CC BY
52
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2020 - N 1
УДК: 616.811.018 DOI: 10.24411/2075-4094-2020-16498
СИСТЕМА АНГИОТЕНЗИНА II КОРЫ МОЗЖЕЧКА И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ В НЕЙРО-СОСУДИСТОЙ РЕГУЛЯЦИИ
Ю.А. МАТВЕЕВ
Тихоокеанский государственный медицинский университет, пр-т Острякова, д. 2, г. Владивосток, 690002, Россия, e-mail: [email protected]
Аннотация. В обзоре приводятся данные литературы о ренин-ангиотензиновой системе мозга и результаты собственных исследований автора о локализации иммунореактивных к ангиотензин-певращающему ферменту и АT2R структур в коре мозжечка человека. Ангиотензин рассматривается как основной регулятор подвижности стенки сосудов, артериального давления и водно-солевого баланса. В настоящее время это положение дополнено новой концепцией о нейромодуляторной функции ангиотен-зина в центральной и периферической нервной системе животных и человека. Показано, что ангиотензин может взаимодействовать с синаптическими рецепторами и опосредовать нейро-сосудистые и нейрогли-альные отношения. Распределение ангиотензин-превращающего фермента и специфических ангиотензи-новых рецепторов имеет гетерогенный характер в различных отделах мозга, что указывает на неоднозначное участие ангиотензин-ергической системы в обеспечении нейрональных функций, цитопротек-тивных, антиоксидантных и противовоспалительных эффектов. Таким образом, дальнейшее исследование иммунолокализации ангиотензин-превращающего фермента и рецепторов ангиотензина II в нейронах ЦНС является полезной модельной системой для изучения патогенеза сосудистых заболеваний мозга и их фармакологической коррекции.
Ключевые слова: ангиотензин-превращающий фермент, рецепторы ангиотензина II, оксид азота, нейроны, нейроглия, цитопротекция
ANGIOTENSIN II SYSTEM IN CEREBELLUM CORTEX AND ITS ROLE IN NEURO-VASCULAR
REGULATION
YU.A. MATVEEV
Pacific State Medical University, Ostryakov Ave., 2, Vladivostok, 690002, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. In following review, the author's own research results and data from other sources on angiotensin converting enzyme (ACE) and AT2R immune reactive structures in the cerebellum cortex human are presented. Angiotensin is looked upon as the main regulator of vascular wall's mobility, arterial pressure and watersalt balance. At present, a new conception regarding neuromodulation abilities of angiotensin in central and peripheral nervous system of animals and humans has been added. It has been showed, that angiotensin can react to synaptic receptors and allow neuro-vascular and neuroglial reactions to take place. The distribution of ACE and specific angiotensin receptors has heterogenic nature in different areas of the brain, which point's out the dubious participation angiotensinergic system in securing neuronal functions, cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects. Thus, the further research of immunolocalisation of ACE and angiotensin II receptors in CNS' neurons will prove to be a useful model system for studies on pathogenesis of brain-vascular diseases and their pharmacological correction.
Keywords: angiotensin converting enzyme, angiotensin II receptors, nitrogen oxide, neurons, neuroglia, cytoprotection
Ренин-ангиотензин-ергическая система мозга функционирует как особый нейрохимический компар-тмент, включающий последовательное превращение ренина, ангиотензина I и ангиотензина II (рис. 1).
Ангиотензин II (ATII) не проникает через гематоэнцефалический барьер, а его источник в ткани мозга поддерживается исключительно нейрональной и глиальной формами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ренин-ангиотензиновая система мозга участвует в регуляции воспаления, пролиферации и гибели клеток [12, 25]. Функции АТП реализуются в участках связывания ангиотензина (АТ), которые содержат два типа рецепторов AT1R и AT2R. Вазоспастические эффекты АТП регулируются через рецепторы первого типа. Активность AT2R обеспечивает противоположное, вазорелаксирующее действие [16].
