CC BY
555
УДК 591.147.7:546.47
СИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА: РОЛЬ КАТИОНОВ ЦИНКА
Шейбак В.М.
УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь
Представлены литературные данные о роли цинка в процессинге инсулина в панкреатических в-клетках островков Лангерганса. Показано, что в качестве кофактора Zn2+ не только принимает участие в синтезе и депонировании гранул инсулина в везикулах, но и, высвобождаясь во внеклеточное пространство, является сигнальной молекулой для а-клеток.
Ключевые слова: инсулин, цинк, синтез.
Диабет относится к группе самых распространенных заболеваний человека, одним из основных признаков которого является гипергликемия, - следствие недостаточной секреции инсулина или нарушения его функции. Инсулин - практически единственный гормон, снижающий уровень глюкозы и секретируемый р-клетками поджелудочной железы, был открыт в 1921 г. Ч. Бестом и Ф. Бантингом в лаборатории проф. Д. Маклауда в Торонто после выделения ими панкреатического экстракта, не загрязненного пищеварительными ферментами [11]. Эти экстракты, введенные панкреатэктомирован-ным собакам, вызывали падение уровня глюкозы в крови, что доказывало существование инсулина. Субстанцию, выделенную из панкреатических островков, первоначально назвали ислетин, а затем стали называть инсулином. Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие инсулина в 1923 г. была присуждена Ф. Бантингу и Д. Маклауду.
Кристаллический инсулин был выделен в 1926 г. Среда, способствовавшая кристаллизации, содержала высокие концентрации Zn2+. Через несколько лет D.Scott обнаружил, что добавление Zn2+ к фосфатному буферу, содержащему инсулин, индуцирует образование характерных ромбовидных кристаллов инсулина. Затем был доказан прямой эффект Zn2+ на действие инсулина [11]. Поскольку существовало мнение об активном взаимодействии между инсулином и Zn2+, следующим этапом необходимо было оценить содержание Zn2+ в поджелудочной железе здоровых лиц и пациентов с диабетом. Было установлено, что количество Zn2+ в поджелудочной железе пациентов, страдающих сахарным диабетом, существенно меньше, но в то же время в печени не было отмечено различий в содержании Zn2+, что прямо указывало на участие цинка в запасании инсулина клетками поджелудочной железы [9].
В процессе разработки эффективных препаратов инсулина было показано, что инсулин, выделенный из поджелудочной железы разных видов животных, оказывает одинаковый эффект, несмотря на различия в аминокислотном составе. В 1955 г. Sanger и сотр. определили аминокислотный состав и выявили наличие дисульфидных связей, необходимых для сохранения активности гормона [9, 11]. M.J. Adams [23] доказал существование кристаллической структуры гранул инсулина. Было показано, что эти кристаллы образованы шестью молекулами инсулина и двумя атомами Zn2+. Физико-химические взаимодействия между Zn2+ и инсулином определяются соотношением 2:6 [23].
В настоящее время считается доказанным, что биосинтез и хранение инсулина регулируется катионами цинка и кальция [3]. Биосинтез инсулина происходит в р-клетках поджелудочной железы из предшественников пре-проинсулина и проинсулина.
