CC BY
12
_ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ / CHEMISTRY_
DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2020.95.5.037
СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ £#С-(1-ОКСО-4-ФЕНИЛ-1-ЭТОКСИБУТАН-2,4-ДИОНАТО)- И £#С-(1-БУТОКСИ-5-МЕТИЛ-1-ОКСОГЕКСАН-2,4-
ДИОНАТО)МЕТАЛЛОВ(П)
Научная статья
Кунавина Е.А.1, *, Сизенцов А.Н.2, Козурова М.С.3, Андреева Н.В.4
1 ORCID: 0000-0003-4668-9782;
1 2, з, 4 Оренбургский государственный университет, Оренбург, Россия
* Корреспондирующий автор (kea20072007[at]yandex.ru)
Аннотация
Актуальным направлением органического синтеза является получение новых перспективных биологически активных соединений. Конденсацией алкил(арил)метилкетонов с диалкилоксалатами синтезированы оксоеноляты натрия с алкильным и арильным заместителями. Реакцией металлообмена натриевых оксоенолятов с солями меди, цинка и никеля выделены бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)- и бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)металлы(П). Строение полученных металлокомплексных соединений подтверждено посредством спектральных методов анализа. Установлена биологическая активность некоторых бис-(4-алкил(арил)-1-оксо-1-алкоксиалкан-2,4-дионато)металлов(П) по отношению к трем видам тест-организмов: S. Aureus, E. Coli, P. Aeruginosa.
Ключевые слова: конденсация Клайзена, оксоеноляты натрия, поликарбонильные соединения, металлохелаты, биологическая активность, спектральный анализ.
SYNTHESIS, STRUCTURAL FEATURES AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF B/S-(1-OXO-4-PHENYL-1-ETHOXYBUTANE-2,4-DIONATO)- AND BIS-(1-BUTOXY-5-METHYL-1-OXYHEXANE-2,4-DIONATO)
METALS(II)
Research article
Kunavina E.A.1, *, Sizentsov A.N.2, Kozurova M.S.3, Andreeva N.V.4
1 ORCID: 0000-0003-4668-9782;
1 2, 3, 4 Orenburg State University, Orenburg, Russia;
* Corresponding author (kea20072007[at]yandex.ru)
Abstract
The development of new promising biologically active compounds is the topical direction of organic synthesis. By condensation of alkyl(aryl)methylketones with dialkyloxalates, sodium oxoenolates with alkyl and aryl substituents were synthesized in this work. ftis-(1-oxo-4-phenyl-1-ethoxybutane-2,4-dionato)- and ftis-(1-butoxy-5-methyl-1-oxohexane-2,4-dionato) metals (II) are isolated by metal exchange of sodium oxoenolyates with copper, zinc and nickel salts. The structure of the obtained metal complex compounds is confirmed by spectral analysis methods. The authors has established biological activity of some 6is-(4-alkyl(aryl)-1-oxo-1-alkoxyalkane-2,4-dionato)metals (II) with respect to three types of test organisms: S. Aureus, E. Coli, P. Aeruginosa.
Keywords: Klaisen condensation, sodium oxoenolates, polycarbonyl compounds, metal chelates, biological activity, spectral analysis.
Введение
Металлохелатные комплексы представляют собой перспективные объекты для исследования. Многие из известных металлохелатов нашли применение в различных областях науки и техники. Такие структуры широко используют в химии для разделения, концентрирования и аналитического определения различных элементов, а также в качестве инициаторов процессов полимеризации. Однако следует отметить, что наиболее востребованной среди разнообразных сфер применения металлоорганических соединений является медицина. В литературе приводятся многочисленные данные о проявлении антибактериальной, противогрибковой, противовирусной активности координационных соединений.
Актуальным представляется расширение рядов менее изученных металлокомплексов, лигандами в которых выступают карбонилсодержащие фрагменты. Металлокомплексы с поликарбонильными лигандами обладают широким спектром функциональных возможностей, которые обуславливают приоритетность исследования таких объектов.
Методы исследования
Строение синтезированных металлохелатных комплексов подтверждалось методами ИК и ЯМР 1Н спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения. ИК спектры соединений записаны на ИК-Фурье спектрометре Vertex 70 (Bruker, Германия); приставка НПВО, алмазный кристалл. Спектры ЯМР 1H металлокомплексов в ДМСО-^б получены на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker AVANCE II (400 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры соединений записаны на квадрупольно-времяпролётном масс-спектрометре сверхвысокого разрешения Orbitrap Elite, MicroTof Bruker Daltonics. Зарегистрированы положительные ионы в режиме электрораспылительной ионизации (ESI).