Рис. 1. Схема ренин-ангиотензиновой системы мозга. АПФ - ангиотензин-превращающий фермент; ГАП-4 - глутамиламинопептидаза-4; ААП-Ж - аланиламинопептидаза-Ж; Карб-Р - карбоксипептидаза-Р
Как известно, АПФ гидролизует ангиотензин I, отщепляя от С-концевого фрагмента олигопептид-ные молекулы. АПФ широко распространен в мозге и может присутствовать даже в участках, где отсутствуют другие компоненты ренин-ангиотензиновой системы. Это дает основание предположить, что функции АПФ в нервной ткани более разнообразны, чем продукция АТ11. В частности, активация АПФ, наряду с усилением экспрессии ЛТ1Я, в нейронах способствует когнитивным нарушениям, клеточной смерти, воспалительным процессам, препятствует выходу ацетилхолина из холинергических нейронов [20].
При исследовании мозга кроликов выявлена высокая экспрессия АПФ в субфорникальном органе, гипоталамусе и ромбовидном мозге, в отличие от мозга человека и обезьяны, где экспрессия была гораздо ниже [8]. В хвостатом ядре и скорлупе отмечается высокая экспрессия АПФ как у кроликов, так и у человека [23].
В ЦНС эти рецепторы расположены на нейронах, астроцитах и олигодендроцитах коры, гиппо-кампа, базальных ганглиев [20], а также в паравентрикулярных ядрах, ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга и субфорникальном органе [11].
Высокая активностьЛТ1Я и усиление экспрессии АПФ способствуют вазоконстрикции, что имеет неблагоприятные последствия - усугубление когнитивных нарушения [24], интенсивность клеточной гибели [10, 16] и усиление воспалительной реакции [20, 25]. ЛТ1Я-индуцированное воспаление приводит к гибели олигодендроцитов и последующей демиелинизации, что снижает синаптическую передачу и ухудшает нейронные сообщения. Кроме того, сигналы ЛТ1Я активируют НАДФН-оксидазу, приводя к увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) и окислительному стрессу [16]. У грызунов активация ЛТ1Я и, как следствие, увеличение выработки АФК, индуцирует астроглиоз и гибель клеток [9, 27]. Отмечено, что высокая экспрессия ЛТ1Я приводит к усилению гибели холинергических нейронов коры и гиппокампа после ишемического повреждения у мышей [7]. Повышение активности ЛТ1Я в базальных ганглиях способствует дисфункции и гибели дофаминергических нейронов у грызунов и приматов [9, 12].
Экспрессия AT1R на астроцитах уменьшает проницаемость гематоэнцефалического барьера и стабилизирует плотные контакты ножек астроцитов с сосудистой стенкой [6, 10].
Взаимодействие ATII со вторым типом рецепторов приводит к противоположным эффектам: к ва-зодилатации, улучшению когнитивной функции, сохранению синапсов, цитопротективным, антиокси-дантным и противовоспалительным свойствам, подавляя высвобождение индуцибельной NO-синтазы и провоспалительных цитокинов CXCL 12, ИЛ-1, ИЛ-6 [7, 21]. Активация AT2R на астроцитах способствует повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера [10]. Активность AT2R в олигодендроци-тах предотвращает демиелинизацию, посредством подавления воспаления, и способствуют ремиелини-зации [16].
Интересно отметить, что AT2R является преобладающим ангиотензиновым рецептором, экспрес-сирующимся в эмбриональном периоде, с возрастом его экспрессия уменьшается. Также есть данные, что при ишемическом инсульте, экспрессия AT2R повышается, оказывая влияние на регенерацию нервной ткани [7].
Мы исследовали локализацию иммунореактивных АПФ и А T2R в коре мозжечка человека. При специфической реакции иммунореактивные маркеры обнаруживается в волокнах, оплетающих стенки сосудов, а также небольшой популяции глиальных клеток в верхнем уровне молекулярного слоя, гломе-рулах зернистого слоя и нейронах подкоркового белого вещества (рис. 2). Интересно отметить, что распределение данных маркеров противостоит экспрессии NO-синтазы, которая в коре мозжечка человека обнаруживается в клетках Пуркинье и клетках-зернах [1, 2, 17]. Кора мозжечка представляет собой чрезвычайно удачный пример пространственной сегрегации тормозных и возбуждающих систем, которые при афферентной стимуляции нуждается в мощной метаболической поддержке. Можно полагать, что ангиотензин-ергической системе здесь принадлежит основная регулирующая роль. Тормозные клетки, выделяющие через мембрану своих отростков (преимущественно дендритов) оксид азота (NO), наряду с NO, синтезируемым в эндотелии, вызывают дополнительное расширение микрососудов, которые колеблется в зависимости от соотношения уровней возбуждения ATRI/II.
