CC BY
9Вчеш записки Тавршського нацiонального унiверситету îm. В.1. Вернадського Серiя «Бюлогш, хiмiя». Том 26 (65). 2013. № 4. С. 414-427.
УДК 547-304.9-32-304.2
СИНТЕЗ НОВИХ ПОЛ1ГЕТЕРОЦИКЛ1ЧНИХ ПОХ1ДНИХ 1,4-Х1НОН1В ЯК ПОТЕНЦ1ЙНИХ ПРОТИРАКОВИХ ПРЕПАРАТ1В
Шах Ю.1., KydpiHe^Ka А.В., Думанська Ю.А., Литвин Б.Я., Ковальчук О.1.,
Болiбрух Х.Б., Кархут А.1., Конечна Р. Т., Половкович С.В., HoeiKoe В.П.
Нащональний утверситет „Льв1вська полтехтка", Льв1в, Украта
E-mail: vnovikov@polynet.lviv.ua
Синтезовано hobî конденсоваш та анельоваш гетероцикл1чш похщш 1,4-хшошв. Проведено реакци циклоконденсаци з отриманням полшетероциктних структур похiдних 1,4-хшошв. Моднфжовано реакцiями циклiзацiï та нулеофшьного замiщення похiднi 1,4-хшошв. Встановлено in silico можливють прояву бiологiчноï активност синтезованими сполуками.
Kлючoвi слова: 1,4-хшони, гетеродiеии, ^8-бшуклеофши, бiологiчна активнiсть.
ВСТУП
Високий р1вень онкозахворювань серед людей (в Укра1ш за офщшними даними 960 тис. людей на облшу, з них 5,5 тис. д1ти) зумовив пошук та створення нових препарапв, що володдать антинеопластичною актившстю. Серед вже вщомих протиракових лшарських засоб1в присутш сполуки, яю е похщними хшошв. Це м1токсантрон, доксорубщин, ехшомщин, антрациклши. ïхнiй мехашзм дп полягае в iнтеркаляцiï ДНК. Тому проведения дослщжень спрямованих на вдосконалення, модернiзацiю та синтез нових сполук похщних хiиоиiв е актуальним завданням.
Гетероцикли складають иайбiльшу групу оргашчних сполук, i стають все бшьш важливими у всiх аспектах чисто i прикладиоï хiмiï. Гетероцикли важливi не тiльки тому, що е достатньо поширеш, а насамперед тому, що мають надзвичайно вагоме хiмiчне, бiологiчие i техиiчие значення.
Бшьшють гетероциклiчиих сполук синтезуються шляхом реакцш циклоконденсаци, циклоприеднання. Реакцiя Дiльса-Альдера е одшею з реакцiй, що дозволяе отримати необхщш сполуки гетероциклiчиоï будови. Реакщя Дшьса-Альдера на сучасному етапi е одиiею з найбшьш використовуваних в методологи тонкого оргашчного синтезу. За допомогою дано1' реакци багатьом вченим вдалося розширити бiблiотеку гетероциклiчиих сполук i зробити значний вклад у розвиток практично!' та теоретично!' оргашчно1' хiмiï, що в свою чергу дало можливють зрозум^и мехашзм циклоприеднання.
Науковi статтi, численш моиографiï i огляди охоплюють область застосування гетероциклiчиих поидних 1,4-хiнонiв в фотоими, що може пояснити важливi процеси, якi вiдбуваються як в органiзмi людини, так i в навколишньому середовищi i мають фотохiмiчну природу [1].
Ряд хшощних сполук природного походження з системою гетероциклiчних кiлець був видшений з мiкроорганiзмiв, грибiв, вищих рослин i тварин. Широкий спектр бюлопчно! активност^ що проявляють данi сполуки, змушуе розробляти новi методи синтезу вищевказаних систем. Це значний клас сполук ддачих як потужнi антибютики, протипухлиннi, протигрибковi та протимiкробнi засоби.
Сполуки системи нафтохшон-шран (1,2) були видшеш з рослини Eleuteria bulbosa i корешв рослини Ventilago medaraspatana [2].
cooh
Серед гетероциктчних похщних юглону були видiленi сполуки (3,4) з бактерш Streptomyces rosa var. notoenses. Обидвi сполуки проявили протимшробну, протипухлинну i протигрибкову актившсть [2].
OH O - OH O =
CONH,
O
O COOH
3 4 "
Iншi гетероциклiчнi похiднi 5-гiдрокси-1,4-нафтохiнону з властивостями антибiотикiв, а саме френоцилiн (5) та гранатщин (6) були видшеш з культур Streptomyces roseofulvus i Streptomyces oliavaceus вщповщно [2].
ho,,_
oh o
6 ~ 6
Вищеописанi природнi гетероциклiчнi похвдш 1,4-нафтохшону, 5-пдрокси-1,4-нафтохшону та 9,10-дипдроксиантра-1,4-дюну належать до бiоредуктивних алкiлюючих агенлв. Вiдомо, що сполуки тако! форми алкшюють ДНК та РНК, або iншi бiомолекули. В результатi цього вони стають потенцiйно актив ними для гальмування подiлу клiтин злоякiсних пухлин, що робить актуальним, змушуе вивчати та шукати методи синтезу нових гетероциклiчних похiдних 1,4-нафтохшону, юглону та 9,10-дипдроксиантра-1,4-дюну.
