CC BY
231
КАЙДАШЕВ И.П.
Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1
Резюме. В обзоре изложены данные о физиологической и фармакологической активности глюкаго-ноподобного пептида-1 (GLP-1). Приведены результаты исследований тканевой распространенности рецептора GLP-1, механизмы передачи сигнала и внутриклеточных регуляторных каскадов. Описаны инкретиновые эффекты, а также влияние GLP-1 на обмен веществ, центральную нервную, сердечно-сосудистую систему. Привлечено внимание к способности GLP-1 и его аналогов влиять на течение воспаления и состояние иммунной системы.
Ключевые слова: GLP-1, физиологическая активность, фармакологическая активность, воспаление.
Практикующему эндокринологу
Prаcticing Endocrinologists/
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) принимает важное участие в регуляции гликемии, как это было доказано исследованиями, в которых сравнивали продукцию инсулина при пероральном и парентеральном приеме глюкозы и установили более высокую продукцию инсулина при энтеральном поступлении глюкозы [1, 2]. Этот физиологический феномен, получивший название «инкретиновый эффект», изначально реа-лизируется двумя кишечными факторами: глюкаго-ноподобным пептидом-1(7-37)/(7-36)-амид (GLP-1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (1-42) [3, 4]. Кроме глюкозы и другие компоненты пищи (липиды, аминокислоты и т.д.) могут стимулировать образование инкретинов [5, 6]. В процессе движения по ЖКТ пищевые субстанции прямо взаимодействуют с чувствительными рецепторами и интегральными мембранными каналообразующими и транспортными белками, расположенными на поверхностях апикальных мембран богатых микроворсинками эндокринных клеток открытого типа. Эти клетки расположены в слизистой различных отделов ЖКТ и продуцируют инкретины после стимуляции пищей. В L-клетках, находящихся в кишечнике (преимущественно в подвздошной и толстой кишке), GLP-1 образуется путем посттрансляционного расщепления 160-аминокислотного белка-предшественника про-глюкагона с участием прогормон-конвертазы-1/3 [7]. GIP является пептидом, образующимся в результате протеолитического процессинга 153-аминокислотно-го предшественника, экспрессированного в эндокринных К-клетках, локализованных преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки [8].
Некоторые аспекты физиологической активности GLP
После поступления в кровоток GLP-1 и GIP усиливают утилизацию глюкозы, прямо воздействуя на
постпрандиальную секрецию инсулина [3, 9]. Этот процесс опосредуется двумя трансмембранными (7 раз пересекающими мембрану) гетеродимерными рецепторами класса В1 (секретин-подобное семейство), связанными с G-белками (GPCR), которые проводят сигнал после связывания с GLP-1 и GIP соответственно [10, 11]. Оба таких рецептора GPCR соединены с Gas-субъединицей, которая активирует аденилатци-клазу, повышающую концентрацию внутриклеточного циклического 3'5'АМР (цАМР). Доказано, что делеция генов GPCR у мышей приводит к нарушению толерантности к глюкозе и дефекту глюкозостимулированной секреции инсулина [12]. Дополнительно к лигандсти-мулированной продукции цАМР важными для реализации действия инкретинов являются взаимодействия Р-аррестина и сигнальные пути, мобилизующие внутриклеточный кальций [13, 14].
Получены результаты, что у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа снижен эффект инкретинов [15]. В соответствии с этими данными была разработана стратегия использования аналогов GLP-1 для стимуляции рецептора GLP-1, так как введение GLP-1 вызывает выраженную секрецию инсулина, приводя к нормогликемии, в отличие от применения GIP [16, 17]. GLP-1 также способен вызывать несколько дополнительных эффектов — ингибирование секреции глюкагона и опорожнения желудка (улучшение пост-прандиального контроля глюкозы), снижение аппетита и потребления пищи [18, 19]. Эти эффекты опосредованы рецепторами к GLP-1, расположенными вне поджелудочной железы — преимущественно в ЖКТ и нервной ткани.
Несмотря на то, что при введении GLP-1 отмечаются выраженные полезные антидиабетические эффекты, его фармакокинетические свойства — быстрое разрушение дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и элиминация — затрудняют его использование как фармакологического агента. DPP-4 представляет собой фермент,
связанный с плазматической мембраной, с активным участком, направленным во внеклеточное пространство. DPP-4 расщепляет ^концевой дипептид His7-Alа8 и инактивирует GLP-1 [20]. Удаление этих остатков приводит к потере связывающей способности с рецептором к GLP-1. DPP-4 на высоком уровне экспресси-руется на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, поэтому GLP-1 начинает разрушаться немедленно после поступления в кровоток [21]. После расщепления неактивный метаболит GLP-1 выводится почками. В результате быстрого протеолиза после секреции и выведения почками время полужизни GLP-1 составляет от 1 до 2 мин, что ограничивает возможность его практического применения. Для реализации возможности фармакологического применения GLP-1 было применено несколько подходов. Распространенной технологией стала модификация Оконца GLP-1 с целью предотвращения разрушения пептида DPP-4 [22]. Эти попытки закончились получением более стабильных и устойчивых к разрушению агонистов рецептора GLP-1 — эксенатида и лираглутида, одобренных к клиническому применению при СД 2-го типа. Эксе-натид является агонистом рецептора GLP-1, состоит из 39 аминокислот, представляя собой синтетическую версию эксендина-4, содержащего ^концевой гисти-дин, который входит в состав яда ящерицы аризонский ядозуб [23]. Эксендин-4 кроме подобной GLP-1 глю-козорегулирующей активности является устойчивым к действию DPP-4 субстратом, выводится из организма почками. Вследствие этого эксенатид имеет большую длительность действия, чем GLP-1, время его полужизни — около 4 часов [24].
Следующим агонистом GLP-1-рецепторов стал ли-раглутид. Для этой молекулы была использована стратегия дериватизации жирными кислотами — прикрепление жирной кислоты к GLP-1 для обеспечения его связывания с сывороточным альбумином. Лираглутид содержит Lys26, ковалентно связанный с пальмитиновой (С16:0) цепью [25]. Вследствие этого связывания с альбумином GLP-1 становится стерически защищенным от деградации DPP-4. Время полужизни лираглу-
тида составляет от 11 до 15 часов. Препарат также был разрешен к клиническому применению при СД 2-го типа.