а)
Рис. 2. Локализация иммунореактивного АПФ в коре мозжечка человека. а) Фермент выявляется в цитоплазме нейронов зернистого слоя, некоторых нейронах Пуркинье, в стенке сосудов коры и пиаль-ной оболочки (стрелки); б) в нервных волокнах и их терминалях в зернистом слое (стрелки)
Взаимодействием тел и отростков тормозных ЖО-ергических нейронов со стенкой корковых микрососудов объясняется их устойчивость к гипоксии [3, 4, 5, 18]. Поскольку суммарные эффекты N0 регулируются степенью выработки АТП, экспрессию последнего можно рассматривать как ключевой фактор поражения ткани мозга в результате инсультов.
ЛТ2Я и ЛТ1Я в норме не обнаруживаются на микроглии, но их количество быстро увеличивается при воспалительной реакции, как компенсаторный механизм [20].
ЛТ2Я и АТ1Я присутствуют не только на клеточной поверхности. Также описана их внутриклеточная локализация на мембране митохондрий и кариолемме [14, 24, 26].
На митохондриальных мембранах более распространены ЛТ2Я, а с возрастом их количество уменьшается, тогда как количество ЛТ1Я, наоборот, возрастает. При окислительном стрессе и нарушении процессов энергообразования, экспрессия митохондриального ЛТ2Я повышается и, за счет образования N0, ингибирует окислительный стресс [26].
Активация ядерного ЛТ2Я способствует наработке оксида азота. N0 замедляет проницаемость кальциевых каналов Г-типа и калиевых каналов задержанного выпрямления и снижает спайковую активность и гиперполяризацию, выступая в качестве нейропротективного механизма после ишемического повреждения головного мозга [15]. Кроме того, у грызунов активация ЛТ2Я увеличивает синтез эндоте-
лиального сосудистого фактора роста (VEGF), который так же обладает цитопротективным свойством и способствует коррекции неврологических нарушений после ишемического повреждения [22].
Вазомоторные эффекты АТП являются частью общих путей регуляции нервной активности, которую поддерживают специфический фон вазомоции, возбуждающей или тормозящей импульсации и становятся внутренним фактором в динамической организации нервного центра.
Литература
1. Калиниченко С.Г. Модульная парадигма и проблема структурно-функциональной организации мозжечка // Тихоокеанский медицинский журнал. 2016. № 2. С. 42-48.
2. Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю., Мотавкин П.А. Морфофункциональная характеристика нейровазальных связей коры мозжечка // Тихоокеанский медицинский журнал. 2015. № 1. C. 26-29.
3. Калиниченко С.Г., Мотавкин П.А. Кора мозжечка. М.: Наука, 2005. 319 с.
4. Матвеева Н.Ю., Калиниченко С.Г., Коцюба Е.П., Ковалева И.В., Едранов С.С., Матвеев Ю.А. Иммунолокализация цистатионин р-синтазы, цистатионин у-лиазы, гемоксигеназы-2 и NO-синтазы в сетчатке плодов человека // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2019. Т. 55, № 3. С. 66-74.
5. Охотин В.Е., Калиниченко С.Г., Дудина Ю.В. NO-ергическая трансмиссия и NO как объёмный нейропередатчик. Влияние NO на механизмы синаптической пластичности и эпилептогенез // Успехи физиол. наук. 2002. Т. 33, № 2. С. 41-55.
6. Alvarez J.I. Katayama T. Prat A. Glial influence on the blood brain barrier // Glia. 2013. №61. P. 1939-1958.
7. Arroja M.M., Reid E., McCabe C. Therapeutic potential of the renin angiotensin system in ischaemic stroke // Exp. Transl. Stroke Med. 2016. №8. Р. 8.
8. Bunnemann B., Fuxe K., Ganten D. The renin-angiotensin system in the brain: an update 1993 // Regul. Pept. 1993. Vol. 46, №3. P. 487-509.