МАТЕР1АЛИ I МЕТОДИ
Спектри Н1 ЯМР записанi на спектрометрi "Varían VXR" (300 MHz), (xiмiчнi зсуви lH вираженi в 5-шкалi вiдносно внутрiшнього стандарту- тетраметилсилану, а штегральш iнтенсивностi вiдповiдають зробленим вшесенням).
o
o
o
2
Елементний ан^з виконаний на стандартнш anapaTypi для мшроан^зу. Контроль за ходом реакци та i^^B^^a^mc^ речовин проводили методом ТШХ на пластинках „Silufol UV-254" i „Merk Kieselgel 60 F254". При визнaченнi температури топлення сполук поправка на виступаючий стовпчик ртутi не проводилася. Розчинники сушили та очищали методами наведеними у лггературь
1,4,4а,9а-тетраг1дро-1,4-епоксиантрацен-9,10-д1он (8а)
До 0,7 г (0,0044 моль) нафтохшону-1,4 (8) у 10 мл ацетатно1 кислоти додавали 0,3 г (0,0044 моль) фурану (а) та кшька кристатв пдрохшону. Реaкцiйну масу кип'ятили 3i зворотнiм холодильником 1 годину, одержаний осад фшьтрували, перекриcтaлiзовувaли з гептану. Одержали 0,68 г (68%) жовто-коричневого осаду.
Вихщ 68%, т.п.= 1320С. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5, ppm: 7,78 (m, 2H); 7,74 (m, 2H); 6,41 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 3,79 (s, 2H). Обчислено (C^H^), %: C=74.33, H=4.46, 0=21.22. Знайдено, %: C=74.43, H=4.34.
10-метил-1,4,4а,8а-тетраг1дро-1,4-(етмтометано)нафтален-5,8,9-тр1он (7b). Вихiд 63%, т.п.=1410С. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 6,71 (m, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,50 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 2,99 (m, 1H). Обчислено (C12H„N03), %: C=66.35, H=5.10, N=6.45, 0=22.10. Знайдено, %: C=66.42, H=5.06, N=6.35.
9-фент-3,4а,8а, 9-тетраг1дро-2И-т1охромено[2,3-ё][1,3]т1азол-2,5,8-mpioH (7c). Вихщ 68%, т.п.=2230C. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 7,26 (m, 2H); 6,91 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,59 (m, 1H). Обчислено (C16H11N03S2), %: C=58.34, H=3.37, N=4.25, 0=14.57, S=19.47. Знайдено, %: C=58.37, H=3.39, N=4.35, S=19.42.
9-(4-метоксифенiл)-3,4а,8а,9-тетрагiдро-2И-тiохромено[2,3-d][1,3]тiазол-2,5,8- mpioH (7d). Вихiд 63%, т.п.=2190C. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,91 (m, 1H); 6,78 (d, 2H); 6,74 (m, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,68 (s, 1H); 3,57 (m, 1H). Обчислено (C17H13N04S2), %: C=56.81, H=3.65, N=3.90, 0=17.81, S=17.84. Знайдено, %: C=56.71, H=3.63, N=3.89, S=17.74.
9-(3,4-дuметоксuфенiл)-3,4a,8a,9-тетрагiдро-2И-тiохромено[2,3-d][1,3] тiазол-2,5,8-трiон (7e). Вихщ 61%, т.п.=230°С 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,76 (d, 2H); 6,65 (m, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,70 (d, 6H); 3,54 (m, 1H). Обчислено (C18H!5N05S2), %: C=55.51, H=3.88, N=3.60, 0=20.54, S=16.47. Знайдено, %: C=55.54, H=3.78, N=3.59, 0=20.52, S=16.42.
9-(3-етоксu-4-гiдроксuфенiл)-3,4a,8a,9-тетрагiдро-2И-тетрагiдро[2,3-d][1,3] тiазол-2,5,8-трiон (7f). Вихiд 64%, т.п.=2170С 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,78 (d, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,40 (s, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,84 (m, 2H); 3,57 (m, 1H); 1,40 (t, 3H). Обчислено (C18H!5N05S2), %: C=55.51, H=3.88, N=3.60, 0=20.54, S=16.47. Знайдено, %: C=55.45, H=3.85, N=3.56, S=16.46.
9-(3,5-ди-трет-бутил-4-гiдроксифенiл)-3,4a,8a,9-тетрагiдро-2H-тiохромено[2,3-d][l,3]тiазол-2,5,8-трiон (7g). Вихiд 63%, т.п.=2100С. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,78 (d, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,40 (s, 1H); 4,38 (s, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 1,38 (s, 18H). Обчислено (C24H27NO4S2), %: C=62.99, H=5.95, N=3.06, 0=13.99, S=14.01. Знайдено, %: C=63.02, H=5.93, N=3.01, S=13.99.
