CC BY
91
УДК 547.379
М.В. Мусалова, Б.А. Потапов, С.В. Амосова
синтез новых ненасыщенных теллурорганических соединений с потенциальной биологической активностью
Иркутский институт химии имени А.Е. Фаворского СО РАН (Иркутск)
На основе ацетиленов и тетрагалогенидов теллура разработаны эффективные синтетические подходы, к новым, потенциально биологически активным, теллурорганическим соединениям.
Ключевые слова: биологическая активность, теллурорганические соединения, тетрагалогениды теллура, ацетилены
synthesis of novel unsaturated organotellurium compounds with potential biological activity
M.V. Musalova, V.A. Potapov, S.V. Amosova A.E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry SB RAS, Irkutsk
Efficient synthetic approaches to novel organotellurium. compounds with potential biologically activity were elaborated, based, on acetylenes and tellurium, tetrah.alid.es.
Key words: biological activity, organotellurium compounds, tellurium tetrahalides, acetylenes
введение
Теллурорганические соединения зарекомендовали себя не только как модели для изучения теоретических вопросов органической химии, но и как важные в практическом отношении соединения [11]. Теллурорганические соединения широко используются в органическом синтезе в качестве интермедиатов и синтонов [11]. Полученные на их основе комплексы с переносом заряда и ион-ради-кальные соли обладают высокой электрической проводимостью. Теллурорганические соединения используются в производстве полупроводниковых материалов, солнечных батарей, наноматериалов, фоторезисторов, оптических приборов, пленок и покрытий [11]. Имеются многочисленные патенты, указывающие на возможность применения теллурорганических соединений в качестве медицинских препаратов, реагентов для микроэлектроники, стабилизаторов различных масел [11]. Найдены теллурорганические соединения, обладающие высокой биологической активностью и имеющие все предпосылки стать новыми медицинскими препаратами [3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14]. Так, в ведущих международных журналах опубликована серия работ по изучению свойств трихлор(диоксоэтилен-
О,О')теллурата аммония (препарат AS-101), обладающего мощной иммуномодулирующей активностью [3, 13, 14]. Установлено, что это соединение нетоксично и очень эффективно для профилактики и лечения многих заболеваний, в том числе для лечения рака и СПИДа.
В литературе [11, 15] имеются сведения о реакциях тетрахлорида теллура с замещенными ацетиленами, которые протекают как син-присоединение, приводя к продуктам Z-конфигурации [11, 15]. Предполагается, что реакции идут через четырехчленное переходное состояние [11, 15]. Установлено, что аддукты тетрахлорида теллура
с замещенными ацетиленами обладают высокой биологической активностью, в том числе антиокси-дантной и противолейшманиозной [4, 11, 15]. Таким образом, разработка методов синтеза и изучение свойств новых ненасыщенных теллурорганических соединений с потенциальной биологической активностью является актуальной задачей.
В Иркутском институте химии имени А.Е. Фаворского СО РАН проводятся систематические исследования химии ацетилена и его производных, направленные на создание эффективных методов синтеза практически полезных продуктов. Нами показано, что реакция тетрахлорида теллура с ацетиленом протекает стереоселективно, как анти-присоединение с образованием продуктов ^-строения [1, 2].
результаты и обсуждение
Нами разработаны эффективные синтетические подходы к новым потенциально биологически активным теллурорганическим соединениям на основе ацетиленов и доступных электрофильных реагентов четырехвалентного теллура — тетрагалогенидов теллура. Следует отметить, что соединения, содержащие винилтеллурогруппу, являются важными прекурсорами и синтонами современного органического синтеза, которые используются в реакциях кросс-каплинга, переметаллирования и многих других превращениях [11, 15].
Впервые осуществлены реакции тетрахлорида и тетрабромида теллура с ацетиленом. Установлено, что реакции протекают как анти-присоединение и приводят к продуктам ^-строения, неизвестным ранее £-(2-галогенвинил)теллуртригалогенидам (1,2) и £,£'-бис(2-галогенвинил)теллурдигалогени-дам (3,4).
При проведении реакций тетрагалогенидов теллура с ацетиленом в растворе хлороформа в
автоклаве (12 атм., CHCl3, 30 — 40 °С) селективно образуются бисаддукты 3,4 с выходом 90 — 96 %. Для селективного образования моноаддуктов 1,2 (выход 60 — 70 %) реакции тетрагалогенидов теллура
с ацетиленом осуществляются в четыреххлористом углероде при давлении от атмосферного до 5 атм. Образования бисаддуктов 3,4 в этих условиях не наблюдается.