Рецептор GLP-1, передача сигнала и вторичные посредники
Так как наиболее хорошо охарактеризованным действием GLP-1 в организме является инсулинотропный эффект, первичные исследования передачи сигнала от рецептора GLP-1 в клетку проводились ex vivo на препаратах панкреатических островков, трансформированных Р-клеточных линиях и в системах, экспресси-рующих рекомбинантный рецептор.
GLP-1 и эксендин-4 являются а-спиральными пептидами, взаимодействующими с GLP-1-рецепто-ром путем связывания с множественными внеклеточными контактными пунктами для индукции передачи рецепторного сигнала [26]. GLP-1-рецептор использует N-концевой внеклеточный домен как аффинную ловушку для распознавания и связывания пептидных лигандов. N-концевой домен GLP-1-рецептора является консервативным для В1 GPCR, образующих а-Р-Ра белковую складку. Такая структура, названная эктодоменом, представляет собой трехслойную складку, образованную N-концевой а-спиралью: средняя часть — из двух антипараллельных Р-цепей и концевая часть — из двух дополнительных антипараллельных Р-складок и короткой а-спиральной области (Ра) (рис. 1).
GLP-1-рецептор изначально соединен с Gаs гете-ротримерным G-белком. После связывания с лиган-дом происходят конформационные изменения, активирующие внутренний обмен гуаниннуклеотидов, что катализирует высвобождение связанного GDP из G . После этого Gas быстро связывает GTP, что приводит к диссоциации Gas и G^, активирующих эффекторные пути.
Активированная Gas алло стерически стимулирует мембраноассоциированную аденилатциклазу, которая превращает АТР в цАМР, функционирующий как вторичный посредник внутри клетки.
Рисунок 1. Механизм активации GLP-1-рецептора (GLP-1R): а — в несвязанном состоянии GLP-1R находится в неактивной конформации и свободный GLP-1 имеет а-спиральную структуру; б — первичное взаимодействие происходит между N-концевым глобулярным эктодоменом и С-концом GLP-1 (7-36); в — после связывания с N-концевым доменом низкоаффинный N-конец GLP-1 становится способным к связыванию с трансмембранным доменом и останками петель рецептора, вызывая конформаци-онные изменения GLP-1R; г — конформационно измененный GLP-1R связывается с G-белком и стабилизируется; д — активация GLP-1R стимулирует обмен гуаниннуклеотидов а-субъединицы гете-ротримерного G-белкa, приводя к диссоциации G-белка и независимой или синергичной активации
эффекторных белков высвобожденными G GTP и Gl
Подъем уровня цАМР в Р-клетках поджелудочной железы является важным событием для глюкозоза-висимой секреции инсулина, посредством которого GLP-1 и эксендин-4 действуют на Р-клетки [27].
В многочисленных исследованиях было показано, что GLP-1-рецептор связан также и с мобилизацией Са2+. Са2+-мобилизация представляет собой Gag-опосредованный процесс. GLP-1-рецептор может вызывать активацию Gag-Gai-семейств G-белков [28]. Получены также современные данные для клеток НЕК, демонстрирующие существование не зависимой от PLC мобилизации Са2+ после активации GLP-1-ре-цептора [29].
Эксперименты, проведенные на мышиных Р-клетках, показывают, что увеличение концентрации цАМР после связывания GLP-1 рецептора приводит к активации ЕРАС2, стимулируя PLC и Са2+-каналы, индуцируя высвобождение кальция, что необходимо для секреции инсулина [30]. Эти данные обосновывают возможный механизм изолированной активации Gas пути, индуцирующего цАМР- и PLC/Са2+-зависимый ответ в Р-клетках. Такие противоречивые данные могут объясняться различиями в сигнализации через GLP-1-рецептор, зависящими от функционального состояния клеток, на которых этот рецептор экспрессирован. Данный феномен хорошо известен, но еще не достаточно изучен именно для GPCR [31].
Следующим малоизученным направлением является взаимодействие между инкретиновыми рецепторами и Р-аррестинами. В исследованиях с помощью метода переноса биолюминесцентной резонансной энергии было показано, что Р-аррестин-1 и Р-аррестин-2 взаимодействуют с GLP-1-рецептором при его взаимодействии с агонистами [32]. Классически задействование GPCR киназ и Р-аррестинов характеризуется как процесс десенсибилизации сигнальной передачи, опосредованной G-белками [33]. Присоединение Р-аррестинов блокирует сигнализацию, опосредованную G-белками, и обеспечивает интернализацию рецепторов. Однако появляются данные, предполагающие, что активированные рецепторами Р-аррестины могут стимулировать сигнальные пути независимо от активации G-белков. Таким образом, Р-аррестиновая сигнализация имеет физиологические последствия, отличающиеся от индуцированных G-белок-опосре-дованной [34].
В клетках линии INS-1E (Р-клеточная инсуло-ма), siRNA, вызывающая выключение Р-аррестина-1, снижает уровень секреции инсулина, стимулированный GLP-1. Такой механизм участия Р-аррестина-1 в уменьшении действия GLP-1 остается до конца не изученным. В клетках другой Р-клеточной инсуло-мы MIN6 стимуляция GLP-1-рецептора вызывала двухфазную активацию ERK. Этот процесс состоял из начальной транзиторной цАМР-зависимой активации ERK. Р-аррестин-1-зависимая активация ERK усиливает фосфорилирование Bad и затем опосредует эффекты агонистов рецептора GLP-1, направленные
на усиление выживаемости клеток при апоптозе, индуцированном высоким уровнем глюкозы. В этом эксперименте подчеркнута различность путей GLP-1-опосредованной секреции инсулина (Gas — цАМР) и ан-тиапоптотической сигнализации (Р-аррестин-1 ^ р90 RSK ^ Bad) [35]. Кроме того, было показано, что у мышей с нокаутированным геном Р-аррестина-1 при стимуляции глюкозой секреция инсулина снижалась на 80 % в сравнении с контрольными. Эти результаты подтверждаются данными, что мыши с нокаутированным геном Р-аррестина-2 имеют инсулинорезистент-ность [36].