9-[4-(диметиламто)фент]-3,4a, 8a,9-тетрагiдро-2H-тiохромено[2,3-d][1,3] тiазол -2,5,8-трюн (7h). Вихвд 67%, т.п.=208-2 1 00С. !H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,41 (m, 2H); 4,31 (d, 2H); 3,57 (m, 1H); 2,81 (s, 6H). Обчислено (C^N^S,), %: C=58.04, H=4.33, N=7.52, 0=12.89, S=17.22. Знайдено, %: C=58.07, H=4.32, N=7.79, S=17.20.
9-(4-флуорофенiл)-3,4a,8a,9-тетрагiдро-2H-тiохромено[2,3-d][1,3]тiазол-2,5,8-трюн (7i). Вихвд 65%, T.n.=219-2200C. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,91 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,58 (m, 1H). Обчислено (C16H10FN03S2), %: C=55.32, H=2.90, F=5.47, N=4.03, 0=13.82, S=18.46. Знайдено, %: C=55.35, H=2.89, F=5.46, N=4.01, S=18.44.
9-(4-хлорофенiл)-3,4a,8a,9-тетрагiдро-2H-тiохромено[2,3-d][1,3]тiазол-2,5,8-трюн (7j). Вихiд 62%, T.n.=2150C. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 7,29 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 6,91 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,61 (m, 1H). Обчислено (C16H10ClN03S2), %: C=54.32, H=2.90, Cl=6.47, N=4.03, 0=13.82, S=18.46. Знайдено, %: C=54.35, H=2.89, Cl=6.46, N=4.01, S=18.44.
9-(4-бромфенiл)-3,4a,8a,9-тетрагiдро-2H-тiохромено[2,3-d][1,3]тiазол-2,5,8-трюн (7k). Вихщ 61%, T.n.=212-2140C. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 10,87 (s, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 6,91 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,61 (m, 1H). Обчислено (C16H10BrN03S2), %: C=57.32, H=2.90, Br=6.47, N=4.03, S=18.46. Знайдено, %: C=57.35, H=2.89, Br=6.46, N=4.01, S=18.44.
Загальний метод синтезу 2-хлоро-3-{[3-(2-гетерил)-5-тiоксо-1,5-дигiдро-4H-1,2,4-трiазол-4-iл]амто}арилене-1,4-diome 23-30
Шлях а. До 0.59 г (0.0026 моль) 2,3-дихлоро-1,4-нафтохшону 17 в 10 мл толуолу було додано 0.51 г (0.0026 моль) 21 в присутност триетиламiну. Реакцшну масу назвали i витримували при 80 °C протягом 4 годин (реакщю контролювали за допомогою ТШХ аналiзу). Осад вiдфiльтровували i перекристалiзовували.
2-хлоро-3-{[3-(2-метилфуран-3-iл)-5-тiоксо-1,5-дигiдро-4H-1,2,4-трiазол-4-ы]амто}-нафталене-1,4^он (23). Вихвд 71%, т.п. =1730C. IR (KBr), cm- :3200, 3100 (NH), 1720, 1680 (C=0), 1450 (C=S), 720 (C-Cl). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 9,76 (s, 1H, NH); 8,43 (s, 1H, NH); 8,14 (d, J=7,85; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 8,11 (d, J=7,85; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 7,96 (t, J=7,85; 7,22; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 7,83 (t, J=7,85; 7,22; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 7,70 (d, J=2,45 Hz, 1H, CH); 6,78 (d, J=2,45 Hz, 1H, CH); 2,32 (s, 3H, CH3). Обчислено (C^ClN^S), %: C=52.79, H=2.87, Cl=9.17, N=14.48, S=8.29. Знайдено, %: C=51.95, H=3.71, Cl=8.94, N=14.71, S=9.02.
Загальний метод синтезу 2-{[4-ам1но-5-(2-гетерил)-4И-1,2,4-тр1азол-3-¡л]сульфант}-3-хлороарилене-1,4-д1отв 31-38
Шлях b. До 0.59 г (0.0026 моль) 17 в 10 мл етанолу додавали 0.51 г (0.0026 моль) 22 i катал^ичну кшьюсть карбонату натрда. Реакцшну масу назвали i витримували при температурi 40 ° C протягом 2 годин (реакщю контролювали за допомогою ТШХ аналiзу). Осад вiдфiльтровували i перекристалiзовували.
2-{[4-амто-5-(2-метилфуран-34л)-4И-1,2,4-тр1азол-3-т]сульфатл}-3-хлоронафталене-1,4-дюн (31). Вихвд 66%, т.п.=1720С. IR (KBr), cm-1: 3550 (NH2), 1730, 1690 (C=O), 710 (C-Cl). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5, ppm: 8,24 (d, J=7,85; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 8,13 (d, J=7,85; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 7,89 (t, J=7,85; 7,22; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 7,83 (t, J=7,85; 7,22; 1,45 Hz, 1H, CH-arom.); 7,50 (s, J=2,14 Hz, 1H, CH); 7,17 (s, J=2,14 Hz, 1H, CH); 6,24 (s, 1H, NH2); 2,34 (s, 3H, CH3). Обчислено (C^HnClNAS), %: C=52.79, H=2.87, Cl=9.17, N=14.48, 0=12.41, S=8.29. Знайдено, %: C=52.23, H=2.76, Cl=9.06, N=14.45, S=8.24.