X
X
CCl
4
CHCl3
X
X
TeX4 + HC=CH
20-25 o C
1,2
X = Cl (1,3), Br (2,4)
Реакции являются первыми примерами стере-оспецифического анти-присоединения тетрагало-генидов теллура к тройной связи алкинов. Можно предполагать, что в случае ацетилена анти-присо-
TeX4 + HC = CH
X = Cl (1,3), Br (2,4)
© "I
X'
W
xM'x
X
A
X
30-40 o C, 12 атм
/\
3,4
единение, протекающее через образование трехчленных интермедиатов А и В, энергетически более выгодно, чем реализующееся через четырехчленное переходное состояние син-присоединение.
X / Te / \ X X
1,2
HC = CH -----------►
X
©
Г
Te
і
X
X
B
X
Te / \ XX
3,4
Восстановлением моноаддуктов 1,2-пиросульфитом натрия получены ранее неизвестные Е,Е-
X
бис(2-галогенвинил)дителлуриды (5,6) с выходом 64-70 %.
Na2S2O5/H2O/C6H6
TeX
20-25 “С
1,2
X = Cl (1,5), Br (2,6)
X
X
TeTe
5,6
Восстановление бисаддуктов 3,4 приводит к луридам (7,8) с выходом 90-96 %. ранее неизвестным Е,Е-бис(2-галогенвинил)тел-
X
X
Na2S2O5/H2O/C6H6
Te X X
3,4
X = Cl (3,7); Br (4,8)
20-25 °С
X
X
Te
7,8
На основе реакций присоединения тетрахлорида и тетрабромида теллура к фенилацетилену разработаны эффективные регио- и стереоселек-тивные способы получения ненасыщенных теллу-рорганических соединений. Показана возможность селективного получения либо моноаддуктов 9,10, либо бис-аддуктов 11,12. Если реакции тетрахлорида и тетрабромида теллура с фенилацетиленом (эквимольное соотношение реагентов) проводить в
среде четыреххлористого углерода, образуются Z-2-галоген-2-фенилвинилтеллуртригалогениды (9,10) с выходом 82 — 90 %. При проведении процесса в бензоле (двукратный избыток фенилацетилена по отношению к тетрагалогениду теллура) реакции приводят к Z,Z-бис(2-галоген-2-фенилвинил)теллурдигалоге-нидам 11,12. Реакции протекают стереоспецифично с образованием продуктов син-присоединения по правилу Марковникова, имеющих Z-конфигурацию.
ССІ4
TeX. + =— Ph
20-25 “С
Ph
X
Ph
TeX
X = Cl (9,11), Br (10,12)
9,10
Ph Ph
)=\ /=(
X Te X X X 11,12
X
C6H6
Восстановление соединения 11,12 пиросуль- в то время как восстановление моноаддуктов 9,10
фитом натрия приводит к Z,Z-бис(2-галоген-2- дает Z,Z-бис(2-галоген-2-фенилвинил)дителлуриды
фенилвинил)теллуридам 13,14 (выход 92 — 96 %), 15,16 (выход 80 — 86 %).
Ph Ph
)=\ /=(
X Te X X X 11,12
Na2S2O5/H2O/C6H6
20-25 “С
Ph Ph
>=\ /=(
X Te X
13,14
Ph
>
X
TeX3
9,10
Na2S2O5/H2O/C6H6
20-25 “С
Ph
X
TeTe
15,16
Ph
X
X = Cl (9,11,13,15); Br (10,12,14,16)
Строение соединений 1-16 доказано методами ЯМР *Н и 13С и подтверждено данными масс-спектрометрии и элементного анализа. Значения констант спин-спинового взаимодействия олефиновых протонов в спектрах ЯМР 1Н продуктов 1-8 (-13,4 Гц) типичны для соединений, имеющих На1СН = СНТе-группу с ^-конфигурацией [15].
В литературе имеются единичные примеры получения винилтеллуртригалогенидов [11, 15], однако нет сведений о синтезе этих соединений из ацетилена. Известные примеры синтеза диви-нилдителлуридов относятся к реакциям окисления винилтелланилмагнийгалогенидов или винилтеллу-ролата натрия [11, 15].
Известно, что органилтеллуртрихлориды и диорганилдителлуриды являются важными исходными полупродуктами для получения разнообразных теллуроорганических соединений и для органического синтеза [11, 15]. Например, органические дителлуриды легко восстанавливаются до органилтеллуролат-анионов, которые вступают в реакции нуклеофильного замещения и присоединения [11, 15]. Органилтеллуртрихлориды участвуют в реакциях электрофильного ароматического замещения и присоединения к алкенам и алкинам с образованием несимметричных диорганилтел-лурдихлоридов [11, 15].
Таким образом, на основе доступного сырья — ацетиленов и тетрагалогенидов теллура — разработаны эффективные синтетические подходы к потенциально биологически активным теллурор-ганическим соединениям 1-16, которые являются также перспективными исходными веществами для синтеза новых ненасыщенных теллуроорганических соединений.
