УДК541127; 541.124.542.91;547.563.4;547.391
А. А. Володькин, Г. Е. Заиков, Л. Н. Курковская,
С. М. Ломакин, С. Ю. Софьина
СИНТЕЗ НОВЫХ АНТИОКСИДАНТОВ В РЕАКЦИИ
2-(]Ч-МЕТИЛАМИД)-3-(3’,5’-ДИ-:ТР.ЕТ.БУТИЛ-4’-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ
В ВОДНОМ РАСТВОРЕ ХЛОРИСТОГО ВОДОРОДА
Ключевые слова : 2-(Ы-метиламид)-3-(3 ’-трет. бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовая кислота, и 2(N—амино)-3- (3 ’-трет.бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовая кислота, тирозин, квантово-химический расчет, структура, ЯМР и ИК-
спектры.
В условиях взаимодействия 2-(N-метиламид)-3-(3’,5’-ди-трет.бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты с водным раствором хлористого водорода протекают реакции гидролиза, дезалкилирования и изомеризации с образованием тирозина, 2-(Ы-метиламид)-2-(3’ - трет.бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты и 2-(N-амино)-3- (3 ’-трет.бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты. . Строение соединений подтверждены ЯМР 1Н и ИК спектрами. Геометрические параметры структур соединений рассчитаны квантово- химическим методом в приближении РМ6.
Keywords: 2-(N-methylamid)-3 (3 ’, 5 '-di-tert.-butyl-4 '-hydroxyphenyl) - propionic acid, reactions, quanutum-chemical calculation,
frame, NMR and IR-spectra.
In the conditions of 2-(N-methylamid)-3 (3 ’, 5 '-di-tert.-butyl-4 '-hydroxyphenyl) - propionic acid with hydrogen chloride water solution hydrolysis reactions, desalkylation and isomerizations with tyrosine formation, 2- (N-methylamid)-2 (3 ’ -tert.butyl-4 '- hydroxyphenyl) - propionic acid and 2-(N-amino)-3- (3 '-tert.butyl-4 '- hydroxyphenyl)-propionic acids proceed. A constitution of compounds are confirmed by NMR 1Н and IR spectrums. Geometrical parametres of frames of compounds are calculated quantum - chemical method in approach РМ6.
Введение
Публикации последних лет свидетельствуют об актуальности синтеза биологически активных веществ со свойствами антиоксидантов [1-4].' В развитии данного направления могли бы представить интерес результаты гидролиза 2-(Ы-метиламид)- 3-
(3 ’,5’ ди-трет. бутил-4 ’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты, полученной ранее [5,6]. Известные в литературе методы синтеза гомолога тироксина основаны на многоступенчатом синтезе из 3,5-ди-трет.бутил-4-гидрокси-бензальдегида из гиппуровой кислоты, по которым по одним данным [7] получен не был, а по другим данным [8], синтезирован с выходом 9%. Однако по данным [5] при гидролизе 2-(М-формил) -3-(3’,5’ -ди-трет. бутил-4 ’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты образуется 2-(Ы-амино)-3-(3’,5’-ди-трет. бутил-4 ’-гидроксифенил)-пропио-новая кислота, строение которой основано на данных ЯМР 1Н спектра с мультиплетными сигналами от группы СН2-СН. Неоднозначность результатов синтеза гомологов тирозина и перспективность этих соединений в разработке биологически активных препаратов указывает на актуальность продолжения исследований гидролиза 2-(ЪТ-метиламид)-3-(3 ’,5’-ди-трет.бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты.
Установлено, что при нагревании 2-(М-метил-амид)-3-(3’,5’-ди-трет. бутил-4’ -гидроксифенил)-пропионовой кислоты в соляной кислоте вместо ожидаемой 2-(М-амино)-3- (3’,5’-ди-трет.бутил-4’-
гидроксифенил)-пропионовой кислоты образуется смесь продуктов гидролиза, дезалкилирования и изомеризации. Выделены и охарактеризованы 2-(Ы-метиламид)-3-(3 ’-трет. бутил-4’ -гидроксифенил)-пропионовая кислота, ^Ь-тирозин, 2-(М-амино)-3- (3’ -трет.бутил-4 ’-гидроксифенил)-пропионовая кислота.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 'н записывали на приборе "Avance -500 Bruker" относительно TMS. ИК-спектры записывали на спектрометре "PERKIN-ELMER 1725-X в твердой фазе (кристаллы) методом диффузного отражения. Квантово-
химические расчеты проводили в программе MO-PAC2009 [9].