Биологическая активность металло(П)хелатов определялась при помощи метода агаровых лунок (диффузионный метод исследования) [6] на трех видах микроорганизмов: S. Aureus, E. Coli, P. Aeruginosa. В качестве тестового вещества с выраженной бактерицидной активностью использовался фурацилин.
Основные результаты
Конденсацией Клайзена ацетофенона с диэтилоксалатом, а также 3-метил-2-бутанона с дибутилоксалатом синтезированы 1,4-диоксо-4-фенил-1-этокси-2-бутен-2-олят натрия (1а) и 1-бутокси-5-метил-1,4-диоксо-2-гексен-2-олят натрия (1б) соответственно (Рис. 1).
O
Ri
Y +
O
r2o
O
1 : 1 : 1
R:
м
OO
+
Na
OR2
- R2OH
O O
Na
^ /
1
R1 = C6H5 (1а), i-C3H7 (16); R2 = C2H5 (1а), н-C4H9 (1б) Рис. 1 - Схема синтеза 1-алкокси-1,4-диоксо-2-алкенолятов натрия (1)
OR2
Синтез оксоенолятов натрия (1) был осуществлен с целью получения поликарбонильных лигандов для металло(П)комплексных соединений (2). Комплексообразование с солями металлов(П) проводили согласно схеме (Рис. 2):
O
R
O
R
OR2
OR2
O O
^ /
Na
1
+ Met
.2+
2 : 1
- Na+
OO \ /
Met
'' \
OO
r2o
R1
O
2
R1 = C6H5 (2а-в), i-C3H7 (2г-е); R2 = C2H5 (2а-в), н-C4H9 (2г-е); Met = Cu (2а, г), Zn (2б, д), Ni (2в, е) Рис. 2 - Схема синтеза бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)- и бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-
дионато)металлов(П)
Для получения новых оксоенолятов натрия и металлокомплексов были использованы предложенные нами ранее методики синтеза структурнородственных соединений, описанные в работах [7], [8].
Методика синтеза 1,4-диоксо-4-фенил-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия (1а). Смешивали 25 ммоль ацетофенона и 25 ммоль диэтилоксалата в 50 мл бензола. К исходной смеси добавляли при перемешивании 0,58 г (25 ммоль) измельченного натрия. Реакционную смесь кипятили 2 часа в круглодонной колбе с обратным холодильником. Растворитель испаряли, полученный оксоенолят промывали эфиром.
Методика синтеза 1-бутокси-5-метил-1,4-диоксо-2-гексен-2-олята натрия (1б). Смешивали 25 ммоль 3-метилбутанона-2 и 25 ммоль ди-н-бутилоксалата в 50 мл бензола. К исходной смеси добавляли при перемешивании 0,58 г (25 ммоль) измельченного натрия. Реакционную смесь кипятили 1,5 часа в круглодонной колбе с обратным холодильником. Растворитель испаряли, полученный оксоенолят промывали эфиром.
Общая методика синтеза £ис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)металлов(П) (2а-в). К раствору 2,0 ммоль 1,4-диоксо-4-фенил-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия (1а) в 30 мл воды добавляли при перемешивании насыщенный водный раствор 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата меди (для получения соединения 2а), 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата цинка (для получения соединения 2б), 1,0 ммоль (0,24 г) шестиводного хлорида никеля (для получения соединения 2в). Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.
Общая методика синтеза £ис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)металлов(П) (2г-е). К раствору 2,0 ммоль 1-бутокси-5-метил-1,4-диоксо-2-гексен-2-олята натрия (1б) в 30 мл воды добавляли при перемешивании насыщенный водный раствор 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата меди (для получения соединения 2г), 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата цинка (для получения соединения 2д), 1,0 ммоль (0,24 г) шестиводного хлорида никеля (для получения соединения 2е). Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.
В таблице 1 представлены физико-химические характеристики синтезированных металлокомплексов (2).
Таблица 1 - Характеристика металлокомплексов (2)
Соединение Заместители Mеt(П) Т °С Т пл, С Брутто-формула Выход, %
R1 R2
2а СбН5 С2Н5 Си 125-127 С24Н2208Си 36
2б СбН5 С2Н5 Zn 130-132 C24H2208Zn 30
2в СбН5 С2Н5 Ni 152-153 С24Н2208М 29
2г /-С3Н7 С4Н9 Си 190-192 С22Н34О8Си 38
2д /-С3Н7 С4Н9 Zn 100-102 C22H3408Zn 31
2е /-С3Н7 С4Н9 Ni 98-100 C22H3408Ni 35
Спектральные характеристики металлокомплексных соединений (таблица 2) хорошо согласуются с предполагаемыми изначально структурами.