Инкретиновый эффект GLP-1
Инкретиновый эффект определяется как усиление инсулиновой секреции, вызываемое гормонами, секретируемыми в ЖКТ. Наиболее четко этот эффект проявляется при сравнении секреции инсулина в ответ на пероральное и внутривенное введение глюкозы для достижения изогликемии [37]. У здоровых людей пероральное поступление глюкозы вызывает 2-3-кратное увеличение секреции инсулина по сравнению с внутривенным введением. Повышение секреции инсулина главным образом зависит от ин-сулинотропных гормонов ЖКТ [38]. Частичным увеличение концентрации инсулина в крови может быть вследствие снижения захвата инсулина печенью при пероральном поступлении глюкозы, приводя к увеличению поступления инсулина в периферические ткани. При проведении таких исследований более правильно руководствоваться концентрацией С-пеп-тида, так как он не захватывается печенью. Несколько проведенных исследований показали, что во время изогликемического введения глюкозы у здоровых людей концентрация С-пептида в плазме изменялась подобно концентрации инсулина с максимальным увеличением при пероральном приеме глюкозы. Оценка инкретинового эффекта может также проводиться по измерению допеченочной скорости секреции инсулина. Это может быть рассчитано при измерении уровня С-пептида по элиминационной кинетике С-пептида и деконволюции. Истинная допеченочная секреция инсулина также значительно повысилась после перо-рального введения глюкозы [39].
Наличие инкретинового эффекта предполагалось у многих гормонов, но сегодня установлено, что наиболее важными являются GIP и GLP-1 [40]. Остается не до конца изученным вопрос об относительной роли этих двух гормонов. GIP циркулирует в концентрации, в 10 раз превышающей таковую GLP-1, в то время как GLP-1 оказывает более мощный эффект [41]. Современные данные показали, что оба гормона активно усиливают секрецию инсулина начиная со времени приема пищи (даже на тощаковом уровне глюкозы) примерно в одинаковой степени, причем эффект GLP-1 доминирует при высоких концентрациях глюкозы [42]. Необходимо отметить, что только GLP-1 вызывает торможение секреции глюкагона, как показано в глю-козном клэмп-тесте.
Ci"
Рисунок 2. Действие GLP-1 на р-клетку и секреция инсулина Примечания: цАМР^ЕРП1 — цАМР-регулируемый фактор обмена гуаниннуклеотидов II; РКА — про-теинкиназа А; КАТР-канал — АТР-чувствительный К+-канал; Ку-канал — медленный К+-канал; [Са2+] / — цитоплазматический свободный Са2+; 1Р3 — инозитол-3-фосфат.
Таким образом, инкретиновый эффект играет важную роль в постпрандиальной секреции инсулина и толерантности к глюкозе как у людей, так и у животных.
Влияние на р-клетки
Инсулинотропная активность GLP-1 реализуется путем взаимодействия с GLP-1-рецептором на мембране |-клеток [43]. Связывание с рецептором приводит к стимуляции G-белка и образованию цАМР (рис. 2).
Основные эффекты GLP-1 связаны с образованием цАМР. Последовательная активация PKA и цАМР-GEFFII приводит к развитию множества эффектов — изменению активности ионных каналов, повышению концентрации внутриклеточного свободного кальция, усилению экзоцитоза инсулинсодержащих гранул. GLP-1 стимулирует координированные осцилляции [Ca2+] и цАМР, потенцируемые глюкозой. Существенное повышение концентрации цАМР индуцирует ядерную транслокацию каталитической субъединицы цАМР-зависимой протеинкиназы, приводящей к активации CREB, пролиферации клеток и удлинению их жизни. Действие GLP-1 и глюкозы пересекается на уровне КАТР-каналов |-клеток, которые чувствительны к уровню внутриклеточного АТР и, соответственно, к глюкозному метаболизму |-клеток. Также эти каналы могут регулироваться РКА, активированной GLP-1 [44]. Получены результаты, что GLP-1 способствует глюкозозависимой митохондриальной продукции АТР. Клинически важным является то, что препараты суль-фонилмочевины, которые связываются и закрывают КАТР-каналы и, соответственно, приводят к деполяризации мембраны и входу кальция, могут нарушать глю-козозависимость GLP-1 [45]. Процесс экзоцитоза инсулина зависит как от уровня цАМР, так и от АТР. Действие GLP-1 на промотор гена инсулина опосредуется РКА-
зависимыми и РКА-независимыми механизмами, которые, возможно, на поздних этапах включают ми-тогенактивируемую протеинкиназу. Глюкоза и GLP-1 путем повышения уровня внутриклеточного кальция могут усиливать транскрипцию гена инсулина с участием кальцийневринового и NFAT (ядерный фактор активированных Т-клеток)-зависимого механизмов [46]. GLP-1 для реализации своей активности использует и транскрипционный фактор PDX-1 — ключевой регулятор роста островков, транскрипции гена инсулина, который опосредует глюкозорегулирующий, пролиферативный и цитопротекторный эффекты гормона [47]. GLP-1 также усиливает экспрессию генов глюкозы и GLUT2. Были получены важные результаты, что в отсутствие сигнала GLP-1 в Р-клетках развивается «неотвечаемость» на инсулин [48]. При этом возможно, что глюкагон, секретируемый соседними а-клетками, может замещать действие GLP-1 и обеспечивать «глюкозокомпетентность» Р-клеток. GLP-1 обладает отчетливым трофическим эффектом, направленным на Р-клетки, не только стимулируя пролиферацию Р-клеток, но и усиливая дифференцировку новых Р-клеток из клеток-предшественников прото-кового эпителия поджелудочной железы [49]. Современные данные демонстрируют, что GLP-1 ингибиру-ет апоптоз Р-клеток человека и животных. Эксендин-4 снижал уровень апоптоза Р-клеток мышей при стреп-тозотоциновом диабете. Введение эксендина-4 NOD мышам до начала развития диабета сохраняло число интактных островков и уменьшало признаки воспаления в оставшихся [50]. Назначение GLP-1 замедляло развитие диабета у 8-недельных мышей db/db, у которых возникает диабет из-за инактивирующей мутации гипоталамического рецептора лептина, вызывающей массивное ожирение [51]. Обнадеживающие результаты были получены при введение GLP-1 и эксенди-на-4 5-дневным новорожденным крысам линии Goto-Kakizaki (полигенная и гипоинсулинемическая модель диабета 2-го типа), при этом достигалось продолжительное улучшение гомеостаза глюкозы и увеличение массы Р-клеток во взрослом возрасте. Следует отметить, что такое трофическое действие GLP-1 наблюдается в условиях гипергликемии, в здоровых организмах ответ с увеличением массы Р-клеток является транзи-торным [52].
