистная инвазия). Все это способствует изменению не только клинических, клинико-лабораторных проявлений
хронического вирусного гепатита, но и морфологической картины поражаемой печени. Кроме того, течение заболевания становится все менее предсказуемым, что не позволяет делать прогнозы течения патологического процесса.
В настоящее время активно изучается характер морфологических изменений при ХВГС как при изолированном течении, так и при сопутствующей алкогольной болезни, опийной наркомании, описторхоз-ной инвазии. Одни исследователи отмечают неблагоприятное влияние опиатов, этилового алкоголя, глистной инвазии на характер дистрофических и регенераторных изменений печеночных клеток, другие же этого не находят [10, 12, 16, 20, 25]. Несмотря на существенный прогресс в гепатологии, пункционная биопсия, являющаяся золотым стандартом диагностики хронического гепатита, проводится не везде. Степень активности клиницист устанавливает по уровню трансаминаз, что не всегда соответствует истинной картине в печени [22]. Решить же вопрос о стадии хронизации без пункционной биопсии уверенно можно лишь при констатации портальной гипертензии в условиях имеющейся цирротической трансформации.
В этой связи показанное морфологическое исследование печени позволяет оценить не только активность и стадию хронизации, но и установить вклад влияния фоновой патологии на характер морфологических изменений. Все это позволит в дальнейшем выявить критерии прогноза и варианта течения часто-сочетанных патологий.
Цель исследования — провести сравнительный анализ встречаемости степеней активности и стадий хронизации при различных вариантах течения хронического вирусного гепатита С (изолированное течение, сочетание с алкогольной болезнью, опийной наркоманией, хроническим описторхозом), дать оценку влияния фоновой патологии на индекс гистологической активности и фиброза при HCV-инфекции.
Материал и методы
Изучался биопсийный материал, полученный от 433 больных ХВГС за период наблюдения на базе отделения гастроэнтерологии Томской областной клинической больницы с 1998 по 2008 г. Все больные имели двукратное подтверждение обнаружения маркеров гепатотропного вируса типа С серологическим методом, полимеразной цепной реакцией (ПЦР) (в том
числе real-time ПЦР). Пациенты с регистрацией гепа-тотропного вируса типа В, D, цирротической трансформацией, раком печени, аутоиммунным гепатитом, болезнями накопления не включались в исследование. На момент взятия первичной биопсии пациенты были разделены на пять групп наблюдения исходя из варианта течения патологии. HCV-инфекция определена как ведущая, а опийная наркомания, алкогольная болезнь, хронический описторхоз отнесены к фоновой патологии. В I группу наблюдения вошел 201 человек с изолированным течением ХВГС (28,3% — женщины и 71,7% — мужчины; средний возраст (39,1 ± 14,6) года); II группу составили 76 человек с ХВГС в сочетании с алкоголизмом (27,7% — женщины и 72,3% — мужчины, средний возраст (38,4 ± 11,5) года). Критерии включения во II группу: регистрация ХВГС, положительный алкогольный анамнез, стигмы алкогольной зависимости, констатация внепеченочных поражений других органов-мишеней. Группа III (ХВГС и наркомания) включала 64 человека с преобладанием лиц мужского пола — 82,8% (средний возраст (24,5 ± 4,2) года). Критерии включения в III группу: регистрация ХВГС, анамнестическая и текущая внутривенная опийная наркотизация. Группа IV (ХВГС, наркомания, алкоголь) была представлена 78 пациентами с доминированием лиц мужского пола — 85,5%, средний возраст (29,2 ± 11,6) года. Критерии включения в IV группу: регистрация ХВГС, анамнестическая и текущая внутривенная опийная наркотизация, положительный алкогольный анамнез, знаки алкогольной зависимости. Сочетанное поражение печени РНК-содержащим вирусом при хроническом описторхозе зарегистрировано у 14 человек (группа V). Средний возраст больных составил (38,5 ± 12,0) года. Критерии включения в V группу: регистрация ХВГС, факт обнаружения паразитов в ходе дуоденального зондирования, по данным неоднократной овоскопии. На момент забора биоптата больные не получали этиопатогене-тической терапии (противовирусные, гепатопротек-тивные и антигельминтные средства).