При отщеплении сигнальной последовательности из пре-проинсулина образуется проинсулин, который транспортируется в комплекс Гольджи, где он секвестрируется в 2п2+- и Са2+-обогащенные секреторные везикулы в форме агрегированных 2п2+ и Са2+-содержащих гексамерных комплексов, обозначаемые как (2п2+)2(Са2+)(Ргаш)6. В секреторных везикулах после отщепления С-пептида трипсин- и карбоксипептидаза-подобными ферментами (2п2+)2(Са2+)(Ргаш)6 превращается в гексамер инсулина, (2п2+)2(Са2+)(1и)6. Удаление С-пептида существенно изменяет растворимость гексамера, вызывая кристаллизацию ((2п2+)2(Са2+)(1п)6 в везикулах. Комплекс гексамеров (2п2+)2(Са2+)(1и)6 представляет собой форму хранения неактивного гормона, который должен в последующем превратиться в мономер инсулина [9]. Перед этим из гексамера образуются димеры инсулина и, напротив, комбинация двух димеров с ионами цинка приводит к образованию тетрамера (2п2+)2(1и)4, который затем в комбинации с другим димером образует обогащенный цинком гексамер [16]. Мономеры и димеры инсулина не имеют однозначных сайтов хелатирования для двухвалентных катионов. Тетрамер инсулина в частности образует 2п2+ и Са2+ сайты, формируемые гистидинами двух боковых цепей, которые связывают один атом цинка, а четыре аминокислотных радикала глутамата образуют аналогичным образом Са2+-связывающий сайт. Естественно, связывание 2п2+ и Са2+ чрезвычайно важно на стадии формирования тетрамера. Интересно, что добавление третьего димера инсулина обогащает комплекс дополнительными сайтами связывания цинка и кальция [6].
Физические и химические свойства гексамера инсулина обеспечивают:
- защиту полипептида от протеолиза;
- изменения растворимости при превращении гексамера проинсулина в кристаллический гексамер инсулина, еще больше защищает новообразованные цепи инсулина;
- образование гексамера и его кристаллизация стабилизируют молекулу инсулина, предупреждая деградацию во время хранения в везикуле (гексамер инсулина намного более стабилен в отношении химической и/или физической деградации, чем мономер инсулина). Гексамерные формы инсулина ввиду их стабильности широко используются в фармацевтических препаратах [28].
В 1989 г. было обнаружено, что гексамер (2п2+)2(Са2+)(1и)6 является аллостерическим белком, который способен при связывании с лигандами превращаться в три различные конформации, обозначаемые как Т6, T3R3 и R6. В последующем было идентифицировано два класса аллостерических сайтов. Они состоят из гидрофобных последовательностей (3 в T3R3 и 6 в R6), которые связываются с феноль-
ными лигандами (например, фенолом, резорцинолом, крезолом) и анионные сайты (1 в T3R3 и 2 в R6), которые связываются с моновалентными анионами [15].
В отсутствие аллостерических лигандов гекса-мер инсулина находится преимущественно в состоянии Т6. Состояние T3R3 может быть стабилизировано связыванием иона тиоцианата [15, 26] или некоторыми фенольными лигандами [2], а состояние R6 стабилизируется связыванием комбинации фе-нольных лигандов и моновалентных анионов [18].
Аллостерические состояния широко различаются в отношении физической и химической стабильности субъединиц инсулина в пределах каждого гексамера, располагаясь в следующем порядке стабильности R6>>T3R3>>T6 [17]. Взаимоотношения связывающих сайтов и аллостерических свойств гексамеров инсулина с хранением и секрецией инсулина не изучены, не ясно, какое аллостерическое состояние имеет место в кристаллах везикул. Однако полагают, что в везикулах р-клеток поджелудочной железы гексамеры находятся в форме T3R3 или R6. Эти две формы намного стабильнее, чем Т6 [6].
Мономер инсулина гораздо более чувствителен, чем гексамер, к термальным и механическим (фибрилляция) денатурирующим воздействиям и химической деградации (например, деамидированию, расщеплению дисульфидных мостиков и ковалентной диме-ризации терминальных остатков аспарагина и глута-мина). Состояние R6 гораздо стабильнее, чем T3R3, которое в свою очередь более стабильно, чем T6 [6, 11].
После синтеза в эндоплазматическом ретику-луме проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где формируются незрелые секреторные «проинсулиновые гранулы». Как проинсулин, так и инсулин связаны с 2п2+, и показано, что образование проинсулиновых гексамеров с цинком является необходимым этапом его процессинга в нерастворимые инсулин-2и кристаллы [9, 28]. Следовательно, достаточные количества 2п2+ в р-клетке, особенно в инсулиновых гранулах, необходимы для корректной гексамеризации и процессинга инсулина. Панкреатические р-клетки экспрессируют большую часть известных 2п-транспортных белков [25], которые поддерживают гомеостаз цинка, необходимый для обеспечения этим микроэлементом всей совокупности клеточных белков, например 2и-за-висимых ферментов и факторов транскрипции.