Влияние на секрецию глюкагона
GLP-1 является мощным ингибитором секреции глюкагона. У больных СД 2-го типа наблюдается как тощаковая гиперглюкагонемия, так и усиление глю-кагонового ответа на прием пищи, что подчеркивает важность гиперглюкагонемии для развития гипергликемии у больных. У пациентов, страдающих СД 1-го типа, с абсолютной недостаточностью активности Р-клеток (отсутствие С-пептида), GLP-1 сохраняет способность уменьшать уровень глюкозы в крови, преимущественно вследствие выраженного снижения уровня глюкозы в плазме [53]. GLP-1 способен стимулировать секрецию панкреатического соматостатина,
что может ингибировать секрецию глюкагона путем паракринных взаимодействий. Получены данные, что до 20 % изолированных а-клеток несут рецепторы к GLP-1 и сам GLP-1 может стимулировать секрецию GLP-1 [54].
Влияние на желудочно-кишечный тракт
Важным эффектом GLP-1 является угнетение процессов секреции и двигательной активности ЖКТ. Изначально было отмечено, что GLP-1 ингибирует гастрин-индуцированную и индуцированную пищей секрецию кислоты, секрецию ферментов поджелудочной железы и опорожнение желудка [55]. Проведенные дополнительные исследования показали, что все эффекты GLP-1, направленные на функции желудка, опосредованы блуждающим нервом [56]. Таким образом, действие GLP-1 и добавочно PYY, секретируемого L-клетками, формирует «эффект подвздошного торможения», т.е. эндокринного угнетения функций верхних отделов кишечника из-за присутствия невсосавшихся питательных веществ в подвздошной кишке [57].
Центральное воздействие GLP-1
Низкие уровни циркулирующего GLP-1 дали возможность обосновать концепцию, что GLP-1 должен действовать локально в собственной пластинке до наступления его разрушения [21]. После высвобождения из L-клеток GLP-1 проходит через базальную пластинку в собственную и поступает в капилляры, эндотелиальные мембраны которых разрушают пептид, так как экспрессируют DPP-4. На своем пути GLP-1 взаимодействует с афферентными окончаниями нервных волокон узловых ганглиев, посылающих импульсы к ядрам солитарного тракта, от которых импульс следует в гипоталамус [58]. Кроме того, показано, что внутрипортальное введение GLP-1 повышает импульсную активность блуждающего нерва и эти импульсы могут рефлекторно передаваться к поджелудочной железе [59]. Дальнейшие исследования инсулиновой секреции, стимулированной GLP-1, в физиологических условиях показали, что нейрональ-ный путь реализации эффектов может быть не менее важным, чем эндокринный, при этом эндокринный путь становится более выраженным после мощной стимуляции L-клеток.
Влияние на аппетит и потребление пищи
Присутствие глюкагона в тканях головного мозга и его возможная роль в регуляции потребления пищи обсуждаются в литературе на протяжении многих лет. После открытия GLP-1 в тканях мозга были проведены многочисленные исследования его влияния на аппетит и потребление пищи, в том числе при внутрижелудочковом его введении в низких дозах [60]. Проглюкагон-продуцирующие нейроны ствола мозга представляют собой связующее звено в системе энтероцептивного стресса и, возможно,
употребления пищи и передачи сигнала. Эти нейроны активируются при растяжении желудка (с усилением экспрессии с-1х^) [61].
GLP-1-рецепторы экспрессируются многими участками головного мозга, особенно дугообразным ядром и другими структурами гипоталамуса, участвующими в регуляции потребления пищи. Разрушение дугообразного ядра перинатальным введением натрия глутамата отменяет ингибиторный эффект внутриже-лудочкового применения GLP-1, направленный на аппетит и потребление пищи [62]. Были получены данные, что периферическое введение GLP-1 вызывает достоверное и дозозависимое уменьшение аппетита и потребления пищи. Этот эффект сохраняется как у людей с ожирением, так и у пациентов с ожирением и СД 2-го типа [63]. Механизм ингибирующего действия периферически вводимого GLP-1 остается окончательно не изученным. Одной из возможностей является проникновение GLP-1 через гематоэнцефалический барьер в области субфорникального органа и других образований.
Центральное введение GLP-1 также влияет на питьевое поведение, например полностью угнетает ангиотензин П-индуцированную жажду у крыс и ин-гибирует питье у крыс, находившихся на рационе с ограничением воды. Такой же эффект наблюдался и при внутрибрюшинном введении препарата. Кроме того, внутрижелудочковое введение GLP-1 стимулировало почечную экскрецию воды и натрия. Подобные результаты были получены для здоровых добровольцев и больных СД 2-го типа [64], но такое действие наблюдалось при краткосрочном введении и прекращалось — при длительном.
Действие на сердечно-сосудистую систему
В настоящее время доказано наличие GLP-1-рецеп-тора в тканях сердца [65]. Показано, что GLP-1 увеличивает уровень цАМР в кардиомиоцитах взрослых крыс. При нокауте гена рецептора GLP-1 у мышей снижалась частота сердечных сокращений в покое и увеличивалось конечное диастолическое давление в левом желудочке, снижалась его сократимость. Позднее было показано, что введение GLP-1 ограничивает зону инфаркта миокарда, этот эффект отменялся при введении антагониста рецептора GLP-1, ингибиторов цАМР [66].
