Синтез и исследование биологической активности новых функционализированных производных хлортиофена Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ / CHEMICAL SCIENCES Оригинальная статья / Original article УДК 547.313

DOI: 10.21285/2227-2925-2016-6-4-22-27

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРТИОФЕНА

© Т.А. Некрутикова, Ю.А. Айзина

Иркутский национальный исследовательский технический университет

Усовершенствован способ получения тиенилсульфохлоридов с использованием промышленных реагентов - 2-хлортиофена и хлорсульфоновой кислоты. С целью получения новых функционализированных тиенилсульфонамидов, обладающих биологической активностью, на основе реакции сульфохлорирова-ния 2-хлортиофена осуществлен синтез 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида, который взаимодействует с N-замещенными гетероциклическими соединениями: морфолином, пирролидином и пиперидином с образованием 4-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]морфолина, 1-[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]пирролидина, 1-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]пиперидина соответственно. С помощью компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) осуществлен прогноз биологической активности впервые полученных соединений. Установлен биологический потенциал новых соединений. Ключевые слова: хлортиофен, морфолин, пирролидин, пиперидин, биологическая активность, PASS.

Формат цитирования: Некрутикова Т.А., Айзина Ю.А. Синтез и исследование биологической активности новых функционализированных производных хлортиофена // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2016. Т. 6, N 4. С. 22-27. DOI: 10.21285/2227-2925-2016-6-4-22-27

SYNTHESIS AND RESEARCH OF BIOLOGICAL ACTIVITY

OF NEW FUNCTIONALIZED DERIVATIVES OF THE CHLORTHIOPHENE

Т.А. Nekrutikova, Yu.A. Ayzina

National Research Irkutsk State Technical University

The way of receiving thienylsulfochlorides, with use of industrial reagents - 2 chlorothiophene and chlorosulfonic acid is improved. On the basis of sulphochlorination reaction of 2 chlorothiophene dryers the synthesis of 5-chloro-2-thienylsulfochloride is carried out to receive new functionalized thienylsulfonamides possessing biological activity. 5-chloro-2-thienylsulfochloride can interact with the N-replaced heterocyclic compounds such as morpholine, pyrrolidine and piperidine forming 4-[(5-chloro-2-thienyl)sulfonyl] morpholine, 1-[(5-chloro-2-thienyl)sulfony]pyrrolidine, 1-[(5-chloro-2-thienyl)sulfony] piperidine respectively. The biological activity forecast for the first time obtained compounds was carried out using the computer PASS program (Prediction of Activity Spectra for Substances). The biological potential of new compounds was ascertained.

Keywords: chlorothiophen, morpholine, pyrrolidine, piperidine, biological activity, PASS

For citation: Nekrutikova T.A., Ayzina Yu.A. Synthesis and research of biological activity of new functionalized derivatives of the chlorthiophene. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Biotekhnologiya [Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology]. 2016, vol. 6, no 4, pp. 22-27. DOI: 10.21285/2227-29252016-6-4-22-27 (in Russian)

ВВЕДЕНИЕ

Создание новых методов получения и применения рядов базовых высокореакционных соединений - перспективных для синтеза веществ и материалов, обладающих широким диапазоном специальных свойств (фармакологической и биологической активностью, перспективных для создания материалов для современных техноло-

гий) - является доминирующей концепцией развития современной органической химии.

Одним из важных классов органических производных, для которых актуально решение проблемы доступности на базе распространенных галогенсодержащих и серосодержащих реагентов, являются сульфонамидные системы. Сульфонамиды исследуются в качестве биоло-

гически активных веществ широкого спектра действия. Кроме досконально изученной проти-вомикробной активности, в современных зарубежных и отечественных публикациях отмечаются противовирусные, противоопухолевые, антидиабетические свойства сульфонамидов, их способность селективно активировать или блокировать ферменты и др. [1-5].

Целью данной работы является разработка оригинального подхода к новым функционализи-рованным тиенилсульфонамидам, обладающим биологической активностью, с использованием промышленных реагентов - 2-хлортиофена, хлорсульфоновой кислоты, морфолина, пиперидина и пирролидина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Разработанный нами [4] оригинальный подход к тиенилсульфохлоридам, основанный на использовании промышленных реагентов - тио-фена, 2-хлортиофена, хлорсульфоновой кислоты, был развит для решения проблемы доступности новых функционализированных тиенил-сульфонамидов.

Ранее амидоалкилирующая активность ацил- и сульфонилиминов полигалогенальдеги-дов была реализована авторами в реакциях амидоалкилирования ряда пирролов, индола и его С- и ^метилзамещенных производных [5].

В ряду шести- и восьмичленных ^содержа-щих гетероциклов до настоящего времени реакции замещения и алкилирования с производными тиофена не были изучены.

Продолжая систематически развивать методы синтеза высокореакционных полигалоге-нэтилиденамидов, основанные на взаимодействии Ы,Ы-дигалогенамидов с полигалогенэте-нами [4], было осуществлено сульфохлорирова-ние 2-хлортиофена.

С1

Изучая взаимодействие хлорсульфоновой кислоты и 2-хлортиофена, было установлено, что это многофакторный процесс, зависящий от трех составляющих: температура процесса, соотношение реагентов и влияние растворителя.

С целью выявления зависимости между выходом целевого продукта и этими факторами мы осуществили ряд взаимодействий, варьируя условия реакции (см. табл. 1).

Ранее сульфохлорирование тиофена авторы [4, 6] проводили при пониженной температуре (-20—15 оС) и интенсивном перемешивании. Нами показано, что такое снижение температур недостаточно и требует более глубокого охлаждения до -30 оС. При этом время введения хлорсульфоновой кислоты должно составлять не менее 1,5-2 ч, далее процесс протекает при постепенном нагревании реакционной массы до комнатной температуры в течение 1 ч.