Пациенты были сопоставимы по предполагаемой давности хронического вирусного поражения (все группы), длительности наркотизации и средних доз опиатов (группы III и IV), этилового алкоголя (группы II и IV), степени глистной инвазии (группа V).
Пункционная биопсия печени выполнена стандартной иглой Менгини (диаметр 1,4—1,6 мм, длина 70—
88 мм). Образцы тканей фиксировали в 10%-м нейтральном формалине. Материал обрабатывали по стандартной методике и заливали в парафин [9]. Срезы толщиной 5—6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону [9]. Морфологическую оценку степени активности А и стадии хронизации F проводили по шкале METAVIR [22]. Световую микроскопию выполняли на микроскопе «Микмед-2».
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0. Сравнивали показатели встречаемости (%) разных степеней активности и фиброза между группами (Differens tests: % в Basic Statistics). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Установлено, что изолированное поражение печени РНК-содержащим вирусом сопровождается преобладанием случаев со слабой некрозовоспалительной активностью (табл. 1). Так, в группе моноинфекции HCV в 61,6% зафиксирована невысокая гистологическая активность патологического процесса. При сравнительном анализе обнаружено, что при изолированном течении ХВГС число случаев со слабой и умеренной некрозовоспалительной активностью было больше, чем в группе ХВГС в сочетании с алкоголем (р < 0,0001; р = 0,001) (табл. 1).
Случаи сочетанного поражения РНК-содержащим гепатотропным вирусом и этиловым алкоголем сопровождались достоверным повышением встречаемости высокой степени гистологической активности в сравнении с моноинфекцией (р < 0,0001). Очевидно, это
связано с тем, что значительное число пациентов II группы поступали с признаками предшествующей или текущей алкогольной интоксикации, часто с картиной алкогольного гепатита. В биоптатах пациентов данной группы обнаруживались распространенные ступенчатые некрозы, часто сливающиеся с множественными зональными. Кроме того, в ряде случаев (15%) морфологические изменения в паренхиме напоминали картину острого токсического воздействия, представленного интралобулярными повреждениями с густой ней-трофильной инфильтрацией, наличием плотных эозинофильных включений в цитоплазме, так называемого алкогольного гиалина.
Более распространенный характер выявляемых некрозов при ХВГС с алкогольной зависимостью связывают с тем, что токсическое действие ацетальдегида в условиях чрезмерной активации ПОЛ приводит к необратимому повреждению митохондрий с последующей гибелью клетки в условиях наблюдаемого оксидативного стресса [3, 14, 15, 17, 19, 25, 26].
Встречаемость высокой степени активности у больных с алкогольной зависимостью при ХВГС была выше не только в сравнении со случаями чисто вирусного поражения, но и с показателем у наркоманов и у тех, кто принимал алкоголь и опиаты одновременно (табл. 1). Очевидно, что алкогольные эксцессы, имевшие место во II группе, в наибольшей степени влияют на повреждения печени в отличие от ситуаций с хроническим употреблением этилового спирта наркоманами в небезопасной дозе. Не исключено, что полученные данные подтверждают наблюдения ряда авторов, которые регистрировали более мягкое течение вирусного поражения у наркозависимых [6, 21].
Таблица 1
Встречаемость степеней активности при ХВГС, абс. (%)
Степень активности Группа рм/гр.
I II III IV V
Слабая 124 (61,6) 12 (15,7) 30 (46,8) 32 (41,1) 13 (92,8) PI—II < 0,0001; р—ш = 0,03 pI—IV = 0,002; pI—V = 0,02 PII—III = 0,0002; PII—IV = 0,0008 PII—V < 0,0001; PIII—IV = 0,47 PIII—V = 0,003; piv—v = 0,0007
Умеренная 52 (25,8) 35 (46,1) 24 (37,5) 36 (46,1) 1 (7,2) PI—II = 0,001; PI—III = 0,06 PI—iv = 0,0014; pi—v = 0,11 PII—III = 0,28; PII—IV = 1,0 PII—V = 0,007; рш—iv = 0,33 рш—v = 0,02; piv—v = 0,007
Высокая 25 (12,5) 29 (38,2) 10 (15,7) 10 (12,8) 0 (0) pI—II < 0,0001; р—ш = 0,54 Pi—IV = 0,82; pi—v = 0,17
Кроме того, по данным некоторых исследователей, выраженность повреждения при приеме опиатов зависит от качества наркотика (способ приготовления, наличие примесей и т.д.) [11, 23].