2-(К-метиламид)-3-(3,’5’-ди-трет.бутил-4’-гидроксифенил)-пропионовою кислоту (1) получали по методу [6]; т.пл.205-206оС (ср. лит. [6]: т.пл.205-206оС). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО- d6, 5, м.д. J/Гц): 1.36 (с., 18 Н, ‘Bu); 1.81 (c., 3H,
СОСН3); 2.91 (д. д., 1H, НСН-СН, За = 5.5,
Згем = 10.2 Гц)); 2.84 (д.д.,1Н, НСН-СН, Зв = 5.5, Згем = 10.2 Гц); 4.33 (м., 1Н, НСН-СН); 5.99 (c., 1Н, OH); 6.92 (c., 2Н, Ar); 8.07 (д,1Н, NH, J =
7.7 Гц ).
Реакции 2-(К-метиламид)- 3 -(3’,5’-ди-трет.бутил-4’- гидроксифенил)- пропионовой кислоты с хлористым водородом
А Смесь 3.35 г (0.01 моль) 2- (N-метиламид)- 3 -(3’,5’-ди-трет.бутил-4’- гидро-ксифенил)-пропионовой кислоты в 20 мл 35% водной НС1 кипятили ~3 суток, растворяли в воде, фильтровали, нейтрализовали NH4OH. После испарения воды выход 2-( ^амино)-3-(3’-
трет. бутил-4 ’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (4) 1.52 г (»64%); т.пл.270-272 оС. ..Спектр ЯМР 1Н (ДМСО- d6, 5, м. д. J/Гц): 1.38 (с., 9Н, ‘Bu); 2.76 (д.д., 1Н, НСН-СН, J= 8.4, 14.2 Гц); 3.01 (д.д.,Ш, НСН-СН, J = 2.6, 14.2 Гц) 3.40 (м., 1Н, НСН-СН), 6.74 (д., 1Н, Ar , J<,= 7.8 Гц); 6.92 (д.д, 1Н, Ar, J<,= 7.8 Гц, J„ = 1.8 Гц); 7.05 (д. 1H, Ar, J„ =
1.8 Гц); 7.51 (с. ушир., 2Н, NH2,); ИК-спектр, v /см-
3138 (OH); 3039 (NH2); 2960 (CH); 1590 (OCO ); 1400 (OCO ). Найдено % : C 65.67; H 8.16; N 5.87. C13H19NO3. Вычислено %: С 65.80; Н 8.07 N 5.90.
Б. Смесь 3.35 г (0.01 моль) 2- (N-метиламид)- 3 -(3’,5’-ди-трет. бутил-4'- гидроксифенил)-
пропионовой кислоты в 20 мл 35% водной НС1 кипятили ~30 мин, растворитель и реагент вакуумировали , остаток выдерживали в эксикаторе над КОН ~3 суток, после чего нагревали с толуолом.. Из маточного раствора получили 0,1 г . 2- (N-метиламид)- 3 -(3' -трет.бутил-4'- гидроксифенил)-пропионовой кислоты (2), т.пл 148-149 оС. Спектр ЯМР 1Н (ацетон d6, 5, м. д. J/Гц): 1.40 (с., 9 Н, ‘Bu); 1.92 (c., 3H, СОСН3); 2.90 (д.д., 1H, НСН-СН, ^ = 5.5, Jем = 10.1 Гц)); 3.07 (д.д.,Ш, НСН-СН, ^ = 5.4, Jем = 10.1 Гц); 4.63 (м., 1Н, НСН-СН); 5.99 (c., 1H, OH); 6.77 (д,1Н, Ar , J0=
7.9 Гц); 6.86 (д. д.,1Н, Ar , J0= 7.9 Гц , J„ = 2.0 Гц); 7.07 (д., 1H, Ar, J„ = 2.0 Гц) ); 7.38 (д., 1 H, NH, J = 7.6 Гц). ИК-спектр, v /см-1: 3612 (ОН), 3314 (NHC'QC'HO. 1633 (NHCOCH3). Найдено %: С 64.64; Н 7.66; N 4.89. C15H21NO4. Вычислено %: С 64.50; Н 7.58 N 5.01.