Таблица 2 - Спектральная идентификация металлокомплексов [9], [10]
Соединение ИК спектр, v, см-1 Масс-спектр (ESI-TOF), m/z (Ia.n, %):
2а 2976 Vas (СН3), 1728 v (СООС2Н5), 1592 v (С=С), 1564, 1514, 1456 v (С=С, Ar), 1434 Sas (СН3), 1272 v (С-О-С), 1142 5плоские (CH, C6H5), 769, 743 5неплос (СН, Ar). 502,0685 (22) [М+Н]+, 519,0948 (98) [M+N^r, 524,0503 (100) [M+Na]+, 540,0243 (48) [М+К]+
2б 2971 Vas (СН3), 1726 v (СООС2Н5), 1597, 1575 v (С=С), 1519, 1464 v (С=С, Ar), 1429 Sas (СН3), 1274 v (С-О-С), 1170 5плоские (CH, C6H5), 770, 752 5неплос (СН, C6H5). 503,0678 (80) [М+Н]+, 520,0945 (53) [M+NH4]+, 525,0497 (100) [М+Nar, 541,0235 (22) [М+К]+
2в 2954 Vas (СН3), 1729 v (ТООС2Н5), 1595, 1572 v (С=С), 1519, 1456 v (С=C, C6H5), 1422 Sas (СН3), 1269 v (С-О-С), 1146 5плоские (CH, C6H5), 771, 745 5неплос (СН, C6H5). 497,0745 (56) [М+Н]+, 519,0561 (42) [М+Nar
2г 2961 vas (СН3), 2934 vas (CH2), 1722 v (ШОС-НО, 1582 v (С=С), 1456 Sas (СН3), 1317 v (С-О-С), 823, 796 S (CH). 512,1443 (46) [M+Na]+, 528,1182 (34) [М+К]+
2д 2959 vas (СН3), 2933 vas (CH2), 1725 v (ТООС2Ш, 1599 v (С=С), 1455 Sas (СН3), 1267 v (С-О-С), 822, 781 S (CH). 491,1616 (34) [М+Н]+, 508,1887 (38) [М+КН4]+, 513,1436 (64) [М+Nar
2е 2958 vas (СН3), 2933 vas (CH2), 1724 v (ТООС2Ш, 1598 v (С=С), 1454 Sas (СН3), 1269 v (С-О-С), 843, 777 S (CH). 485,1682 (65) [М+Н]+, 507,1498 (32) [М+Nar
Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.
2б 1,27 т (6H, 2СООСН2СН3, Jhh 7,4 Гц), 4,18 кв (4H, 2СООСН2СН3, Jhh 7,4 Гц), 6,42 с (2H, 2CH), 7,24-7,52 м (6H, С3'Н, С4'Н, С5'Н в 2С6Н5), 7,82 д (4H, С2'Н, С6'Н в 2С6Н5).
2д 0,91 т (6H, 2СООСН2СН3, Jhh 7,6 Гц), 0,98 д (12Н, 2(СН3)2СН, Jhh 7,7 Гц), 1,35 м (4Н, 2ОСН2СН2СН2СН3), 1,59 м (4Н, 2ОСН2СН2СН2СН3), 2,40 м (1Н, (С^ЬШ), 4,06 т (2Н, ОСН2СН2СН2СН3, Jhh 7,2 Гц), 5,64 с (2Н, 2СН).
Экспериментальные данные, подтверждающие факт проявления биологической активности, показаны в таблице 3.