Полагают, что когда кристаллический инсулин высвобождается из Р-клеток, кристаллы растворяются и гексамер диссоциирует на активные мономеры инсулина и ионы 2п2+, чему способствует быстрое уменьшение осмотического давления ионов 2п2+ и изменение рН с 5,5 до 7,4. При этом секретируемые совместно с инсулином при гипергликемии ионы 2и могут вносить вклад в гибель клеток по паракринным механизмам [28]. Полагают, что именно этот механизм может быть причиной гибели р-клеток при хроническом гипе-ринсулинизме и развитии сахарного диабета 2 типа.
Изменение внеклеточного рН повышает растворимость инсулина и благоприятствует диссоциации гексамеров. Очевидно, что при растворении теряются лиганды (цинк). Дилюция способствует диссоциации аллостерических лигандов и благоприятствует переходу инсулина из конформационного состояния R в состояние ^ Эндогенные хелатирующие соединения способствуют удалению ионов 2п2+, благоприятствуя диссоциации гексамера на мономеры. Совокуп-
ность этих факторов приводит к быстрой диссоциации гексамерных кристаллов в мономеры инсулина.
Удаление Zn2+ для прекращения кристаллизации и ускорения действия инсулина обозначило возможность получения быстродействующих препаратов инсулина. Недавно был получен инсулин-глутамат-ли-зин (3B-Lys, 29B-Glu-human insulin), который оказывает наиболее быстрое действие, поскольку он свободен от катионов цинка [1]. Несмотря на то, что Zn2+ является необходимым компонентом при кристаллизации инсулина, молекулярный механизм его действия плохо изучен. Исследования ограничивает отсутствие доступного инструмента для исследования гомеостаза цинка в р-клетках. В середине 1960-х гг. показано, что вторичный мессенджер Ca2+ усиливает секрецию инсулина [19]. В настоящее время хорошо известен механизм Са2+-зависимого глю-коза-индуцированного высвобождения инсулина [4]. Вместе с тем с начала 1970-х гг. известно, что Ca2+ является одним из наиболее важных агонистов в развитии диабета и секреции инсулина. Вероятно, этим обусловлено то, что Zn2+ в данный период становится менее важным объектом для исследований. Внутриклеточные концентрации Ca2+ и его модуляции регулируют ключевые клеточные и сигнальные процессы. Аналогичным образом в р-клетках Ca2+ является ключевым катионом как в запуске, так и в амплификации секреции инсулина [13]. В середине 1990-х появление Zn-специфических флуоресцентных маркеров и одновременно идентификация транспортеров цинка позволили по-новому взглянуть на важность гомеостаза Zn2+ у пациентов с сахарным диабетом. Zalewski et al. [27] синтезировали мембра-нопроницаемый флюорофор, специфичный к Zn -«цинквин». Они использовали это соединение для регистрации в режиме real-time быстро обмениваемого пула Zn2+ в клетках печени и обнаружили высоколабильный пул Zn2+ в панкреатических островках [24]. Было показано, что цинквин сенситизирует клетки островков к высоким концентрациям глюкозы, т.е. усиливает секрецию инсулина, одновременно снижая в клетках островков уровень лабильного пула Zn2+.
Экзоцитоз инсулина из р-клеток в ответ на повышение уровня глюкозы в крови происходит путем слияния везикул с плазматической мембраной. Затем кристаллы гексамера инсулина высвобождаются из клетки в межклеточное пространство, где они растворяются, образуя мономеры инсулина. Полагают, что высвобождаемый из поджелудочной железы инсулин достигает печени в течение 10 секунд. Следовательно, если биологически активный инсулин взаимодействует с клеточными рецепторами, он должен перейти из кристаллической формы в мономерное состояние в течение этого промежутка времени. Итогом является взаимодействие инсулина с клеточными рецепторами, способствующее потреблению клеткой глюкозы крови.