Загальний метод синтезу сполук 47-70
До 0,88 г (0.0023 моль) 23 в 10 мл диметилсульфоксиду додавали 0,24 г карбонату натрда, реакцшну масу перемшували, шсля чого додавали 0,18 мл хлоранпдриду акрилово! кислоти. Реакцшну сумш витримували при перемшуванш протягом 4 годин при температурi 10-200С. Осад вiдфiльтровували i перекристалiзовували.
3-{4-[(3-хлоро-1,4-д1оксо-1,4-диг1дронафтален-2-ы)ам1но]-3-(2- метилфуран-3-ы)-4,5-диггдро-1И-1,2,4-тр1азол-5-ы}-проп-2-енетюнат (47). Вихвд 71%, т.п.=1810C. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 8,53 (s, 2H, 2NH); 8,01 (dd, 1H, CH); 7,89 (dd, 1H, CH); 7,71 (t, 1H, CH); 7,61 (t, 1H, CH); 7,61 (s, 1H, CH); 7,13 (d, 1H, CH); 6,99 (d, 1H, CH); 6,51 (dd, 1H, CH); 6,39 (dd, 1H, CH2); 5,95 (dd, 1H, CH2); 2,26 (s, 3H, CH3). Обчислено (C20H15ClN404S), %: C=54.24, H=3.41, Cl=8.01, N=12.65, S=7.24.Знайдено, %: C=52.70, H=2.61, Cl=7.82, N=11.70, S=6.13
Загальний метод синтезу сполук 71-94
До 0,88 г (0.0023 моль) 31 в 10 мл тетрапдрофурану додавали 0,21 г (0.0023 моль) хлоранпдриду акрилово! кислоти 39 i 0,35 мл триетиламшу. Реакцшну масу витримували при температурi 30-400С i перемшуванш протягом 2 годин. Осад вщфшьтровували i перекристалiзовували.
Ы-{3-[(3-хлоро-1,4-д1оксо-1,4-диг1дронафтален-2-ш)сульфанш]-5-(2-метилфуран-3-1л)-4И-1,2,4-тр1азол-4-1л}проп-2-енам1д (71). Вихщ 69%, т.п.=1800C.
:H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5, ppm: 9,43 (s, 1H, NH); 8,13 (m, 1H, CH); 8,01 (m, 1H, CH); 7,75 (m, 2H, 2CH); 7,20 (d, 1H, CH); 7,07 (d, 1H, CH); 6,62 (dd, 1H, CH); 6,40 (dd, 1H, CH); 6,34 (dd, 1H, CH); 2,58 (s, 3H, CH3). Обчислено (CÄClN^S), %: C=54.49, H=2.97, Cl=8.04, N=12.71, S=7.27. Знайдено, %: C=53.97, H=3.49, Cl=7.70, N=13.05, S=7.71
Загальт методи синтезу 3-(2-zemepw)-1,12a-àuziàpo-5H-apw[2,3-e][1,2,4]трiазоло[3,4-b][1,3,4]miaàia3UH-6,11-дюмв 39-46, 95-104
Шлях c. До 1.1 г (0.00285 моль) 23 в 10 мл етанолу додавали 0.3 г (0.00283 моль) карбонату натрда. Реакшну масу назвали i витримували при температурi 6080 ° C протягом 6 годин (реакщю контролювали за допомогою ТШХ). Осад вщфшьтровували i перекристатзовували.
Шлях e. До 1.1 г (0.00285 моль) 31 в 10 мл толуолу додавали 0.28 г (0.00277 моль) триетиламiну. Реакшну масу назвали i витримували при температурi 60-70 ° C протягом 4 годин (реакщю контролювали за допомогою анатзу ТШХ). Осад вщфшьтровували i перекристатзовували.
3-(2-метилфуран-3-iл)-1,12a-дигiдро-5H-нафто[2,3-e][1,2,4]трiазоло[3,4-b][1,3,4]miadia3UH-6,11-àioH 39. Вихщ 67%, т.п.=1620С. IR (KBr), cm-1: 3210 (NH), 1710, 1690 (C=O). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5, ppm: 8,33 (s, 1H, NH); 7,97 (m, 1H, CH-arom.); 7,90 (m, 1H, CH-arom.); 7,84 (s, 1H, CH); 7,83 (s, 1H, 1NH); 7,79 (m, 2H, 2CH-arom ); 7,22 (d, J=2,45 Hz, 1H, CH); 7,13 (d, J=2,45 Hz, 1H, CH); 2,28 (s, 3H, CH3). Обчислено (C17H12N4O3S), %: C=57.95, H=3.43, N=15.90, S=9.10. Знайдено, %: C=57.25, H=3.13, N=15.22, S=9.50.