GLP-1 увеличивал захват глюкозы миокардом почти в 3 раза путем повышения продукции N0 и транслокации GLUT-1, но снижал давление в левом желудочке. В нормальных условиях GLP-1 снижает сократимость и увеличивает чувствительность миокарда к инсулину [67].
Таким образом, GLP-1 имеет физиологические эффекты, направленные на состояние сердечной мышцы. В спокойном состоянии GLP-1 может угнетать сократительность, но после повреждения миокарда GLP-1 увеличивает функциональный резерв сердца. GLP-1 может увеличивать производительность ра-
Таблица 1. Некоторые физиологические эффекты GLP-1
Активирующее влияние Угнетающее влияние
Секреция инсулина Захват глюкозы тканями Скорость элиминации глюкозы Передача импульса по блуждающему нерву Фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа В Гликогенсинтетаза печени Секреция глюкагона Продукция глюкозы печенью Концентрация глюкозы в крови Инсулинорезистентность Масса тела Липотоксичность Гликогенолиз
боты сердечной мышцы путем сочетанных влияний на секрецию инсулина и чувствительность клеток к нему. Было показано, что инсулинотерапия оказывает благоприятный эффект на течение инфаркта миокарда у пациентов с СД 2-го типа, также существует возможность прямых эффектов, которые не зависят от инсулина [68]. Нельзя исключить участия других рецепторов в реализации эффектов аналогов GLP-1, так как обнаружено, что GLP-1(9-36)-амид снижает уровень глюкозы в крови людей и свиней независимо от секреции инсулина и глюкагона. Рецептор GLP-1 также экспрессируется тканями легких, однако его функциональная активность остается окончательно неизученной, при этом известно об эффекте усиления секреции макромолекул нейроэндокринными клетками [69].
GLP-1 оказывает нейропротекторное действие и является перспективной молекулой в разработке препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [70]. Церебральные GLP-1 рецепторы при стимуляции увеличивают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и активируют автономные регуляторные нейроны, с последующей активацией сердечно-сосудистых реакций.
Результаты исследований комплексного действия GLP-1 приведены в работе [71] и обобщены нами в табл. 1.
Действие на иммунную систему и воспаление
Современные данные показывают, что рецептор GLP-1 обнаруживается в иммунных тканях, Т- и В-клетках мышей [72], а также на Т- и В-лимфоцитах человека [73]. Продемонстрировано возможное участие GLP-1 в регуляции и миграции Т-лимфоцитов человека и мыши [73, 74]. Были получены результаты о влиянии агонистов GLP-1-рецептора на инвариантные натуральные киллерные Т-клетки ^N^1) у пациентов, страдающих СД 2-го типа. ШКТ представляют собой довольно небольшую популяцию врожденных Т-клеток с разнообразными иммунорегуляторными функциями. Эти клетки распознают гликолипидные антигены, например а-галактозилцерамид (а^а1Сег), которые представляются ГКТС-подобной молекулой CD1d. После стимуляции iNKT начинают быстро продуцировать множество цитокинов, регулирующих про-(ТЫ и ТЫ7) и противовоспалительный (ТИ2) баланс. Проведенные исследования продемонстрировали, что аналоги GLP-1 (эксендин и лираглутид) вызывают
GLP-1
Обеспечение гликемического контроля
Снижение Улучшение артериального липидного давления обмена
Снижение пролиферации гладком ы шеч н ых клеток
Улучшение функций эндотелия I NOS, ; ROS Цитопротективное действие
Противовоспалительное действие I медиаторов воспаления 4 адгезии моноцитов I пролиферации макрофагов I образования «пенистых» макрофагов
Рисунок 3. Системное действие GLP-1
дозозависимое ингибирование секреции цитокинов iNKT клетками, но не влияют на цитолическую дегра-нуляцию in vitro [75].
Введение GLP-1 и лираглутида снижает ФНО-а-опосредованную экспрессию РА1-1, ICAM-1 и VCAM-1 в клетках сосудистого эндотелия человека и ингиби-рует ФНО-а-индуцированный оксидативный стресс [76, 77].
Активация GLP-1-рецептора эксендином-4 снижает накопление моноцитов/макрофагов в сосудистой стенке ApoE мышей, что опосредовано супрессией воспалительного ответа макрофагов через активацию цАМР/РКА-пути, который ингибирует супрессию ФНО-а и МСР-1 [78]. GLP-1 угнетал образование «пенистых» макрофагов, связанных со снижением экспрессии СD36, скавенджер рецептора типа А, который связывает ЛПНП и ацетил-КоА-холестерин-ацилтрансферазу-1 (АСАТ-1) [79].
Тесная связь между GLP-1 и иммунной системой подтверждается важной ролью DPP-4. DPP-4 (или СD26) представляет собой уникальную пептидазу, отщепляющую дипептиды от пептидов и белков, содержащих пролин в предпоследнем положении. DPP-4/ СD26 участвует в активации Т-клеток, синтезе ДНК, клеточной пролиферации, продукции цитокинов и
сигнализации [80]. DPP-4^D26 прямо активирует множество белков, например митоген-активирован-ные протеинкиназы (МАРК), которые посредством регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK) участвуют в клеточной пролиферации. Ин-гибирование DPP-4^D26 алоглиптином угнетает ERK-активацию, вызванную Toll-подобным рецепто-ром-4 (TRL-4) [81].
Было показано, что ингибирование DPP-4/CD26 ослабляет повышенную при СД экспрессию IL-6 и IL-1Р в атер о склеротических бляшках и уменьшает их инфильтрацию моноцитами/монофагами [82]. У больных СД 2-го типа аналог GLP-1 (эксенатид) и ингибитор DPP-4 проявляли мощный и быстрый противовоспалительный эффект со снижением уровня свободнора-дикального окисления и экспрессии тРНК ФНО-а, INK-1, TLR-2, TLR-4, IL-ф и SOCS-3 в мононукле-арных клетках [83].
Обобщая вышеизложенные типы влияния GLP-1 на различные клетки, ткани, органы и системы, можно сделать вывод о широком системном действии данного вещества (рис. 3).