Таблица 3 - Биологическая активность металло(11)хелатных соединений
Соединение Концентрация
0,5 М 0,25 М 0,125 М 0,063 М
S. Aureus
С24И220вСи 11,67±0,33 11,67±0,67 12,00±1,00 11,67±1,20
С24И220в2п 9,67±0,33 7,67±0,33 5,67±2,85 6,00±3,06
С24Н220в№ 11,33±0,66 11,66±0,88 10,33±0,66 9,00 ±0,57
С22Нз4ОвСи 17,33±0,88 15,33±0,33 14,00±0 12,67±0,33
С22Нз4ОвгП 6,33±3,18 6,00±3,00 - -
С22Нз4О8Ni 7,33±0,33 6,67±1,20 6,33±0,33 3,67±1,86
Фурацилин 27,33±2,33 25,67±1,76 22,33±1,86 18,67±1,76
Соединение Концентрация
0,5 М 0,25 М 0,125 М 0,063 М
E. Coli
С24Н220вСи 9,33±0,33 9,33±0,88 — —
С24Н2208^П 2,33±2,33 3,00±3,00 4,00±4,00 5,00±5,00
C24H2208Ni 9,00 ± 0 9,33 ± 0,33 9,33 ± 0,33 8,00 ± 0,58
С22Нз4ОвСи 9,33±0,33 7,33±0,33 2,00±2,00 -
С22Н34082П 8,75±0,31 5,88±0,88 - -
С22Нз4О8Ni 8,63±1,31 5,33±2,73 2,33±2,33 -
Фурацилин 21,67±1,20 20,33±1,21 17,00±1,53 14,67±0,88
Окончание табл. 3 - Биологическая активность металло(П)хелатных соединений
Соединение Концентрация
0,5 М 0,25 М 0,125 М 0,063 М
P. Aeruginosa
C24H22O8Cu Нет подавления
C24H22O8Zn Нет подавления
C24H22O8NÎ 9,00 ± 0 8,00 ± 0 2,66 ± 2,66 -
C22H3408Cu 3,00±3,00 - - -
C22H3408Zn Нет подавления
C22H3408NÎ 7,00±0,58 2,00±2,00 - -
Фурацилин 25,00±2,5 21,33±1,86 21,33±1,33 21,00±1,0
Обобщая и интерпретируя полученные в ходе выполнения эксперимента данные, следует отметить, что наиболее выраженным бактерицидным действием в отношении S. Aureus и E. Coli обладают бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)медь(П), бис-(1 -оксо-4-фенил-1 -этоксибутан-2,4-дионато)никель(П) и бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)медь(П). По мере снижения уровня концентрации исследуемых соединений в большинстве случаев регистрируется ослабление ингибирующего действия на тест-организмы.
Заключение
Таким образом, нами синтезированы новые бис-(4-алкил(арил)-1-оксо-1-алкоксиалкан-2,4-дионато)металлы(П), подтверждено их строение спектральными методами анализа, изучена биологическая активность по отношению к трем видам микроорганизмов.
Конфликт интересов Conflict of Interest
Не указан. None declared.
Список литературы / References
1. Золотухина Н. А. Комплексы переходных металлов с органическими лигандами / Н. А. Золотухина, Ю. А. Михайленко, А. В. Тихомирова и др. // Ползуновский вестник. Барнаул: Изд. ФГБОУ ВО "Алтайский государственный технический университет им. И. И. Ползунова", 2015. - № 3. - С. 58-60.
2. Yang T. Synthesis, characterization, crystal structures, and antimicrobial activity of cobalt(II) and iron(III) complexes derived from n-(2-hydroxybenzylidene)-3-methylbenzohydrazide / T. Yang, F. Niu, L. X. Li // Координационная химия. -2016. - Т. 42. - № 6. - С. 364-371. doi: 10.7868/S0132344X16050108
3. Kudayarova Т. V. Complexes of izothiadiazole-containing bromonitrosubstituted three units product with d-metals (Ni, Co, Zn) / Т. V. Kudayarova, M. A. Туийш, Е. А. Danilova // Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. - 2018. - Т. 61. - № 12. - С. 68-73. doi: 10.6060/ivkkt.20186112.5799
4. Голубцов М. С. Синтез и квантово-химическое исследование хелатов кобальта (III) с этилендиамином и диэтилентриамином / М. С. Голубцов, Н. В. Щеглова // Современные проблемы медицины и естественных наук. Сборник статей Международной научной конференции. - 2019. - С. 198-199.
5. Котлова Е. С. Цимантрен и его производные в радикальной полимеризации виниловых мономеров / Е. С. Котлова, М. В. Павловская, Д. Ф. Гришин // Вестник Башкирск. ун-та. Уфа. - 2011. - № 16. - С. 1134-1138.
6. Sizentsov A. N. Assessment of biotoxicity of Cu nanoparticles with respect to probiotic strains of microorganisms and representatives of the normal flora of the intestine of broiler chickens / A. N. Sizentsov, O. V. Kvan, E. P. Miroshnikova and others // Environmental Science and Pollution Research. - 2018. - Vol. 25. - P. 1-9. doi: 10.1007/s11356-018-1761-4.
7. Кунавина Е. А. Синтез, строение и биологическая активность 4-арилзамещенных 1,4-диоксо-1-этокси-2-алкенолятов натрия / Е. А. Кунавина, А. Н. Сизенцов, Т. В. Левенец // Башкирский химический журнал. - 2018. - Т. 25. - № 3. - С. 13-16.