Нерастворимый остаток в толуоле растворили в воде, фильтровали и отделяли тирозин (3); выход 0.2 г, т.пл. 342-344°С . ИК-спектр, v /см-1: 3500-2500 (HN); 1590 (OCO ); 1400 (OCO ). Из водного раствора выделили водо растворимый аналог 2 (5), т.пл.210-215 оС. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО- de, 5, м.д. J/Гц): 1.31(с., 9Н, ‘Bu); 1.76 (c. 3H, CH3); 2.69 (д.д., 1H, HCH-CH, J =
9.7 Гц); 2.92 (д.д., 1H, HCH-CH, J = 5.3 Гц); 4.10 (м. 1H, HCH-CH); 6.68 (д., 1H, Ar, J = 8.1 Гц); 6.78 (д.,Ш, Ar, Jм = 2.0 Гц); 6.90 (д.д., 1H, Ar Jо = 8.1 Гц, J„ = 2.0 Гц ); 7.55 (с. ушир. 1H, NH). ИК-спектр, v /см-1: 3138, 3039 (NH), 1401(COO ). Найдено %: С 64.67; Н 7.62; N 5.13. C15H21NO4. Вычислено %: С 64.50; Н 7.58; N 5.01
Обсуждение результатов
Результаты реакции 2-^-метиламид)-3-(3',5'-ди-трет. бутил-4 '-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (1) в соляной кислоте зависят от соотношения скоростей реакции дезалкили-рования
трет.бутильной группы и сопряженных реакций: изомеризации и гидролиза, протека-ющих в воднокислотной среде. При комнатной температуре соединение 1 не растворяется в соляной кислоте, однако при кипячении более 30 мин образуется раствор, из которого после отделения воды вакуумированием образуется смесь из 2-^-метиламид)-3-(3'-
трет. бутил-4'-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (2),
тирозина (3), 2-^-амино)-3- (3'-трет.бутил-4'-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (4) и водорастворимого соединения (5), который в твердой фазе изомеризуется в 2. (схема 1).
Схема 1
OH OH
But
HOOC-CH-NH?
ЯМР 1Н спектры водо-растворимых соединений
4 и 5 отличаются по химическим сдвигам протонов трет.бутильного заместителя, протонов групп СН2-СН и сигнала в области 1.76 м.д. По соотношению интегральных интенсивностей протонов в группах СН2-СН определяли состав водорастворимой части реакционной массы.
В спектрах ЯМР 1Н соединений 1 и 2 атом водорода группы КН представляют собой сигналы в виде дублетов при 8.07 и 7.38 м.д.( 3 = 7.7 Гц и 3 = 7.6 Гц соответственно). В спектрах ЯМР 1Н соединений 4 и 5 атом водорода группы КН проявляется при 7.51-7.55 м.д. в виде уширенного сигнала. ЯМР 1 Н спектры полученных соединений различаются по химическим сдвигам и КССВ атомов водорода в группе атомов СН2-СН.
Известно [10], что группа КН в а-ацетиламинокислотах проявляется в виде частоты в области 3390-3260 см-1, а колебания С=О в аце-тиламидной группе в области 1620-1640 см-1. В ИК-спектре соединении 4 имеется частоты колебаний в области 3039-3138 см-1 и области 1401 см-1, характерные для аминокислот. Спектр ЯМР 1Н соединения 5 указывает на два неэквивалентных атома водорода в СН2-СН группе, связанных с асимметричным атомом углерода в паразаместителе. Сигналы СН2 группы представляет собой дублет дублетов (2.76 м.д., д.д.,1Н и 3.06 м.д., д.д.,1Н) с константами (3 = 2.6 Гц, 3 = 8.4 Гц) и 3 = 14.2 Гц . В ИК-спектре соединения 5 присутствуют частоты, характерные для а-
аминокислоты (3138 , 3039 см-1 (КН), 1400 см-1 (СОО_).
В ЯМР 1 Н спектре соединения 2 присутствуют сигналы от протонов КН ацетиламидной группы (7.38 м.д.; д., 1Н, 3=7.8 Гц), протонов СН3 ацетиламидной группы (1.92 м.д., с., 3Н) и протонов группы СН2-СН (2.90 м.д., д.д., 1а=5.5 Гц; 3.07 м.д., д.д., Іь=5.5 Гц; Ігем=10.2 Гц). В ИК спектре 2 присутствует частота 3315 см-1, характерная для КН амидной группы и частота 1626 см-1 группы СОЫН. Изомеризация структуры 5 в структуру соединения 2 протекает за ~2 суток в условиях хранения при комнатной температуре. Данные ЯМР 1 Н и ИК- спектров не позволяют однозначно интерпретировать строение соединения 5, однако возможность существования изомерных форм возможна на основании данных квантово химических расчетов [6].