Вместе с тем показано, что добавление Zn к инсулину снижает его фармакологическую активность при введении пациентам с диабетом. Ионы Zn2+, добавленные к инсулину in vitro, приводят к образованию протамин Zn-инсулина (PZI), который ранее широко использовался для лечения пациентов с сахарным диабетом [9]. Однако сейчас PZI редко применяется для лечения пациентов диабетом, хотя продолжает использоваться ветеринарами, особенно для лечения кошек с диабетом. После добавления ионов Zn2+ к препаратам инсулина эффективное
количество инсулина, необходимое для нормализации уровня глюкозы, значительно снижается, следовательно, требуется несколько инъекций [6, 7].
Панкреатические а-клетки секретируют глюкагон,
- гормон, обладающий эффектом, противоположным инсулину. Глюкагон высвобождается при гипогликемии и повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя выход глюкозы из печени [12]. Среди различных медиаторов функции а-клеток, Zn2+, как и инсулин, является паракринной сигнальной молекулой, секре-тируемой совместно с инсулином из р-клеток [21]. Поскольку Zn2+ может оказывать сильный модуляторный эффект на синаптическую функцию в мозге [29], гипотеза о том, что Zn2+ может регулировать секрецию глюкагона, была тестирована на изолированной поджелудочной железе [14]. Показано, что Zn2+ оказывает ингибиторное действие на секрецию глюкагона. В изолированных а-клетках механизм, по которому происходит ингибирование секреции глю-кагона экзогенным цинком, заключается в прямой активации К+-(КАТФ) каналов [5]. Однако мониторинг концентраций свободного цитозольного АТФ и Ca2+ как в а-клетках, так и в интактных островках подтвердил их эффект в отношении инсулина, но не смог
Литература
1. Becker, R. H. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glulisine / R. H. Becker, A. D. Frick // Clin Pharmacokinet. - 2008. - Vol.47. - P.7-20.
2. Bloom, C. R. Comparison of the allosteric properties of the Co(II) and Zn(II) substituted insulin hexamers / C. R. Bloom, N. Wu, A. Dunn //Biochem. - 1998. - Vol.37. - P.10937-10944.
3. Cadmium-113 nuclear magnetic resonance studies of bovine insulin: two-zinc insulin hexamer specifically binds calcium / J. L. Sudmeier [et al.] // Science - 2001. - Vol.212.
- P.560-562.
4. Calcium antagonists and islet function. I. Inhibition of insulin release by verapamil / G. Devis [et al.] // Diabetes -1975. - Vol.24. - P.247-251.
5. P-Cell secretory products activate a-cell ATP-dependent potassium channels to inhibit glucagon release / I. Franklin [et al.] // Diabetes - 2005. - Vol.54. - P.1808-1815.
6. Chausmer, A. B. Zinc, insulin and diabetes /
A.B. Chausmer //J. Am Coll Nutr - 1998. - Vol.17. - P.109-115.
7. Chimienti, F. Zinc, pancreatic islet cell function and diabetes: new insights into an old story / F. Chimienti // Nutr Res Rev. - 2013. - Vol.26, N1. - P.1-11.
8. Dodson, G. The role of assembly in insulin's biosynthesis / G. Dodson, D. Steiner // Curr Opin Struct Biol - 2011. -Vol. 8. - P.189-194.
9. Dunn, M. F. Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer - a review / M. F. Dunn // Biometals - 2005. - Vol.18. - P.295-303.
10. Elemental composition of secretory granules in pancreatic islets of Langerhans / M. C. Foster [et al.] // Biophys J. - 1993. - Vol. 64. - P.525-532.
11. Garg, V. K. Hypozincemia in diabetes mellitus / V. K. Garg, R. Gupta, R. K. Goyal // J Assoc Physicians India -1994. - Vol. 42. - P.720-721.