Показатели встречаемости разных степеней активности в IV группе достоверно не отличались от значений в III группе (р = 0,47; р = 0,33; р = 0,67). Встречаемость интралобулярных и ступенчатых некрозов, являющихся критериями шкалы METAVIR, была одинакова. Таким образом, алкоголь не усиливал выраженность некрозов в случаях наркотизации при ХВГС. Возможно, что в данной ситуации прием опиатов при развитии наркотического опьянения просто лимитировал увеличение потребляемой дозы этанола. В связи с этим и характер алкогольассоциированных повреждений в печени был менее выражен.
Глистная инвазия и хроническая РНК-содер-жащая гепатотропная инфекция характеризовались минимальным набором некрозовоспалительных изменений. Так, слабая степень активности регистрируется в 92,8%, а умеренная лишь в 7,2%. Вышеуказанные значения достоверно отличны от всех показателей других четырех групп (р = 0,02; р < 0,0001; р = 0,003; р = 0,0007). Высокая степень некрозовос-палительной активности в V группе не обнаруживалась вовсе.
Имеются сообщения как о благоприятном, так и неблагоприятном течении ХВГС в сочетании с хроническим описторхозом [7, 10]. Более благоприятное течение, возможно, связано с постоянной стимуляци-
Pii—iii = 0,003; Pii—IV = 0,0005 Pii—v = 0,006; Piii—iv = 0,61 Piii—v = 0,11; piv—v = 0,17
ей гельминтом выработки эндогенных интерферонов различных типов [7]. Дополнительная стимуляция синтеза собственных интерферонов способствует подавлению репликации вируса, а следовательно, и снижению альтеративных изменений. В то же время необходимо уточнить характер стимуляции, длительность и силу воздействия стимула, способного, как известно, вызвать и истощение стимулированных систем, в том числе системы интерферона.
Изолированное течение ХВГС характеризовалось преобладанием случаев со слабым и умеренным фиброзом. Так, при моноинфекции HCV слабый фиброз встречался в 40,7%, умеренный — в 51,2%, а выраженный только в 7,9% (табл. 2).
ХВГС с алкогольной зависимостью сопровождался существенным увеличением случаев с тяжелым фиброзом. Так, iii стадия хронизации у больных, употребляющих этиловый алкоголь, регистрировалась в 26,3% случаев, что достоверно больше, чем в группах i, iii и V (табл. 2). В биоптатах больных с умеренным фиброзом обнаруживались резко фибро-зированные портальные тракты с единичными порто-портальными септами, которые были инфильтрированы лимфоцитами, производными моноцитов в большом количестве. При предцирротической трансформации регистрировались множественные порто-портальные и портоцентральные септы с густой лимфоидной инфильтрацией. Встречаемость случаев тяжелого фиброза у алкоголиков и у лиц, принимающих алкоголь с опиатами, была одинакова (р = 0,66).
Таблица 2
Встречаемость стадий фиброза при ХВГ^ абс. (%)
Стадия хронизации Группа рм/гр.