С некоторыми аспектами иммунотропной активности инкретиновых гормонов можно подробно ознакомиться в другом обзоре [84].
Заключение
Полученные сегодня данные экспериментальных и клинических исследований GLP-1, его образования, катаболизма, физиологической и фармакологической активностей открыли широкий путь внедрения в практику. Создание фармакологических аналогов GLP-1, а также ингибиторов DPP-4 дало толчок клиническим исследованиям этих препаратов в области нарушений углеводного обмена, и прежде всего при сахарном диабете. Как показывают проанализированные данные, существует определенный дисбаланс в наших знаниях о действии этих препаратов на углеводный и липидный обмены и о их воздействии на функции иммунной системы. Ясно видны необходимость и перспективность таких дальнейших исследований.
Список литературы
1. Elrick H, Stimmler L, Hlad C.J. Jr, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - Vol. 24. - P. 1076-1082.
2. Nauck M.A., Homberger E, Siegel E.G., Allen R.C., Eaton R.P., Ebert R., Creutzfeldt W. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. — Vol. 63 (2). — P. 492-498.
3. Orskov C., Holst J.J., Nielsen O.V. Effect of truncated glu-cagon-like peptide-1 [proglucagon-(78-107) amide] on endocrine secretion frompigpancreas, antrum, andnonantralstomach//Endocrinology. - 1988. - Vol. 123 (4). - P. 2009-2013.
4. Brown J.C. Gastric Inhibitory Polypeptide//Monographs on Endocrinology. - 1982. - Vol. 24. - P. 1-88.
5. Falko J.M., Crockett S.E., Cataland S, Mazzaferri E.L. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) stimulated by fat ingestion
in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1975. — Vol. 41 (2). — P. 260-265.
6. Thomas F.B., Mazzaferri E.L., Crockett S.E. et al. Stimulation of secretion of gastric inhibitory polypeptide and insulin by intraduodenal aminoacidperfusion // Gastroenterology. — 1976. — Vol. 70 (4). — P. 523-527.
7. Rouille Y, Kantengwa S., Irminger J.C., Halban P.A. Role of the prohormone convertase PC3 in the processing of pro-glucagon to glucagon-like peptide 1 // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272 (52). — P. 32810-32816.
8. Buchan A.M., Polak J.M., Capella C. et al. Electronim-munocytochemical evidence for the K cell localization of gastric inhibitory polypeptide (GIP) in man //Histochemistry. — 1978. — Vol. 56 (1). — P. 37-44.
9. Dupre J., Ross S.A., Watson D, Brown J.C. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1973. — Vol. 37(5). — P. 826-828.
10. Thorens B, Porret A., Buhler L. et al. Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor. Demonstration that exendin-4 is an agonist and exendin-(9-39) an antagonist of the receptor//Diabetes. — 1993. — Vol. 42 (11). — P. 1678-1682;
11. Usdin T.B., Mezey E, Button D.C. et al. Gastric inhibitory polypeptide receptor, a member of the secretin-vasoactive intestinal peptide receptor family, is widely distributed in peripheral organs and the brain // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133 (6). — P. 2861-2870.
12. Preitner F., Ibberson M, Franklin I. et al. Gluco-incre-tins control insulin secretion at multiple levels as revealed in mice lacking GLP-1 and GIP receptors // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113 (4). — P. 635-645.
13. Sonoda N, Imamura T, Yoshizaki T. et al. Beta-Arres-tin-1 mediates glucagon-like peptide-1 signaling to insulin secretion in cultured pancreatic beta cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105 (18). — P. 6614-6619.
14. Islam M.S. Calcium signaling in the islets//Adv. Exp. Med. Biol. — 2010. — Vol. 654. — P. 235-259
15. Nauck M, Stockmann F., Ebert R., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes// Diabetologia. — 1986. — Vol. 29 (1). — P. 46-52.
16. Krarup T., Saurbrey N., Moody A.J. et al. Effect of porcine gastric inhibitory polypeptide on beta-cell function in type I and type II diabetes mellitus // Metabolism. — 1987. — Vol. 36 (7). — P. 677-682.
17. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients//Diabetologia. — 1993. — Vol. 36(8). — P. 741-744.
18. Wishart J.M., Horowitz M., Morris H.A. et al. Relation between gastric emptying of glucose and plasma concentrations of glucagon-like peptide-1 // Peptides. — 1998. — Vol. 19 (6). — P. 1049-1053.
19. Gutzwiller J.P., Goke B., Drewe J. et al. Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans // Gut. — 1999. — Vol. 44 (1). — P. 81-86.
20. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1995. — Vol. 80 (3). — P. 952-957.
21. Hansen L., Deacon C.F., Orskov C., Holst J.J. Glucagon-like peptide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like pep-tide-1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine // Endocrinology. —
1999. — Vol. 140 (11). — P. 5356-5363.
22. Siegel E.G., Gallwitz, B., Scharf G. et al. Biological activity of GLP-1-analogues with N-terminal modifications // Regul. Pept. — 1999. — Vol. 79 (2-3). — P. 93-102.
23. Eng J., Kleinman W.A., Singh L. et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267(11). — P. 7402-7405.
24. Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacoki-netics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2005. — Vol. 62 (2). — P. 173-181.
25. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O. et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. —
2000. — Vol. 43 (9). — P. 1664-1669.
26. Underwood C.R., Garibay P., Knudsen L.B. et al. Crystal structure of glucagon-like peptide-1 in complex with the extracellular domain of the glucagon-like peptide-1 receptor // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285(1). — P. 723-730
27. Leech C.A., Chepurny O.G., Holz G.G. Epac2-depen-dent rap1 activation and the control of islet insulin secretion by glucagon-like peptide-1 // Vitam. Horm. — 2010. — Vol. 84. — P. 279-302.
28. Montrose-Rafzadeh C., Avdonin P., Garant M.J. et al. Pancreatic glucagon-like peptide-1 receptor couples to multiple G proteins and activates mitogen-activated protein kinase pathways in Chinese hamster ovary cells // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140 (3). — P. 1132-1140.