Загальний метод синтезу 6^opo-10-(2^emeprn)-5H-apm[1,2-e][1,2,4]трiазоло[3,4-b][1,3,4]тiадiазин-5-онiв 105-112
Шлях d. До 1.05 г (0.00272 моль) 31 в 10 мл толуолу додавали 0.32 г (0.00269 моль) тюнш хлориду. Реакшну масу назвали i витримували при температурi 70-80 ° C протягом 4 годин (реакщю контролювали за допомогою ТШХ). Осад вщфшьтровували i перекристатзовували.
6-хлоро-10-(2-метилфуран-3-iл)-5H-нафто [1,2-e][1,2,4]трiазоло[3,4-b][1,3,4]тiадiазин-5-он 105. Вихщ 68%, т.п.=1870С IR (KBr), cm-1: 1690 (C=O), 1668 (C=N-), 720 (C-Cl). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5, ppm: 8,01 (d, J=8,00 Hz, 1H, CH-arom.); 8,25 (d, J=7,65 Hz, 1H, CH); 7,90 (t, J=7,65, 1,02 Hz, 1H, CH-arom.); 7,64 (m, 1H, CH-arom); 7,63 (m, 1H, CH); 7,22 (d, J=2,14 Hz, 1H, CH); 2,41 (s, 3H, CH3). Обчислено (C17H9N4O2S), %: C=55.36, H=2.46, Cl=9.61, N=15.19, S=8.69. Знайдено, %: C=55.25, H=2.13, Cl=9.22, N=14.22, S=8.50.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Провiвши аналiз лiтературних джерел стосовно хiмiï хiноïдних сполук нами було розроблено методику синтезу нових гетероциктчних ансамблiв на основi 1,4-хшощних систем та синтезовано новi гетероциклiчнi похiднi на основi ряду дiенофiлiв (1,4-бензохшону (7), 1,4-нафтохiнону (8), 5-пдрокси-1,4-нафтохшону (9) та 9,10-дигiдрокси-1,4-антрцендiону (10)) з дiенами (фураном (a), метилоксипiридином (b) та арилметилiден-тiоксо-тiазолiдонами (c)).
О
7
8
9
10
а
Ь
с
Наступною складовою роботи нами було глибоко дослщжено 8,К-вмюш гетероциклiчнi похщш 1,4-хшошв. Проявлена бюлопчна актившсть гетероциклiчних молекул з атомами шрки та азоту в кшьщ, зазначена в статтях [38], викликае iнтерес до спрямованого синтезу таких молекул. Протягом останшх 15-ти роюв в численних статтях повщомляеться про синтез гетероциклiчних сполук за участю S,N-бiнуклеофiлiв.
Морськi безхребетнi виявилися багатим джерелом бiологiчно активних гетероциклiчних природних сполук з хшощним i хроменовим фрагментами. У 2003 рощ були видшеш з морсько! асциди АрИСтт сотсыт конiкахiнони А 1 В (11, 12) та асцидiатiазони А 1 В (13, 14) [9].
Вказаш вище похiднi нафтохшону, якi iснують у виглядi регiоiзомерiв з тiазиновим кiльцем, показали помiрну цитотоксичнiсть.
Ще однiею категорiею перспективних похщних нафтох1нону е тiаплiдiахiнони. ^апладахшони А i В (15,16) були видшеш з середземноморсько! асциди АрИСтт сотсыт.
Обидвi сполуки показали хорошу цитотоксичну дiю проти лейкемп, що можна порiвняти на рiвнi з доксорубщином. Така протипухлинна дiя пояснюеться хiнон функцiональнiстю, так як хшони проходять окисно-вiдновнi процеси через утворення гiдрохiнону, що вiдтворюе неактивнi форми кисню як супероксид [9].
Таю сполуки ще не синтезоваш, що створею можливiсть до пошуку методiв !х одержання [9].
11
12
13
14
У нашiй роботi розглянуто синтез ряду нових конденсованих гетероциклiчних похщних сполук 1,4-бензохшону, 1,4-нафтохiнону, 5-гiдрокси-1,4-нафтохiнону та 9,10-дипдроксиантра-1,4-дюну. Реалiзацiю даного пiдходу вдалось здшснити шляхом взаемоди 2,3-дихлоро-1,4-бензохiнону (17), 2,3-дихлоро-1,4-нафтохшону (18), 2,3-дихлоро-5-гiдрокси-1,4-нафтохiнону (19) та 2,3-дихлоро-9,10-дигiдроксиантра-1,4-дiону (20) з вщповщними S,N-бiнуклеофiлами (21,22).
Провiвши аналiз лторатурних джерел стосовно хiмil хшощних сполук було розроблено методику синтезу нових гетероциктчних ансамблiв на основi 1,4-хшощних систем, як синтетичних аналопв природнiх бiологiчно активних сполук.