12. Gromada , J. а-Cells of theendocrine pancreas: 35 years of research but the enigmaremains/ J. Gromada, I. Franklin, C.
B. Wollheim // Endocr Rev - 2007. - Vol.28. - P. 84-116.
13. Henquin, J. C. Triggering and amplifying pathways of regulation of insulin secretion by glucose / J. C. Henquin //
обнаружить какого-либо влияния Zn2+ на супрессию секреции глюкагона глюкозой [20]. Используя технологию перфузии и введения соединений, влияющих на активность K+АТФ-каналов, Robertson et al. [22] показали, что Zn2+ взаимодействует с K+АТФ-кана-лами, обеспечивая тоническую супрессию секреции глюкагона. При изучении секреции глюкагона у но-каутных по ZnT8 мышей, которые содержат и секре-тируют меньше Zn2+, чем дикий тип, не наблюдали эффекта экзогенного цинка на секрецию глюкагона, хотя способность микроэлемента ингибировать секрецию глюкагона в этих островках сохранялась [21].
Таким образом, инсулин синтезируется и хранится в панкреатических р-клетках островков Лан-герганса в твердой форме, т.е. в виде кристаллов Zn-инсулина (2:6) [23, 8]. Панкреатическая р-клет-ка относится к типам клеток, содержащим наибольшие количества Zn2+. Так, содержание Zn в инсулиновых гранулах оставляет примерно 10-20 mM [10]. Показано, что в качестве кофактора Zn2+ не только принимает участие в процессинге и хранении инсулина, но и является сигнальной молекулой для a-клеток, высвобождаясь во внеклеточное пространство после секреции инсулина [14].
Literatura
1. Becker, R. H. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glulisine / R. H. Becker, A. D. Frick // Clin Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 47. - P.7-20.
2. Bloom, C. R. Comparison of the allosteric properties of the Co(II) and Zn(II) substituted insulin hexamers / C. R. Bloom, N. Wu, A. Dunn //Biochem. - 1998. - Vol.37. -P.10937- 10944.
3. Cadmium-113 nuclear magnetic resonance studies of bovine insulin: two-zinc insulin hexamer specifically binds calcium / J. L. Sudmeier [et al.] // Science - 2001. - Vol. 212.
- P.560-562.
4. Calcium antagonists and islet function. I. Inhibition of insulin release by verapamil / G. Devis [et al.] // Diabetes -1975. - Vol. 24. - P. 247-251.
5. P-Cell secretory products activate a-cell ATP-dependent potassium channels to inhibit glucagon release / I. Franklin [et al.] // Diabetes - 2005. - Vol.54. - P.1808-1815.
6. Chausmer, A. B. Zinc, insulin and diabetes /
A. B. Chausmer //J. Am Coll Nutr - 1998. - Vol. 17. - P.109-115.
7. Chimienti, F. Zinc, pancreatic islet cell function and diabetes: new insights into an old story / F. Chimienti // Nutr Res Rev. - 2013. - Vol. 26, N1. - P.1-11.
8. Dodson, G. The role of assembly in insulin's biosynthesis / G. Dodson, D. Steiner // Curr Opin Struct Biol - 2011. - Vol.8.
- P.189-194.
9. Dunn, M. F. Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer - a review / M. F. Dunn // Biometals - 2005. - Vol.18. - P.295-303.
10. Elemental composition of secretory granules in pancreatic islets of Langerhans / M.C. Foster [et al.] // Biophys J. - 1993. - Vol. 64. - P.525-532.
11. Garg, V.K. Hypozincemia in diabetes mellitus / V. K. Garg, R. Gupta, R.K. Goyal // J Assoc Physicians India -1994. - Vol.42. - P.720-721.
12. Gromada , J. a-Cells of theendocrine pancreas: 35 years of research but the enigmaremains/ J. Gromada, I. Franklin, C.