9. Costa-Besada M.A., Valenzuela R., Garrido-Gil P., Villar-Cheda B., Parga J.A., Lanciego J.L., Labandeira-Garcia J.L. Paracrine and intracrine angiotensin 1-7/Mas receptor axis in the substantia nigra of rodents, monkeys, and humans // Mol. Neurobiol. 2017. Vol. 55, №7. P. 5847-5867.
10. Fuchtbauer L., Toft-Hansen H., Khorooshi R., Owens T. Expression of astrocytic type 2 angiotensin receptor in central nervous system inflammation correlates with blood-brain barrier breakdown // J. Mol. Neurosci. 2010. Vol. 42. P. 89-98.
11. Gao J., Chao J., Parbhu K.J., Yu L., Xiao L., Gao F. Ontogeny of angiotensin type 2 and type 1 receptor expression in mice // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012. Vol. 13. P. 341-352.
12. Garrido-Gil P., Rodriguez-Pallares J., Dominguez-Meijide A., Guerra M.J., Labandeira-Garcia J.L. Brain angiotensin regulates iron homeostasis in dopaminergic neurons and microglial cells // Exp. Neurol. 2013. Vol. 250. P. 384-396.
13. Garrido-Gil P., Valenzuela R., Villar-Cheda B., Lanciego J.L., Labandeira-Garcia J.L. Expression of angiotensinogen and receptors for angiotensin and prorenin in the monkey and human substantia nigra: An intra-cellular renin-angiotensin system in the nigra // Brain Struct. Funct. 2013. Vol. 218. P. 373-388.
14. Grobe J.L., Xu D., Sigmund C.D. An intracellular renin-angiotensin system in neurons: Fact, hypothesis, or fantasy // Physiology (Bethesda). 2008. №23. P. 183-193.
15. Gwathmey T.M., Shaltout H.A., Pendergrass K.D., Pirro N.T., Figueroa J.P., Rose J.C., Diz D.I., Chappell M.C. Nuclear angiotensin II type 2 (AT2) receptors are functionally linked to nitric oxide production // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. №296. P. F1484-1493.
16. Jackson L., Eldahshan W., Fagan S.C., Ergul A. Within the Brain: The Renin Angiotensin System // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, №3. DOI: 10.3390/ijms19030876.
17. Kalinichenko S.G., Matveeva N.Y., Pushchin I.I. Gaseous transmitters in human retinogenesis // Acta Histochem. 2019. Vol. 121, №5. P. 604-610.
18. Kalinichenko S.G., Pushchin I.I. Calcium-binding proteins in the cerebellar cortex of the bottlenose dolphin and harbour porpoise // J. Chem. Neuroanat. 2008. Vol. 35. Issue 4. P. 364-370.
19. Kalinichenko S.G., Pushchin I.I. The modular architecture and neurochemical patterns in the cerebellar cortex // J. Chem. Neuroanat. 2018. Vol. 92. P. 16-24.
20. Labandeira-Garcia J.L., Rodriguez-Perez A.I., Garrido-Gil P., Rodriguez-Pallares J., Lanciego J.L., Guerra M.J. Brain renin-angiotensin system and microglial polarization: Implications for aging and neurodegeneration // Front. Aging Neurosci. 2017. №9. P. 129. URL: https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00129
21. Liu G., Hosomi N., Hitomi H., Pelisch N., Fu H., Masugata H., Murao K., Ueno M., Matsumoto M., Nishiyama A. Angiotensin II induces human astrocyte senescence through reactive oxygen species production // Hypertens. Res. 2011. №34. P. 479-483.
22. Mateos L., Perez-Alvarez M.J., Wandosell F. Angiotensin II type-2 receptor stimulation induces neuronal VEGF synthesis after cerebral ischemia // Biochim. Biophys. Acta. 2016. №1862. P. 1297-1308.
23. Rogerson F.M., Schlawe I., Paxinos G., Chai S.Y., McKinley M.J., Mendelsohn F.A.O. Localization of angiotensin converting enzyme by in vitro autoradiograph in the rabbit brain // J. of Chem. Neuroanat. 1995. №8. P. 227-243
24. Royea J., Zhang L., Tong X.K., Hamel E. Angiotensin IV receptors mediate the cognitive and cerebrovascular benefits of losartan in a mouse model of Alzheimer's disease // J. Neurosci. 2017. №37. P. 5562-5573.
25. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M., Esteban V., Egido J. Inflammation and angiotensin II // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. №35. P. 881-900
26. Valenzuela R., Costa-Besada M.A., Iglesias-Gonzalez J., Perez-Costas E., Villar-Cheda B., Garrido-Gil P., Melendez-Ferro M., Soto-Otero R., Lanciego J.L., Henrion D. Mitochondrial angiotensin receptors in dopaminergic neurons. Role in cell protection and aging-related vulnerability to neurodegeneration // Cell Death Dis. 2016. Vol. 7, №10. e2427.
27. Villapol S., Balarezo M.G., Affram K., Saavedra J.M., Symes A.J. Neurorestoration after traumatic brain injury through angiotensin II receptor blockage // Brain. 2015. №138. P. 3299-3315.
Reference
1. Kalinichenko SG. Modul'naya paradigma i problema strukturno-funktsional'noy organizatsii mozzhechka [The modular paradigm and the problem of the structural and functional organization of the tentorium]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2016;2:42-8. Russian.
2. Kalinichenko SG, Matveeva NYu, Motavkin PA. Morfofunktsional'naya kharakteristika neyrovazal'nykh svyazey kory mozzhechka [Morphofunctional characteristic of neyrovazal connections of the cerebellar cortex]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2015;1:26-9. Russian.
3. Kalinichenko SG, Motavkin PA. Kora mozzhechka [Cerebellar corrtex]. Moscow: Nauka; 2005. Russian.
4. Matveeva NY, Kalinichenko SG, Kotsyuba EP, Kovaleva IV, Edranov SS, Matveev YuA. Immunolokalizatsiya tsistationin ß-sintazy, tsistationin y-liazy, gemoksigenazy-2 i NO-sintazy v setchatke plodov cheloveka [Immunolocalization of cystathionine ß-synthase, cystathionine y-lyase, hemoxygenase-2, and NO synthase in human retina]. Zhurnal evolyutsionnoy biokhimii i fiziologii. 2019; 55(3):66-74. Russian.
5. Okhotin VE, Kalinichenko SG, Dudina YuV. NO-ergicheskaya transmissiya i NO kak ob"emnyy neyroperedatchik. Vliyanie NO na mekhanizmy sinapticheskoy plastichnosti i epileptogenez [No-ergic transmission and no as a volume transmitter. Effect of no on mechanisms of synaptic plasticity and epileptogenesis]. Uspekhi fiziol. nauk. 2002; 33(2):41-55. Russian.
6. Alvarez JI. Katayama T. Prat A. Glial influence on the blood brain barrier. Glia. 2013;61:1939-58.
7. Arroja MM, Reid E, McCabe C. Therapeutic potential of the renin angiotensin system in ischaemic stroke. Exp. Transl. Stroke Med. 2016;8:8.
8. Bunnemann B, Fuxe K, Ganten D. The renin-angiotensin system in the brain: an update 1993. Regul. Pept. 1993; 46(3):487-509.
9. Costa-Besada MA, Valenzuela R, Garrido-Gil P, Villar-Cheda B, Parga JA, Lanciego JL, Labandeira-Garcia JL. Paracrine and intracrine angiotensin 1-7/Mas receptor axis in the substantia nigra of rodents, monkeys, and humans. Mol. Neurobiol. 2017; 55(7):5847-67.
10. Fuchtbauer L, Toft-Hansen H, Khorooshi R, Owens T. Expression of astrocytic type 2 angiotensin receptor in central nervous system inflammation correlates with blood-brain barrier breakdown. J. Mol. Neurosci. 2010; 42:89-98.
11. Gao J, Chao J, Parbhu KJ, Yu L, Xiao L, Gao F. Ontogeny of angiotensin type 2 and type 1 receptor expression in mice. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012; 13:341-52.
12. Garrido-Gil P, Rodriguez-Pallares J, Dominguez-Meijide A, Guerra MJ, Labandeira-Garcia JL. Brain angiotensin regulates iron homeostasis in dopaminergic neurons and microglial cells. Exp. Neurol. 2013; 250:384-96.
13. Garrido-Gil P, Valenzuela R, Villar-Cheda B, Lanciego JL, Labandeira-Garcia JL. Expression of an-giotensinogen and receptors for angiotensin and prorenin in the monkey and human substantia nigra: An intracellular renin-angiotensin system in the nigra. Brain Struct. Funct. 2013; 218:373-88.