Реакщю Дiльса-Альдера дieнофiлiв 7-10 та гетеродieнiв a-k проводили у середовищi ацетатно! кислоти при 115-118 0С. Продукти перекристалiзовували з гептану. Було зауважено, що взаeмодiя бензохiнону 7 з фураном а проходила з утворенням сумiшi продуктiв(аналiз ТШХ), якi не роздшялися.
Гетероциклiчнi системи на основi 1,4-нафтохiнону 8 з 5-арилметилщен-4-тюксо-2-пазолщонами та 1-метил-2-пiридоном були синтезованi рашше та показали
висою результати протипухлинно! активност [10]. На основi вищенаведеного нами запропоновано використання в якост дiенофiлiв 1,4-бензохшон, 5-пдрокси-1,4-нафтохшон та 9,10-дипдроксиантра-1,4-дюн. Данi хiмiчнi перетворення наведенi на схемi 1.
Завдяки амбiдентним властивостям обраних бiнуклеофiлiв нам вдалося шдбираючи умови реакци одержати, як продукти N-нуклеофiльного замiщення 2330 так, вщповщно, S-замiщеннi атома хлору 31-38 з подальшою !х циклiзацieю до вщповщних полiциклiчних конденсованих гетероциклiчних похвдних 1,4-бензохiнону, 1,4-нафтохшону, 5-гiдрокси-1,4-нафтохiнону та 9,10-дипдроксиантра-1,4-дiону 39-46, 95-112, що вiдображено на нижче наведенiй схемi 2.
Завдяки сво1м структурним особливостям та наявносп активних реакцiйних центрiв отриманi ранiше сполуки 23-30,31-38 можуть бути модифшоваш по декiлькох напрямках з метою пiдвищення !х бюлопчно! активностi. Основними шляхами подальших перетворень отриманих хiмiчних структур е введення алкшьних, ацильних, арильних замiсникiв у гетероциктчний фрагмент молекули (нуклеофiльний центр), а також шляхом ди ряду нуклеофiльних реагентiв на атом вуглецю у положеннi С3 1,4-бензохшону, 1,4-нафтохшону, 5-пдрокси-1,4-нафтохшону та 9,10-дигiдроксиантра-1,4-дiону - введенням алкiльних, арильних та глшозидних фрагментiв.
На наведенiй нижче схемi 2 проiлюстровано один iз варiантiв перетворення структур 23-30,31-38 введенням у молекулу залишюв акрилових кислот по S,N-нуклеофiльним центрам з утворенням сполук 47-70, 71-94.
Схема 1
О
7с-к,9с-к,10с-к
A
R1- +
O
17-20
Б
toluene, NEt„60-80 0C,4h
Het
H
N-N
Л ^
N
NH
S
21,22
N-N
Het n^
NH2
SH
OH
x R3,c<x:
OH
■a "<?c
O
R1-R4
O
EtOH, Na2CO3, 30-40 0С, 2h
O
R1-R4
O
EtOH, Na2CO3 60-80 0C,6h
Het
H Xn N-N I V^NH
CI Г
Cl S 23-30
w F
ciV
R1
R2 39-41
THF, NEt3, 30-40 0C,2h
H /
n~n4.
Схема 2
Het
S
O 39-46
Л N
N
Het
H X-N
N — N
ClS
O 47-70
nh2
rS^yH*
pi n-n
Cl toluene, NEt3
31-38
toluene, SOCl2
100-110 0C, 4h
100-110 0C, 8h
Het
li\ n-nyn
RrA
Xj2
N Het
CI N~N
O 71-94
O
-A^s,
:4
r*R4 I J, /N
O H Het
O
95-104
RKR4 |
S 105-112
Нами було in silico спрогнозовано можливють прояву бюлопчно! активностi синтезованих сполук i на основi результатiв молекулярного докшгу вибрано сполуки-хiти, якi е цiкавими для подальшого вивчення. Нижче наведена вiзуалiзацiя результатiв молекулярного докшгу, де зображена сполука-xiT зв'язуеться з фрагментом ДНК та в порiвнянi 3i стандартним лiгандом.
Sn2
O
O
10-20 0C, 4h
R
2
Sn1
O
Рис. 1. Сполука-хп у обласп зв'язування фрагмента ДНК.
Рис.2. Сполука-xiT у обласп зв'язування фрагмента ДНК, накладання 3i стандартним л^андом.
ВИСНОВКИ
1. Наведений у робот експериментальний матерiал е новим у галузi синтезу гетероциктчних похвдних 1,4-xiнонiв. Розроблено зручш i простi препаративнi методики одержання гетероциклiчниx поxiдниx 1,4-xiнонiв з рiзними бiологiчно активними фрагментами, що дае можливють здiйснити цiлеспрямований дизайн нових бюлопчно активних сполук.
2. Розроблено методику синтезу гетероциктчних похвдних на основi 1,4-хшо1дних сполук реакцiею Дшьса-Альдера з рядом гетеродiенiв. Синтезовано гетероциктчш системи на основi 1,4-бензоxiнону, юглону та 9,10-дигiдроксиантра-1,4-дiону з фураном, 1-метил-2-тридоном та 5-арилметилщен-4-тiоксо-2-тiазолiдонами та ix вiдповiдниx 2,3-дихлоропох1дних з обраними S,N-бiнуклеофiлами.