выводы
На основе систематического изучения реакций тетрагалогенидов теллура с ацетиленами разработаны эффективные синтетические подходы к новым потенциально биологически активным теллурорганическим соединениям 1-16. Реакции тетрагалогенидов теллура с ацетиленом протекают как анти-присоединение и приводят к моно- и
бисаддуктам 1-4 Е-строения. Взаимодействие тетрагалогенидов теллура с фенилацетиленом протекает регио- и стереоселективно и приводит к образованию продуктов син-присоединения по правилу Марковникова 9-12.
литература
1. Потапов В.А., Мусалова М.В., Амосова С.В. Синтез Е-2-хлорвинилтеллуртрихлорида и Е,Е-бис(2-хлорвинил)дителлурида // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - C. 201 -202.
2. Реакция тетрахлорида теллура с ацетиленом / В.А. Потапов, М.В. Мусалов, М.В. Мусалова, С.В. Амосова // Изв. АН. Сер. хим. — 2009. —
C. 2327-2328.
3. A new immunomodulating compound (AS-101) with potential therapeutic application / B. Sredni, R.R. Caspi, A. Klein [et al.] // Nature. - 1987. -Vol. 330. - P. 173-176.
4. A novel organotellurium compound (RT-01) as a new antileishmanial agent / C.B.C. Lima, W.W. Arrais-Silva, R.L.O.R. Cunha, S. Giorgio // Korean J. Parasitol. - 2009. - Vol. 47. - P. 213-218.
5. Antioxidative properties of organotellurium compounds in cell systems / E. Wieslander, L. Engman, E. Svensjo [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 1998. -Vol. 55. - P. 573-584.
6. Bcl-2 expression and apoptosis induction in human HL60 leukaemic cells treated with a novel organotellurium (IV) compound RT-04 / T.S. Abondanza, C.R. Oliveira, C.M. Barbosa [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46. -P. 2540-2545.
7. Binding of tellurium to hepatocellular selenoproteins during incubation with inorganic tellurite: consequences for the activity of selenium-dependent glutathione peroxidase / P. Garberg, L. Engman, V. Tolmachev [et al.] // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 31. - P. 291 -301.
8. Chasteen T.G., Bentley R. Biomethylation of selenium and tellurium: microorganisms and plants // Chem. Rev. - 2003. - Vol. 103. - P. 1-25.
9. Cytometric determination of novel organotellurium compound toxicity in a promyelocytic (HL-60) cell line / B.L. Sailer, N. Liles, S. Dickerson,
T.G. Chasteen // Arch. Toxicol. 2003. - Vol. 77. -P. 30-36.
10. Nogueira C.W., Zeni G., Rocha J.B.T. Organoselenium and organotellurium compounds: toxicology and pharmacology // Chem. Rev. -2004. - Vol. 104. - P. 6255-6285.
11. Petragnani N., Stefani H.A. Tellurium in Organic Synthesis. - London: Academic Press, 2007. - 372 p.
12. Tellurium-based cysteine protease inhibitors: evaluation of novel organotellurium (IV) compounds as inhibitors of human cathepsin B / R.L. Cunha, M.E. Urano, J.R. Chagas [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - P. 755-760.
13. The novel tellurium immunomodulator AS101 inhibits interleukin-10 production and p38 MAPK expression in atopic dermatitis / D. Sredni-Kenigsbuch, M. Shohat, B. Shohat [et al.] // J. Dermatol. Sci. 2008. - Vol. 50. - P. 232-235.
14. The protective role of the immunomodulator AS101 against chemotherapy-induced alopecia: studies on human and animal models / B. Sredni, R.H. Xu, M. Albeck [et al.] // Int. J. Cancer. — 1996. — Vol. 65. - P. 97-103.
15. Vinylic tellurides: from preparation to their applicability in organic synthesis / G. Zeni,
D.S. Ludtke, R.B. Panatieri, A.L. Braga // Chem. Rev. - 2006. - Vol. 106. - P. 1032-1076.
сведения об авторах
Мусалова Мария Владимировна - аспирант Иркутского института химии имени А. Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (Иркутск, 664033, ул. Фаворского, 1, Факс: (3952)419346. Тел. (3952)424954; E-mail: [email protected]
Потапов Владимир Алексеевич - доктор химических наук, профессор, главный научный сотрудник Иркутского института химии имени А.Е. Фаворского СО РАН (664033, ул. Фаворского, 1; тел.: 8 (3952) 46-97-54; e-mail: [email protected]) Амосова Светлана Викторовна - доктор химических наук, профессор, заведующая лабораторией халькогенорганических соединений Иркутского института химии имени А.Е. Фаворского Со РАН (тел.: 8 (3952) 42-58-85; e-mail: [email protected])