14. Grobe JL, Xu D, Sigmund CD. An intracellular renin-angiotensin system in neurons: Fact, hypothesis, or fantasy. Physiology (Bethesda). 2008; 23:183-93.
15. Gwathmey TM, Shaltout HA, Pendergrass KD, Pirro NT, Figueroa JP, Rose JC, Diz DI, Chappell MC. Nuclear angiotensin II type 2 (AT2) receptors are functionally linked to nitric oxide production. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009; 296:1484-93.
16. Jackson L, Eldahshan W, Fagan SC, Ergul A. Within the Brain: The Renin Angiotensin System. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(3). doi: 10.3390/ijms19030876.
17. Kalinichenko SG, Matveeva NY, Pushchin II. Gaseous transmitters in human retinogenesis. Acta Histochem. 2019; 121(5):604-10.
18. Kalinichenko SG, Pushchin II. Calcium-binding proteins in the cerebellar cortex of the bottlenose dolphin and harbour porpoise. J. Chem. Neuroanat. 2008; 35(4):364-70.
19. Kalinichenko SG, Pushchin II. The modular architecture and neurochemical patterns in the cerebellar cortex. J. Chem. Neuroanat. 2018; 92:16-24.
20. Labandeira-Garcia JL, Rodriguez-Perez AI, Garrido-Gil P, Rodriguez-Pallares J, Lanciego JL, Guerra MJ. Brain renin-angiotensin system and microglial polarization: Implications for aging and neurodegeneration. Front. Aging Neurosci. 2017; 9:129.
21. Liu G, Hosomi N, Hitomi H, Pelisch N, Fu H, Masugata H, Murao K, Ueno M, Matsumoto M, Nishiyama A. Angiotensin II induces human astrocyte senescence through reactive oxygen species production. Hypertens. Res. 2011; 34:79-483.
22. Mateos L, Perez-Alvarez MJ, Wandosell F. Angiotensin II type-2 receptor stimulation induces neuronal VEGF synthesis after cerebral ischemia. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1862:1297-308.
23. Rogerson FM, Schlawe I, Paxinos G, Chai SY, McKinley MJ, Mendelsohn FA.O. Localization of angiotensin converting enzyme by in vitro autoradiograph in the rabbit brain. J. of Chem. Neuroanat. 1995; 8:227-43.
24. Royea J, Zhang L, Tong XK, Hamel E. Angiotensin IV receptors mediate the cognitive and cerebrovascular benefits of losartan in a mouse model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2017; 37:5562-73.
25. Suzuki Y, Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, Ruperez M, Esteban V, Egido J. Inflammation and angiotensin II. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003; 35:881-900.
26. Valenzuela R, Costa-Besada MA, Iglesias-Gonzalez J, Perez-Costas E, Villar-Cheda B, Garrido-Gil P, Melendez-Ferro M, Soto-Otero R, Lanciego JL, Henrion D. Mitochondrial angiotensin receptors in dopaminergic neurons. Role in cell protection and aging-related vulnerability to neurodegeneration. Cell Death Dis. 2016; 7(10): e2427.
27. Villapol S, Balarezo MG, Affram K, Saavedra JM, Symes AJ. Neurorestoration after traumatic brain injury through angiotensin II receptor blockage. Brain. 2015; 138:3299-315.
Библиографическая ссылка:
Матвеев Ю.А. Система ангиотензина II коры мозжечка и ее значение в нейро-сосудистой регуляции // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2020. №1. Публикация 3-2. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2020-1/3-2.pdf (дата обращения: 10.01.2020). DOI: 10.24411/2075-40942020-16498. * Bibliographic reference:
Matveev YUA. Sistema angiotenzina II kory mozzhechka i ee znachenie v nejro-sosudistoj reguljacii [Angiotensin ii system in cerebellum cortex and its role in neuro-vascular regulation]. Journal of New Medical Technologies, e-edition. 2020 [cited 2020 1ал 10];1 [about 6 p.]. Russian. Available from: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2020-1/3-2.pdf. DOI: 10.24411/2075-4094-2020-16498.
* номера страниц смотреть после выхода полной версии журнала: URL: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2020-1/e2020-1.pdf