I II III IV V
I 82 (40,7) 14 (18,4) 16 (25) 30 (38,4) 12 (85,7) Pi—ii = 0,0006; Pi—iii = 0,03 Pi—iv = 0,75; pi—v = 0,0009 Pii—iii = 0,31; Pii—iv = 0,006 Pii—v < 0,0001; рШ—ге = 0,1 Piii—v = 0,0001; piv—v = 0,0016
II 103 (51,2) 42 (55,2) 38 (59,3) 30 (38,4) 2 (14,3) Pi—ii = 0,55; Pi—iii = 0,26 Pi—iv = 0,052; pi—v = 0,008 Pii—iii = 0,63; Pii—iv = 0,03 Pii—v = 0,005; pni—iv = 0,01 Рш—v = 0,003; piv—v = 0,04
III 16 (7,9) 20 (26,3) 10 (15,6) 18 (23,1) 0 (0) Pi—ii = 0,0001; pi—ш = 0,1 Pi—iv = 0,0007; pi—v = 0,27
Таким образом, только алкоголь наиболее существенным образом способствует избыточному коллагено-образованию в печени при вирусной гепатотропной инфекции. Результаты исследования совпали с данными ряда авторов, зарегистрировавших более тяжелый фиброз у алкоголиков, страдающих ХВГС [26]Установлено, что ХВГС с опийной наркоманией характеризуется утяжелением фиброза в целом в сравнении со случаями только изолированного течения (табл. 2). При этом выраженность избыточного коллагенообразования существенно меньше, чем во II и III группах. Результаты исследователей в оценке влияния опиатов на фиброз крайне противоречивы [6, 21]. Одни отмечали чрезмерное коллагенообразование, нередко возникающее в печени у наркоманов, и объясняли этот факт избыточной стимуляцией миофиб-робластов, звездчатых клеток без предшествующего выраженного повреждения гепатоцитов [18]. Другие же не нашли существенного неблагоприятного влияния опиатов на выраженность склероза печеночной паренхимы [20, 24]. Кроме того, рядом авторов отмечается, что избыточное коллагенообразование при приеме дериватов опия может быть связано с большим количеством добавок и наполнителей, часто применяемых при изготовлении и продаже наркотика [12].
Установлено, что ХВГС с описторхозной инвазией характеризовался несущественным фиброзом и преобладанием случаев со слабым (14,3%) и умеренным (85,7%) фиброзом (табл. 2). Наиболее часто обнаруживались слабо утолщенные портальные тракты с негустой инфильтрацией лимфоцитами, производными моноцитов и крайне единичными эозинофилами. Порто-портальные септы определялись крайне единично и чаще имели вид неполных. Предцирротиче-ская трансформация при сочетанном поражении печени вирусом и гельминтом не выявлена.
Заключение
Резюмируя результаты исследования, следует отметить, что выраженность, характер повреждения и фиброза в печени в большей степени определяются вариантом течения ХВГС. Наиболее благоприятное течение отмечается при изолированном течении РНК-
Рп—III = 0,11; PII—IV = 0,66 Рп—v = 0,03; PIII—IV = 0,2 Рш—v = 0,12; piv—v = 0,03
содержащей гепатотропной инфекции и в случаях с глистной инвазией. Случаи чистой HCV-инфекции и в сочетании с хроническим описторхозом характеризуются преобладанием событий с невысокой некрозо-воспалительной активностью и стадией хронизации.
Наиболее неблагоприятный вариант течения отмечен при HCV-инфекции и злоупотреблении этиловым спиртом. Этиловый алкоголь в наибольшей степени влияет на характер альтеративных изменений и выраженность фиброза при HCV-инфекции. Злоупотребление алкоголем при ХВГС приводит к наиболее существенному увеличению морфологической активности в условиях повышения числа случаев с выраженным фиброзом.
Опийная наркомания при РНК-содержащей хронической гепатотропной инфекции сопровождается той же некрозовоспалительной активностью, что и при изолированном течении ХВГС, однако утяжеляет фиброз, но только в сравнении с чистым вирусным поражением. Выраженность склероза у наркоманов при HCV-инфекции следует считать чрезмерной, но только в сравнении со случаями изолированного вирусного поражения. Темпы фиброза при ХВГС у лиц, принимающих опиаты, существенно ниже, чем у злоупотребляющих этиловым спиртом. Свидетельством этому является констатация более тяжелого фиброза у алкоголиков в сравнении с наркоманами при одинаковой длительности HCV-инфекции.
Прием алкоголя у наркоманов при ХВГС способствует утяжелению альтеративных изменений и фиброза, но только в сравнении с изолированным течением ХВГС.
Литература
1. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2005. № 1. С. 20—25.
2. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Буеве-ровА.О. Алкогольная болезнь печени // Рус. мед. журн. 2001. Т. 3, № 2. С. 61—65.