29. Coopman K., Huang Y., Johnston N. et al. Comparative effects of the endogenous agonist glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide and the small-molecule ago-allosteric agent «compound 2» at the GLP-1 receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther — 2010. — Vol. 334 (3). — P. 795-808.
30. Yada T., Itoh K., Nakata M. Glucagon-like pep-tide-1-(7-36)amide and a rise in cyclic adenosine 3',5'-monophos-phate increase cytosolic free Ca2+ in rat pancreatic beta-cells by enhancing Ca2+ channel activity // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133 (4). — P. 1685-1692.
31. Kenakin T. Efficacy in drug receptor theory: outdated concept or under-valued tool?// Trends Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol. 20 (10). — P. 400-405.
32. Jorgensen R., Kubale V., Vrecl M. et al. Oxyntomodulin differentially affects glucagon-like peptide-1 receptor beta-arrestin recruitment and signaling through Galpha(s) // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2007. — Vol. 322 (1). — P. 148-154.
33. Freedman N.J., Lefkowitz, R.J. Desensitization of G protein-coupled receptors // Recent Prog. Horm. Res. — 1996. — Vol. 51. — P. 319-351.
34. Rajagopal S., Rajagopal K., Lefkowitz R.J. Teaching old receptors new tricks: biasing seven-transmembrane receptors // Nat. Rev. Drug Discov — 2010. — Vol. 9 (5). — P. 373-386.
35. Quoyer J., Longuet C., Broca C. et al. GLP-1 mediates antiapoptotic effect byphosphorylating Bad through a beta-arrestin
1-mediated ERK1/2 activation in pancreatic beta-cells // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285 (3). - P. 1989-2002.
36. Luan B., Zhao J., Wu H. et al. Deficiency of a beta-arres-tin-2 signal complex contributes to insulin resistance //Nature. — 2009. - Vol. 457 (7233). - P. 1146-1149.
37. Perley M.J., Kipnis D.M. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. - 1967. - Vol. 46 (12). - P. 1954-1962.
38. Mclntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1965. - Vol. 25 (10). - P. 1317-1324.
39. Mari A., Schmitz O., Gastaldelli A. et al. Meal and oral glucose tests for assessment of beta-cell function: modeling analysis in normal subjects // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 283 (6). - P. 1159-1166.
40. Vilsboll T., Holst J.J. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus//Diabetologia. — 2004. — Vol. 47(3). — P. 357-366.
41. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus// J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91 (1). — P. 301-307.
42. Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst J.J. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects // Regul. Pept. — 2003. — Vol. 114 (2—3). — P. 115-121.
43. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 287 (2). — P. 199-206.
44. Light P.E., Manning Fox J.E., Riedel M.J., Wheeler M.B. Glucagon-like peptide-1 inhibits pancreatic ATP-sensitive potassium channels via a protein kinase A- and ADP-dependent mechanism // Mol. Endocrinol. — 2002. — Vol. 16 (9). - P. 21352144.
45. De Heer J., Holst J.J. Sulfonylurea compounds uncouple the glucose dependence of the insulinotropic effect of glucagon-like peptide 1 //Diabetes. - 2007. - Vol. 56 (2). - P. 438-443.
46. Lawrence M.C., Bhatt H.S., Easom R.A. NFATregulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon-like peptide-1 // Diabetes. — 2002. - Vol. 51 (3). - P. 691-698.
47. Li Y, Cao X., Li L.X., Brubaker P.L. et al. Beta-Cell Pdx1 expression is essential for the glucoregulatory, proliferative, and cytoprotective actions of glucagon-like peptide-1 // Diabetes. — 2005. - Vol. 54 (2). - P. 482-491.
48. Holz G.H., Kuhtreiber W.M., Habener J.F. Induction of glucose competence in pancreatic beta cells by glucagon-like peptide-1(7-37) // Trans. Assoc. Am. Physicians. — 1992. — Vol. 105. - P. 260-267.
49. Zhou J., WangX., Pineyro M.A., Egan J.M. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells // Diabetes. — 1999. — Vol. 48 (12). - P. 2358-2366.
50. Yang Z., Chen M., Carter J.D. et al. Combined treatment with lisofylline and exendin-4 reverses autoimmune diabetes//Bio-chem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — Vol. 344 (3). — P. 10171022.
51. Wang Q., BrubakerP.L. Glucagon-likepeptide-1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week-old db/db mice // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45 (9). — P. 1263-1273.
52. Bock T, Pakkenberg B, Buschard K. The endocrine pancreas in non-diabetic rats after short-term and long-term treatment with the long-acting GLP-1 derivative NN2211 // APMIS. — 2003. — Vol. 111 (12). — P. 1117-1124.
53. Creutzfeldt W.O., Kleine N, Willms B. et al. Glucagono-static actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide I(7-36) amide in type I diabetic patients // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19 (6). — P. 580-586.
54. Ding W.G., Renstrom E, Rorsman P. et al. Glucagon-like peptide I and glucose-dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+-induced secretion in rat alpha-cells by a protein kinase A-mediated mechanism // Diabetes. — 1997. — Vol. 46 (5). — P. 792-800.
55. Wettergren A., Schjoldager B, Mortensen P.E. et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man //Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38 (4). — P. 665-673.
56. Wettergren A., Wojdemann M, Meisner S. et al. The inhibitory effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 7-36 amide on gastric acid secretion in humans depends on an intact vagal inner-vations//Gut. — 1997. — Vol. 40(5). — P. 597-601.
57. Read N., French S, Cunningham K. The role of the gut in regulating food intake in man // Nutr. Rev. — 1994. — Vol. 52 (1). — P. 1-10.
58. Holst J.J., Deacon C.F. Glucagon-like peptide-1 mediates the therapeutic actions of DPP-4 inhibitors // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48 (4). — P. 612-615.
59. Nakabayashi H, Nishizawa M., Nakagawa A. et al. Vagal hepatopancreatic reflex effect evoked by intraportal appearance of tGLP-1 //Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271 (5, Pt 1). — P. 808813.