Из квантово химических расчетов структур исходных и полученных соединений можно предположить, что реагентом является [Н20]-НС1 , который образует комплекс 1а (рис.1), что определяет возможность конкуренции реакциям дезал-килирования трет.бутильной группы и изомеризации углеродного скелета. Расчетные величины длин связей между атомами водорода реагента и углеродами шестичленного цикла приведены в таблице 1. Энергия образования комплекса 1а Н? = - 1435.5 кДж-моль-1 .
+
+
HOOC-CH-NH-COCH3 HOOC-CH-NH-COCH3 HOOC-CH"NH
Таблица І - Расстояния между связями атомов в комплексе Іа
Связь d/Â
Н(54) - О(57) 1.566
Н^) - О(57) 0.9S9
Н^) - С(1) 2.4S6
Н(56) - С(3) 2.666
Логично предположить, что дезалкилирование является следствием перемещения протона Н^) к углероду С(1), процесс изомеризации - с перемещением протона, например, Н(56) к углероду С(3) и далее к кислороду O(26) ацетиламидной группы, что приводит к образованию карбо-катиона С(25) и внутримолекулярному алкилированию с образованием связи С(3)-С(25).
Соединение 4 является гомологом тирозина со свойствами антиоксиданта, антиокислительные свой-
ства которого зависят от энергии гомолиза О-Н связи (D(OH) )• Величина D(OH) вычислена из данных квантово химических расчетов методом Hart-ree-Fok (UHF) структур соединения 4, феноксиль-ного радикала по формуле: D(OH) = -Ef0(In) + Ef0(H) -
(-EfoInH ) = 323.4 кДж.моль-
(H)
= 21S.0
кДж-моль-1 ( ~52.1 ккал-моль-1). Энергия гомолиза связи О-Н в тирозине D(oh) = 332.6 кДж-моль-1 .
В условиях кислотного гидролиза 2-(N-метиламид)-3 -(3’,5’-ди-трет .бутил-4 ’-гидроксифенил)-пропионовой кислоты протекают сопряженные реакции дезалкилирования трет. бутильных групп и гидролиза. Разработаны условия синтеза водо- растворимого гомолога тироксина с антиокислительными свойствами.
Литература
1. О.И.Дюбченко, В.В.Никулина, Е.И.Терах,
А.Е.Просенко, И.А.Григорьев, Изв.РАН, Сер.хим., 1107, (2007).
2. А.Е.Просенко, А.А.Скоробогатов, О.И.Дюбченко,
П.И.Пинко, Н.В.Кандалинцева, М.М.Шакиров,
Л.М.Покровский, , Изв.РАН, Сер.хим., 1078 , (2007).
3. А.С.Олейник, Т.С.Куприна, Н.Ю.Певнеева,
А.Ф.Марков, .В.Кандалинцева, А.Е.Просенко,
И.А.Григорьев, Изв.РАН, Сер.хим, 1095, (2007)..
4. Д.В.Арефьев, И.С.Белостоцкая, В.Б.Вольева,
Н.С.Домнина, Н.Л.Комиссарова, О.Ю.Сергеева,
Р.С.Хрусталева, Изв.РАН, Сер.хим., 75, (2007)..
5. H.J.Teuder, H.Rrause, V.Berariu, Lieb.Ann., 1978, 757, (1978).
6. А.А.Володькин, С.М.Ломакин, Г.Е.Заиков,
Н.М.Евтеева, Изв.РАН, Сер.хим., 900. (2009).
7. Г.А.Никифоров, К.М.Дюмаев, Изв.АН СССР,
Сер.хим., , 1068, (1964).
8 .L.Cohen, W.Jones, J.Amer.Chem.Soc., 84, 1629, (1962).
9. J.J.P.Stewart, J.Mol.Mod, , 13, 1173, (2007).
10. N.B. Colthup, L.H.Daly, S.E.Wiberley, «Introduction to Infrared and Raman spectroscopy», Аcademic press, New York-London, 319, (1990).
© А. А. Володькин - д-р хим. наук, проф. вед. науч. сотр. Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН; Г. Е. Заиков - д-р хим. наук, гл. науч. сотр., проф. Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, chembio@sky.chph.ras.ru; Л. Н Курковская - канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН; С. М. Ломакин - канд.хим.наук, зав.лаб. Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН; С. Ю. Софьина - к.т.н., доц. каф. ТПМ КНИТУ.