CC BY
19
:
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
1-2006 |
топатический эффект ВИЧ-1 in vitro в микромолярных концентрациях и могут служить основой для дальнейшего целенаправленного синтеза новых ан-ти-ВИЧ-1 лекарственных веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М.С., Озеров A.A. // ХГС. - 2005. - Вып. 7. - С. 1071-1076.
СИНТЕЗ И ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 9-(2,3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)АДЕНИНА
Т. П. Озерова, А.К. Брель, М.С. Новиков, Г.Н. Солодунова, И.Ю. Павлова
Кафедра химии,
кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ
8-Аденозил-Ь-гомоцистеингидролаза является ключевым ферментом в реакциях метилирования нуклеиновых кислот, катализирующим гидролиз S-аденозил-Ь-гомоцистеина до аденозина и гомоци-стеина. Многие вирусы чувствительны к ингибиторам 8-аценозил-Ь-гомоцистеинщдролазы, в связи с чем на их основе возможно создание противовирусных агентов с широким спектром действия. Наиболее перспективными ингибиторами этого фермента, несомненно, являются производные аденина, имеющие как нуклеозидную, так и ненуклеозидную природу.
Основным методом синтеза новых 3-О-ариловых эфиров ^^)-9-(2,3-дигидроксипропил)аденина послужило алкилирование аденина-основания арилг-лицидиловыми эфирами в среде безводного диме-тилформамида при температуре 105-110 °С в присутствии карбоната калия. Исходные арилглициди-ловые эфиры были получены путем взаимодействия эпихлоргидрина с соответствующими фенолами в щелочной среде [1].
NH„
NH
OAr
OAr
OH
где Аг = фенил; я-хлорфенил; я-метилфенил; 1-нафтил; 2-нафтил.
Согласно данным спектроскопии ПМР и тонкослойной хроматографии, реакция алкилирования калиевой соли аденина использованными эпоксидами протекает в указанных условиях с высокой региоселек-тивностью и не приводит к побочным 7-замещенным производным аденина. Синтезированные 3-О-ариловые эфиры ^^)-9-(2,3-
дигидроксипропил)аденина хорошо растворимы в
кислотах, этаноле, диметилсульфоксиде и представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных средств.
Противовирусные и цитотоксические свойства in vitro новых ариловых эфиров (R,S)-9-(2,3-дигидроксипропил)аденина были изучены в Рега институте медицинских исследований (Католический университет, г. Лювен, Бельгия) в отношении широкого ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Было обнаружено, что родоначальник данного ряда соединений - (К,8)-9-(3-фенокси-2-гидроксипропил)аденин проявляет активность в отношении Коксаки вируса В4 (ЕС50 = 240 мкг/мл) при величине цитотоксичности свыше 400 мкг/мл.
Фенилглицидиловый эфир. К раствору 40,0 г (0,425 моль) фенола и 26,5 г (0,425 моль) 90%-го КОН в 100 мл воды добавляют при начальной температуре 20-25 °С 40,0 мл (0,511 моль) свежеперегнан-ного эпихлоргидрина и интенсивно перемешивают в течение 30 мин, постепенно повышая температуру раствора до 90-95 °С. После достижения указанной температуры реакционную массу перемешивают еще 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 мл бензола, органический слой отделяют, промывают в 100 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают на кипящей водяной бане в вакууме водоструйного насоса. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Т.кип. 131134 °С (10 мм рт.ст.), n20D 1,5312, выход - 51,7 г (81,0 %).
ПМР-спектр, 5, м.д. (ацетон-Dg): 2,41 дд (5 Гц, 2 Гц, 1 Н, СН2-транс); 2,56 т (5 Гц, 1 Н, СН2-цис); 2,923,14 м (1 Н, СН); 3,52-4,00 м (2 Н, ОСН2); 6,56-6,80 м (3 Н, фенил); 6,89-7,14 м (2 Н, фенил).
(К,8)-9-(3-Фенокси-2-гидроксипропил)аденин. Смесь 1,5 г (11,1 ммоль) аденина и 1,6 г (11,6 ммоль) свежепрокаленного карбоната калия перемешивают в течение 1 ч при температуре 105-110 °С в 40 мл безводного диметилформамида, добавляют раствор 1,7 г (11,3 ммоль) фенилглицидилового эфира в 10 мл диметилформамида и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток дважды перекристаллизовывают из 50 мл 2-пропанола и получают 2,2 г (69,4 %) целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, Т.пл. 169-172 °С.
ПМР-спектр, 5, м.д. (диметилсульфоксид^6): 3,77-4,01 м (2 Н, N-CH2); 4,09-4,48 м (3 Н, ОСН2СН); 5,43 уш.с (1 Н, ОН); 6,67-7,28 м (5 Н, фенил), 7,03 уш.с (2 Н, NH2); 7,95 с (1 Н, Н2); 8,05 c (1 Н, Н8).
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К. и др. // Химия гетероциклич. соед. - 1996. - Вып. 3. - С. 380-385.
O
K2CO3, DMF