3. Зейтц Г.К. Алкогольная болезнь печени. Механизм действия алкоголя. Германия: Ассмансхауз, 2001. 450 с.
4. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Васильев А.С. и др. Вирусы гепатитов В и С: эпидемиология, роль в патогенезе острых и хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. Т. 4, № 2. С. 12—15.
5. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической ИСУ-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. 4, № 2. С. 20—37.
6. Касьянова Н.В. Система интерферона у наркоманов с хронической ИСУ-инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002. 19 с.
7. КудрявцевД.П., Ильинских Е.Н., Шилов Б.В. ДНК-репа-ративные, цитогенетические и иммунологические последствия описторхозной инвазии // Материалы конференции «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». Томск, 2001. 67 с.
8. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х. и др. Клинико-морфологические особенности алкогольного гепатита // Клинич. медицина. 2005. № 4. С. 37—40.
9. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. Л.: Медицина, 1969. 423 с.
10. Мигуськина Е.И. Патоморфология и клинические особенности хронического вирусного гепатита в сочетании с описторхозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2000. 24 с.
11. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Сахарова Е.Г. и др. Гистопатология и ультраструктура печени при действии наркотических веществ в сочетании с вирусами гепатита С и В // Бюл. эксперим. биологии. 1999. Т. 128, № 9. С. 351—355.
12. Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л и др. Иммуногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологическое исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. Т. 134, № 9. С. 357—361.
13. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Журн. микробиологии. 2000. № 1. С. 50—54.
14. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический НСУ-гепатит //
Арх. патологии. 2000. № 6. С. 27—32.
15. Cromie S.L., Jenkins P.J., Bowden D.S. et al. Chronic hepatitis C: effect of alcohol activity and viral titre // Hepatology. 1996. V. 25, № 6. P. 821—866.
16. Ellington S.P. Codeine-mediated hepatotoxicity in isolated hepatocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1987. V. 90, № 1. P. 156—165.
17. French S.W. Ethanol and hepatocellular injury // Clin. Lab. Med. 1996. V. 16, № 2. P. 289—306.
18. Friedman S. The virtuosity of hepatitis stellate cells // Gastroenterology. 1999. V. 117. P. 1244—1246.
19. Fromenty В. Microvescularsteatosis and steatohepatitis; role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation // Hepa-tol. 1997. V. 26, № 1. P. 13—23.
20. Galle P.К. Apoptosis in liver disease // J. Hepatology. 1997. V. 27. P. 405—412.
21. Goodman Z.D. Histopathology of hepatitis C with drug abuse // Liver Dis. 1995. V. 15. P. 70—81.
22. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. 1994. № 20 (1Pt 1). Р. 15—20.
23.Mauss T., Berg S., Rockstroh J.K., Sarazini C. Hepatology; a clinical textbook. Flyuing Publisher, Düsseldorf, Germany. 2009. 501 p.
24. Nair M.P. Immunoregulatory effects of morphine in human liver // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. V. 4, № 2. P. 127—132.
25. Pessione F., Degos F., Marceline D. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C // Hepatology. 1998. V. 27. P. 1717—1722.
26. Pianko S., Patella S., Ostapowicz. Fas-mediated hepatocyte apoptosis is increased by hepatitis C virus infection and alcohol consumption and may be associated with hepatic fi-brosis // J. Viral Hepat. 2001. V. 8. P. 406—413.
Поступила в редакцию 24.12.2009 г. Утверждена к печати 17.03.2010 г.
Сведения об авторах
И.Л. Пурлик — канд. мед. наук, доцент кафедры патологической анатомии СибГМУ (г. Томск).
В.М. Перельмутер — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой патологической анатомии СибГМУ (г. Томск).
Е.В. Белобородова — д-р мед. наук, зав. кафедрой терапии ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск).
Э.И. Белобородова — заслуженный деятель науки РФ, д-р мед. наук, профессор кафедры терапии ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск). Для корреспонденции
Пурлик Игорь Леонидович, тел. 8 (382-2) 53-00-93; e-mail: [email protected]