B. Wollheim // Endocr Rev - 2007. - Vol.28. - P.84-116.
13. Henquin, J. C. Triggering and amplifying pathways of regulation of insulin secretion by glucose / J. C. Henquin //
Diabetes - 2000. - Vol. 49. - P.1751-1760.
14. Islet P-cell secretion determines glucagon release from neighbouring a-cells / H. Ishihara [et al.] // Nat Cell Biol -2003. - Vol. 5. - P. 330-335.
15. Kaarsholm, N. C. Comparison of solution structural flexibility and zinc binding domains for insulin, proinsulin and mini-proinsulin / N. C. Kaarsholm, H. C. Ko, M. F. Dunn // Biochem. - 1989 - Vol. 28, 4427-4435.
16. Mechanisms of stabilization of the insulin hexamer through allosteric ligand interactions / W. Kadima [et al.] // J Biol Chem - 1992. - Vol. 267. - P. 8963-8970.
17. Mechanisms of stabilization of the insulin hexamer through allosteric ligand interactions / S. Rahuel-Clermont [et al.] // Biochem. - 1997. - Vol.36. - P.5837-5845.
18. Phenol stabilizes more helix in a new symmetrical zinc insulin hexamer / U. Derewenda [et al.] // Nature - 1989. -Vol.338. - P.594-596.
19. Planchart, A. Potentiation of insulin action by calciumand magnesium / A. Planchart // Diabetes - 1969. -Vol.14. - P.430-431.
20. Ravier M.A. Glucose or insulin, but not zinc ions, inhibit glucagon secretion from mouse pancreatic a-cells / M. A. Ravier, G. A. Rutter // Diabetes - 2005. - Vol.54. -P.1789-1797.
21. Regulation of glucagon secretion by zinc: lessons from the b cell-specific Znt8 knockout mouse model / A. B. Hardy [et al.] //Diabetes Obes Metab - 2011. - Vol.13. - P.112-117.
22. Robertson, R. P. A role for zinc in pancreatic islet P-cell cross-talk with the a-cell during hypoglycaemia / R. P. Robertson, H. Zhou, M. Slucca // Diabetes Obes Metab -2011. - V.13. - P.106-111.
23. Structure of rhombohedral 2 zinc insulin crystals / M. J. Adams [et al.] // Nature - 1969. - Vol.224. - P.491-495.
24. Video image analysis of labile zinc in viable pancreatic islet cells using a specific fluorescent probe for zinc / P.D. Zalewski [et al.] //J Histochem Cytochem - 1994. - Vol.42. -P.877-884.
25. Wijesekara, N. Zinc, a regulator of islet function and glucose homeostasis/ N. Wijesekara, F. Chimienti, M. B. Wheeler // Diabetes Obes Metab - 2009. - Vol. 11. -P. 202-214.
26. 26X-ray crystallographic studies on hexameric insulins in the presence of helix-stabilizing agents, thiocyanate, methylparaben, and phenol / J. L. Whittingham [et al.] // Biochem. - 1995. - Vol. 34. - P. 15553-15563.
27. Zalewski, P. D. Correlation of apoptosis with change in intracellular labile Zn(II) using zinquin [(2-methyl-8-p-toluenesulphonamido-6-quinolyloxy)acetic acid], a new specific fluorescent probe for Zn(II) / P. D. Zalewski, I. J. Forbes, W. H. Betts // Biochem J. - 1993. - Vol.296. - P.403-408.
28. Zinc homeostasis in metabolic syndrome and diabetes / X. Miao [et al.] // Front. Med. - 2013. - Vol.7. - P.31-52.
29. Zinc in the physiology and pathology of the CNS / S. L. Sensi [et al.] // Nat Rev Neurosci - 2009. - Vol.10. -P.780-791.
Diabetes - 2000. - Vol. 49. - P. 1751-1760.
14. Islet P-cell secretion determines glucagon release from neighbouring a-cells / H. Ishihara [et al.] // Nat Cell Biol -2003. - Vol. 5. - P. 330-335.