8. Kunavina E. A. Synthesis, Structure, and Biological Activity of Magnesium(II), Zinc(II), Cobalt(II), and Copper(II) Bis(4-aryl-1-ethoxy-1-oxobutane-2,4-dionates) / E. A. Kunavina, V. O. Koz'minykh, A. N. Sizentsov and others // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - Vol. 89, Iss. 1. - P. 67-70. doi: 10.1134/S1070363219010122.
9. Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.
10. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 557 с.
Список литературы на английском языке / References in English
1. Zolotuhina N. A. Kompleksy perehodnyh metallov s organicheskimi ligandami [Complexes of transition metals with organic ligands] / N. A. Zolotuhina, Ju. A. Mihajlenko, A. V. Tihomirova and others // Polzunovskij vestnik. Barnaul: Izd. FGBOU VO "Altajskij gosudarstvennyj tehnicheskij universitet im. I. I. Polzunova" [Polzunovsky Bulletin. Barnaul: Publishing House FSBEI HE "Altai State Technical University named after II Polzunov], 2015. - № 3. - P. 58-60. [in Russian]
2. Yang T. Synthesis, characterization, crystal structures, and antimicrobial activity of cobalt(II) and iron(III) complexes derived from n-(2-hydroxybenzylidene)-3-methylbenzohydrazide / T. Yang, F. Niu, L. X. Li // Russian Journal of Coordination Chemistry. - 2016. - Vol. 42. - № 6. - P. 364-371. doi: 10.7868/S0132344X16050108
3. ^dayarova ^V. ^mplexes of izothiadiazole-containing bromonitrosubstituted three units product with d-metals (Ni, Co, Zn) / ^V. ^dayarova, M.A. Туийш, Е.А. Danilova // Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii. Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya. - 2018. - Vol. 61. - № 12. P. 68-73. doi: 10.6060/ivkkt.20186112.5799
4. Golubcov M. S. Sintez i kvantovo-himicheskoe issledovanie helatov kobal'ta (III) s jetilendiaminom i dijetilentriaminom [Synthesis and quantum-chemical study of cobalt (III) chelates with ethylenediamine and diethylenetriamine] / M. S. Golubcov, N. V. Shheglova // Sovremennye problemy mediciny i estestvennyh nauk. Sbornik statej Mezhdunarodnoj nauchnoj konferencii [Modern problems of medicine and natural Sciences. Collection of articles of the International scientific conference]. - 2019. - pp. 198-199. [in Russian]
5. Котлова Е. С. Цимантрен и его производные в радикальной полимеризации виниловых мономеров / Е. С. Котлова, М. В. Павловская, Д. Ф. Гришин // Вестник Башкирск. ун-та. Уфа. - 2011. - № 16. - С. 1134-1138.
6. Sizentsov A.N. Assessment of biotoxicity of Cu nanoparticles with respect to probiotic strains of microorganisms and representatives of the normal flora of the intestine of broiler chickens / A. N. Sizentsov, O. V. Kvan, E. P. Miroshnikova and others // Environmental Science and Pollution Research. - 2018. - Vol. 25. - P. 1-9. doi: 10.1007/s11356-018-1761-4.
7. Kunavina E. A. Sintez, stroenie i biologicheskaja aktivnost' 4-arilzameshhennyh 1,4-diokso-1-jetoksi-2-alkenoljatov natrija [Synthesis, structure and biological activity 4-arilsubstituted of 1,4-dioxo-1-etoxy-2-alkenolyatov of sodium] / E. A. Kunavina, A. N. Sizencov, T. V. Levenec and others // Bashkirskij himicheskij zhurnal [Bashkir chemical journal]. - 2018. -Vol. 25. - № 3. - P. 13-16. [in Russian]
8. Kunavina E. A. Synthesis, Structure, and Biological Activity of Magnesium(II), Zinc(II), Cobalt(II), and Copper(II) Bis(4-aryl-1-ethoxy-1-oxobutane-2,4-dionates) / E. A. Kunavina, V. O. Koz'minykh, A. N. Sizentsov and others // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - Vol. 89. - Iss. 1. - P. 67-70. doi: 10.1134/S1070363219010122
9. Prech Je. Opredelenie stroenija organicheskih soedinenij. Tablicy spektral'nyh dannyh [Determination of the structure of organic compounds. Tables of spectral data] / Je. Prech, F. Bjul'mann, K. Affol'ter. - M.: Mir; BINOM. Laboratorija znanij, 2006. - 438 p. [in Russian]
10. Sil'verstejn R. Spektrometricheskaja identifikacija organicheskih soedinenij [Spectrometric identification of organic compounds] / R. Sil'verstejn, F. Vebster, D. Kiml. - M.: BINOM. Laboratorija znanij, 2012. - 557 p. [in Russian]