60. Tang-Christensen M, Larsen P.J., Goke R. et al. Central administration of GLP-1-(7-36) amide inhibits food and water intake in rats // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271 (4, Pt 2). — P. 848-856.
61. VrangN, Phifer C.B., Corkern M.M., BerthoudH.R. Gastric distension induces c-Fos in medullary GLP-1/2-containing neurons //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 285 (2). — P. 470-478.
62. Tang-Christensen M., VrangN., Larsen P.J. Glucagon-like peptide 1(7-36) amide's central inhibition of feeding and peripheral inhibition of drinking are abolished by neonatal monosodium glutamate treatment // Diabetes. — 1998. — Vol. 47 (4). — P. 530-537.
63. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Holst J.J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study // Lancet. — 2002. — Vol. 359 (9309). — P. 824-830.
64. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A. et al. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89 (6). — P. 3055-3061.
65. Bullock B.P., Heller R.S., Habener J.F. Tissue distribution of messenger ribonucleic acid encoding the rat glucagon-like peptide-1 receptor // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137 (7). — P. 2968-2978.
66. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D. et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/ reperfusion injury // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (1). — P. 146-151.
67. Nikolaidis L.A., Elahi D., Hentosz, T. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy // Circulation. — 2004. — Vol. 110 (8). — P. 955-961.
68. Zarich S.W. The role of intensive glycemic control in the management of patients who have acute myocardial infarction // Cardiol. Clin. — 2005. — Vol. 23 (2). — P. 109-117.
69. Richter G., Feddersen O., Wagner U. et al. GLP-1 stimulates secretion of macromolecules from airways and relaxes pulmonary artery // Am. J. Physiol. — 1993. — Vol. 265 (4, Pt 1). — P. 374-381.
70. Perry T.A., Greig N.H. A new Alzheimer's disease interven-tive strategy: GLP-1 // Curr Drug Targets. — 2004. — Vol. 5 (6). — P. 565-571.
71. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1 // Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87 (4). — P. 1409-1439.
72. Hadjiyanni I., Baggio L.L., Poussier P., Drucker D.J. Ex-endin-4 modulates diabetes onset in nonobese diabetic mice//Endocrinology. — 2008. — Vol. 149 (3). — P. 1338-1349.
73. Marx N., Burgmaier M., Heinz, P. et al. Glucagon-like peptide-1(1-37) inhibits chemokine-induced migration of human CD4-positive lymphocytes // Cell. Mol. Life Sci. — 2010. — Vol. 67 (20). — P. 3549-3555.
74. Hadjiyanni I., Siminovitch K.A., Danska J.S., Drucker D.J. Glucagon-like peptide-1 receptor signalling selectively regulates murine lymphocyte proliferation and maintenance of peripheral regulatory T cells // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53 (4). — P. 730-740.
75. Hogan A.E., Tobin A.M., Ahern T. et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis // Diabe-tologia. — 2011. — Vol. 54 (11). — P. 2745-2754.
76. Liu H., Dear A.E., Knudsen L.B., Simpson R.W. A long-acting glucagon-like peptide-1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type-1 and vascular adhesion molecules // J. Endocrinol. — 2009. — Vol. 201 (1). — P. 59-66.
77. Shiraki A., Oyama J., Komoda H. et al. The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-x-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 221 (2). — P. 375-382.
78. Arakawa M., Mita T., Azuma K. et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4// Diabetes. — 2010. — Vol. 59 (4). — P. 10301037.
79. Nagashima M., Watanabe T., Terasaki M. et al. Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54 (10). — P. 2649-2659.
80. Hegen M., Kameoka J., Dong R.P. et al. Cross-linking of CD26 by antibody induces tyrosine phosphorylation and activation of mitogen-activated protein kinase // Immunology. — 1997. — Vol. 90 (2). — P. 257-264.
81. Ta N.N, Li Y., Schuyler C.A. et al. DPP-4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits TLR4-mediated ERK activation and ERK-dependent MMP-1 expression by U937histiocytes//Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 213 (2). - P. 429-435.
82. Ta N.N, Schuyler C.A., Li Y et al. DPP-4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits atherosclerosis in diabetic apolipopro-tein E-deficient mice // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — Vol. 58 (2). - P. 157-166.
83. Chaudhuri A., Ghanim H, Vora M. Et al. Exenatide exerts a potent antiinflammatory effect// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. - Vol. 97 (1). - P. 198-207.
84. Alonso N, Julian M.T., Puig-Domingo M, Vives-Pi M. In-cretin hormones as immunomodulators of atherosclerosis // Front. Endocrinol. - 2012. - Vol. 3. - P. 112.
Получено 15.11.12 П
Кайдашев 1.П.
Укранська стоматологчна академя, м. Полтава
ФiЗЮЛОПЧШ Й ФАРМАКОЛОПЧЫ ЕФЕКТИ ГЛЮКАГОНОПОДiБНОГО ПЕПТИДУ-1
Резюме. В оглядi викладеш дат про (фзюлопчну й фарма-колопчну акгившсть глюкагонопсдабного пептиду-1 (GLP-1). Наведет результата дослщжень тканинно! поширеноси рецептора GLP-1, мехашзми передачi сигналу i внутршньокль тинних регуляторних каскадв. Описано шкретинсвi ефекти, а також вплив GLP-1 на обмш речовин, центральну нервову й серцево-судинну систему. Звернено увагу на здатнiсть GLP-1 та його аналопв впливати на переби запалення та стан iмуннсl системи.
Ключовi слова: GLP-1, фiзiслсгiчна активнiсть, фармаколо-гiчна активнiсть, запалення.
Kaydashev I.P.
Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
PHYSIOLOGICAL AND PHARMACOLPOGICAL EFFECTS OF GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
Summary. The review provides the data on the physiological and pharmacological activity of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). The results of studies on GLP-1 receptor tissue prevalence, the mechanisms of signal transduction and intracellular regulatory cascades have been brought forward. The incretin effects of GLP-1 on metabolism, central nervous system, cardiovascular system have been described. Attention has been drawn to the ability of GLP-1 and its analogues to influence the course of inflammation and the immune system.
Key words: GLP-1, physiological activity, pharmacolpogical activity, inflammation.