15. Kaarsholm, N. C. Comparison of solution structural flexibility and zinc binding domains for insulin, proinsulin and mini-proinsulin / N. C. Kaarsholm, H. C. Ko, M. F. Dunn // Biochem. - 1989 - Vol. 28, 4427-4435.
16. Mechanisms of stabilization of the insulin hexamer through allosteric ligand interactions / W. Kadima [et al.] // J Biol Chem - 1992. - Vol. 267. - P. 8963-8970.
17. Mechanisms of stabilization of the insulin hexamer through allosteric ligand interactions / S. Rahuel-Clermont [et al.] // Biochem. - 1997. - Vol. 36. - P. 5837-5845.
18. Phenol stabilizes more helix in a new symmetrical zinc insulin hexamer / U. Derewenda [et al.] // Nature - 1989. -Vol. 338. - P.594-596.
19. Planchart, A. Potentiation of insulin action by calciumand magnesium / A. Planchart // Diabetes - 1969. -Vol. 14. - P. 430-431.
20. Ravier M.A. Glucose or insulin, but not zinc ions, inhibit glucagon secretion from mouse pancreatic a-cells / M. A. Ravier, G. A. Rutter // Diabetes - 2005. - Vol. 54. -P. 1789-1797.
21. Regulation of glucagon secretion by zinc: lessons from the b cell-specific Znt8 knockout mouse model / A. B. Hardy [et al.] //Diabetes Obes Metab - 2011. - Vol.13. - P.112-117.
22. Robertson, R. P. A role for zinc in pancreatic islet P-cell cross-talk with the a-cell during hypoglycaemia / R. P. Robertson, H. Zhou, M. Slucca // Diabetes Obes Metab -2011. - V.13. - P.106-111.
23. Structure of rhombohedral 2 zinc insulin crystals / M. J. Adams [et al.] // Nature - 1969. - Vol.224. - P.491-495.
24. Video image analysis of labile zinc in viable pancreatic islet cells using a specific fluorescent probe for zinc / P. D. Zalewski [et al.] //J Histochem Cytochem - 1994. -Vol.42. - P.877-884.
25. Wijesekara, N. Zinc, a regulator of islet function and glucose homeostasis/ N. Wijesekara, F. Chimienti, M. B. Wheeler // Diabetes Obes Metab - 2009. - Vol.11. -P.202-214.
26. 26X-ray crystallographic studies on hexameric insulins in the presence of helix-stabilizing agents, thiocyanate, methylparaben, and phenol / J. L. Whittingham [et al.] // Biochem. - 1995. - Vol.34. - P.15553-15563.
27. Zalewski, P.D. Correlation of apoptosis with change in intracellular labile Zn(II) using zinquin [(2-methyl-8-p-toluenesulphonamido-6-quinolyloxy)acetic acid], a new specific fluorescent probe for Zn(II) / P. D. Zalewski, I. J. Forbes, W. H. Betts // Biochem J. - 1993. - Vol.296. - P.403-408.
28. Zinc homeostasis in metabolic syndrome and diabetes / X. Miao [et al.] // Front. Med. - 2013. - Vol.7. - P.31-52.
29. Zinc in the physiology and pathology of the CNS / S. L. Sensi [et al.] // Nat Rev Neurosci - 2009. - Vol.10. -P.780-791.
SYNTHESIS AND SECRETION OF INSULIN: ROLE OF ZINC CATIONS
Sheibak V.M.
Educational Establishment "Grodno State Medical University", Grodno, Belarus
Scientific research data on the role of zinc in the processing of insulin in pancreatic ft-cells of the islets ofLangerhans are presented. It is shown that Zn2+ as a cofactor is not only involved in the synthesis of insulin granules and their depositing in vesicles, but it also serves as a signal molecule for a-cells while releasing into the extracellular space. Key words: insulin, zinc, synthesis
Адрес для корреспонденции: е-mail: vsheibak@gmail.com Поступила 20.12.2014