3. Вiртуальним in silico скриншгом виявлено низку перспективних з точки зору практичного застосування нових бюлопчно активних сполук, що можуть проявляти протиракову актившсть.
Список лггератури
1. Lin K.S. Synthesis and P-amyloid binding properties of rhenium 2-phenylbenzothiazoles / K.S. Lin, M.L. Debnath, C.A. Mathis, W. Klunk // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2009. - Vol. 19. - P. 2258-2262.
2. Serdons K. uC-labelled PIB analogues as potential tracer agents for in vivo imaging of amyloid в in Alzheimer's disease / K. Serdons, T. Verduyckt, D. Vanderghinste, P. Borghgraef, J. Cleynhens, F. VanLeuven, H. Kung, G. Bormans, A. Verbruggen // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 14151426.
3. Turan-Zitouni G. Synthesis of some 2-[(benzazole-2-yl)thioacetylamino]thiazole derivatives and their antimicrobial activity and toxicity / G. Turan-Zitouni, S. Demirayak, A. Özdemir, Z.A. Kaplancikli, M.T. Yildiz // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 39. - P. 267-272.
4. Huang S.T. Synthesis and anticancer evaluation of bis(benzimidazoles), bis(benzoxazoles), and benzothiazoles / S.T. Huang, I.J. Hsei, C. Chen // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 6106-6119.
5. Lion C.J. Antitumour properties of fluorinated benzothiazole-substituted hydroxycyclohexa-2,5-dienones ('quinols') / C.J. Lion, C.S. Matthews, G.Wells, T.D. Bradshaw, M.F.G. Stevens, A.D.Westwell // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 5005-5008.
6. Siddiqui N. Synthesis and anticonvulsant activity of sulfonamide derivatives-hydrophobic domain / N. Siddiqui, S.N. Pandeya, S.A. Khau, J. Stables, A. Rana, M. Alam, Md. F. Arshad, M.A. Bhat // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 17. - P. 255-259.
7. Russo F. Synthesis of new thienopyrimidobenzothiazoles and thienopyrimido- benzoxazoles with analgesic and anti-inflammatory properties / F. Russo, G. Romeo, N.A. Santagati, A. Caruso, V. Cutuli, D. Amore // Eur. J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 29. - P. 569-578.
8. Russo F. Synthesis and evaluation of the antibacterial activity of benzothiazole derivatives of 1,3,4-thiadiazole and immidazo/2,1-b/1,3,4- thiadiazole / F. Russo, M. Santagati // Farmaco Ed. Sci. - 1976. -Vol. 31. - P. 41-48.
9. Musser J.H. Synthesis of 2-(2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4- oxadiazol-5-yl) benzo heterocycles. A novel series of orally active antiallergic agents / J.H. Musser, R.E. Brown, B. Love, K. Baily, H. Jones, R. Kahen, F. Haung, A. Khandwala, M. Leibowitz // J. Med. Chem. - 1984. - Vol. 27. - P. 121-125.
10. Atamanyuk D. Synthesis and anticancer activity of novel thiopyrano[2,3-d]thiazole-based compounds containing norbornane moiety / D. Atamanyuk, B. Zimenkovsky, R. Lesyk // Journal of Sulfur Chemistry - 2008. - Vol. 29. - P. 151-162.
Шах Ю.И. Синтез новых полигетероциклических производных 1,4-хинонов как потенциальных противораковых препаратов / Ю.И. Шах, А.В. Кудринецькая, Ю.А. Думанская, Б.Я. Литвин, А.И. Ковальчук, Х.Б. Болибрух, А.И. Кархут, Р.Т. Конечная, С.В. Половкович, В.П. Новиков //
Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». - 2013. - Т. 26 (65), № 4. - С.414-427.
Синтезированы новые конденсированные и анелированные гетероциклические производные 1,4-хинонов. Проведены реакции циклоконденсации с получением полигетероциклических структур производных 1,4-хинонов. Модифицировано реакциями циклизации и нулеофильного замещения производные 1,4-хинонов. Установлено т sйico возможность проявления биологической активности синтезированными соединениями.
Ключевые слова: 1,4-хиноны, гетеродиены, N S-бинуклеофилы, биологическая активность.
SYNTHESIS OF NEW POLYHETEROCYCLIC 1,4-QUINONE DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTI-CANCER DRUGS
Shakh Yu.I., KudrinetskaA.V., DumanskaYu.A., Lytvyn B.Y., Kovalchuk O.I., Bolibrukh K.B., Karkhut A.I., Konechna R.T., Polovkovych S. V., Novikov V.P.
National University «Lviv Polytechnic», Lviv, Ukraine E-mail: vnovikov@polynet.lviv.ua
New condensed and annelated heterocyclic derivatives of 1,4-quinones were synthesized. Cyclocondensation reactions with obtaining polyheterocyclic structures of 1,4-quinone derivatives were carried out. Method of synthesis of heterocyclic derivatives based on 1,4-quinoid compounds using Diels-Alder reaction with a number of heterodienes was
elaborated. Heterocyclic systems based on 1,4-benzoquinone, 5-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 9,10-dihydroxyantra-1,4-dione with furan, 1-methyl-2-pyridone and 5-arylmethyliden-4-thioxo-2-thiazolidones were synthesized. Derivatives of 1,4-quinones were modified by reactions of cyclization and nucleophilic substitution. The conditions of nucleophilic substitution in the reactions of 2,3-dichlorosubstituted-1,4-quinones with ambident nucleophiles were established. N- and S-substituted derivatives of annelated compounds of 1,4-quinones were obtained. Cyclization reactions of N,S-substituted products with the formation of compounds containing thiadiazyne ring were carried out. By interaction of annelated derivatives of 1,4-quinones with chloranhydrides of a, ß-unsaturated acids, a number of reactive dienophiles was obtained. Due to the structural features and the presence of active reaction centers of obtained compounds ways of the modification them in several directions to improve the biological activity were established. The main ways for further transformations of obtained chemical structures is the introduction of alkyl, acyl, aryl substituents in the heterocyclic fragment of the molecule (nucleophilic center), and also by a number of nucleophilic reagents on the carbon atom at position C3 of 1,4-benzoquinone, 1,4-naphthoquinone, 5-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 9,10-dihydroxyantra-1,4-dione - by the introduction of alkyl, aryl and glycoside fragments. As biotargets for implementation receptor-directed molecular docking crystallographic model of DNA fragment was chosen. Opportunity of displaying biological activity of the synthesized compounds in silico was established. Given in the work experimental material is new in the synthesis of heterocyclic derivatives of 1,4-quinones. A convenient and simple method of obtaining preparative heterocyclic derivatives of 1,4-quinones with various biologically active fragments, which makes it possible to carry out purposeful design of new biologically active compounds was established. A number of promising from the point of view of practical application new biologically active compounds, that may exhibit anticancer activity, was revealed by experimental biological screening [1-10].
Keywords: 1,4-quinones, cyclocondensation, nucleophilic substitution, polyheterocycles, heterodienes, N,S-binucleophiles, biological activity.
References
1. Lin K.S., Debnath M.L., Mathis C.A., Klunk W. Synthesis and ß-amyloid binding properties of rhenium 2-phenylbenzothiazoles, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19, 2258 (2009).
2. Serdons K., Verduyckt T., Vanderghinste D., Borghgraef P., Cleynhens J., VanLeuven F., Kung H., Bormans G., Verbruggen A. uC-labelled PIB analogues as potential tracer agents for in vivo imaging of amyloid ß in Alzheimer's disease, Eur. J. Med. Chem., 44, 1415 (2009).
3. Turan-Zitouni G., Demirayak S., Özdemir A., Kaplancikli Z.A., Yildiz M.T. Synthesis of some 2-[(benzazole-2-yl)thioacetylamino]thiazole derivatives and their antimicrobial activity and toxicity, Eur. J. Med. Chem., 39, 267 (2003).
4. Huang S.T., Hsei I.J., Chen C. Synthesis and anticancer evaluation of bis(benzimidazoles), bis(benzoxazoles), and benzothiazoles, Bioorg. Med. Chem., 14, 6106 (2006).
5. Lion C.J., Matthews C.S., Wells G., Bradshaw T.D., Stevens M.F.G., Westwell A.D. Antitumour properties of fluorinated benzothiazole-substituted hydroxycyclohexa-2,5-dienones ('quinols'), Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 5005 (2006).
6. Siddiqui N., Pandeya S.N., Khau S.A., Stables J., Rana A., Alam M., Arshad Md. F., Bhat M.A. Synthesis and anticonvulsant activity of sulfonamide derivatives-hydrophobic domain, Bioorg. Med. Chem., 17, 255 (2007).
7. Russo F., Romeo G., Santagati N.A., Caruso A., Cutuli V., Amore D. Synthesis of new thienopyrimidobenzothiazoles and thienopyrimido- benzoxazoles with analgesic and anti-inflammatory properties, Eur. J. Med.Chem., 29, 569 (1994).
8. Russo F., Santagati M. Synthesis and evaluation of the antibacterial activity of benzothiazole derivatives of 1,3,4-thiadiazole and immidazo/2,1-b/1,3,4-thiadiazole, Farmaco Ed. Sci., 31, 41 (1976).
9. Musser J.H., Brown R.E., Love B., Baily K., Jones H., Kahen R., Haung F., Khandwala A., Leibowitz M. Synthesis of 2-(2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4- oxadiazol-5-yl) benzo heterocycles. A novel series of orally active antiallergic agents, J. Med. Chem., 27, 121 (1984).
10. Atamanyuk D., Zimenkovsky B., Lesyk R. Synthesis and anticancer activity of novel thiopyrano[2,3-d]thiazole-based compounds containing norbornane moiety, Journal of Sulfur Chemistry, 29, 151 (2008).
nocmynuna e pedaKU,uw 19.11.2013 г.