Необходимым условием сульфохлорирова-ния является разбавление реакционной массы, что препятствует образованию побочных продуктов реакции - дитиенилсульфонов (см. схему 1). Нами установлено, что самым оптимальным растворителем в данных условиях реакции является хлороформ из-за более низкой температуры плавления (-63,5 оС) по отношению к четы-реххлористому углероду (-2,92 оС). Показано, что оптимальное соотношение продукта к растворителю составляет 1 : 2. При увеличении пропорций тиофеновое соединение - растворитель выход желаемого сульфохлорида снижается. Чтобы поддерживать выход в допустимых пределах необходимо увеличивать время ввода хлорсульфоновой кислоты.

Влияющим фактором процесса является соотношение хлорсульфоновая кислота : 2-хлор-тиофен. Установлено, что оптимальное соотношение 2-хлортиофен : хлорсульфоновая кислота

Схема 1

80-

8

8

>С1

Н0802С1

С1

8

Н0802С1

СНС13 -"С1

8

802С1

I

Подбор оптимальных условий сульфохлорирования 2-хлортиофена

Таблица 1

Соотношение 2-хлортиофен : хлорсульфоновая кислота Разбавление (2-хлортиофен : хлороформ) Выход 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида, %

1 :3 1 1 48-56

1 3 1 2 59-62

1 4 1 1 57-60

1 4 1 2 63-65

1 5 1 2 66-68

1 6 1 1 79-83

1 6 1 2 85-89

1 7 1 2 76-80

составляет 1 : 6, а использование 4- или 5-кратного избытка хлорсульфоновой кислоты существенно снижает выход целевого продукта (см. табл. 1).

Нами установлено, что разложение реакционной массы необходимо вести на мелкой фракции льда при дополнительном трехкратном разбавлении реакционной массы хлороформом, так как это значительно снижает возможность локальных перегревов и вероятность образования побочного продукта 5-хлор-2-тие-нилсульфокислоты.

С целью изучения реакции замещения хлора в тиенилсульфохлоридном фрагменте полученный нами 5-хлор-2-тиенилсульфохлорид был выделен в чистом виде и изучен во взаимодействии с ^содержащими гетероциклическими соединениями: морфолином, пиперидином и пирролидином (схема 2).

Установлено, что взаимодействие 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида с ^гетероциклически-ми соединениями осуществляется при пониженной температуре (0-5 оС) и двукратном разбавлении реагентов четыреххлористым углеродом. Время реакции не превышает 4 ч.

ЯМР 1Н-, 13С-спектры получены на приборе Вгикег DPX-400 (400,61, 100,13 МГц соответственно), внутренний стандарт - ТМС. ИК-спект-ры получены на спектрометре Вгикег 1РБ-25 в таблетках КВг.

В ИК-спектрах соединений присутствуют две полосы поглощения групп Э02, С^ф и полосы поглощения связей СН тиофенового кольца.

ЯМР 1Н-спектры соединений Ш-1У содержат два дублетных сигнала протонов тиофено-вых колец, фрагменты азотсодержащих гетеро-циклов соединений (111-1У) проявляются в виде двух триплетных сигналов, для пиперидинового фрагмента (V) - три мультиплетных сигнала.

5-Хлор-2-тиенилсульфохлорид (I). К (10 т1, 0,1 моль) 2-хлортиофену при перемешивании добавляем (40 т1) СС14 и (40 т1, 0,6 моль) хлорсульфоновой кислоты. Реакционную массу выдерживаем при -15 оС. Затем добавляем еще СС14 (20 т1), перемешиваем, и всю реакционную смесь выливаем на лед. Органический слой от-

деляем, водный - экстрагируем CCl4 (3 x 10 ml), все органические фракции объединяем и отгоняем при пониженном давлении (2 мм. рт. ст. t к=112-117 OC). Выход 19,21 г (97 %). ИК-спектр, v, см-1: 1161, 1329 (SO2), 2988 (C-Hai<). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), б, м.д.: 7,22 д, 7,41 д (2H, С4Н2).

4-[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]морфо-лин (II). К CCl4 (20 ml) при интенсивном перемешивании добавили 3,24 г (0,015 моль) 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида. К полученному раствору при охлаждении и интенсивном перемешивании по каплям прибавляли раствор 2,60 г (0,03 моль) морфолина в CCl4 (20 ml). Через 5 ч выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали CCl4 (2 * 10 ml). Полученный раствор упарили. Выход 3,34 г (84%). Т пл.= 92 оС. ИК-спектр, v, см-1: 1163, 1354 (SO2), 2854-2987 (C-HAlJ<), 3081-3093 (C-HAr), 3447 (NH). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), б, м.д.: 3,05 т, 3,77 т (4Н, С4Н4), 7,00 д, 7,33 д (2H, С4Н2).

1-[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]пирро-лидин (III). К CCl4 (20 ml) при интенсивном перемешивании добавили 3,45 г (0,016 моль) 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида. К полученному раствору при охлаждении и интенсивном перемешивании по каплям прибавляли раствор 2,26 г (0,032 моль) пирролидина в CCl4 (20 ml). Через 5 ч выпавший осадок отфильтровывали и промывали CCl4 (2 * 10 ml). Полученный раствор упарили. Выход 3,36 г (85%). Т пл.= 62 оС. ИК-спектр, v, см-1: 1163, 1313 (SO2), 2854-3941 (C-HAlk), 3101 (C-HAr), 3393 (NH). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), б, м.д.: 7,02 д, 7,32 д, 7,41 с (10H, С5Н10), 7,12 д, 7,34 д (2H, С4Нг).

1-[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]пипери-дин (IV). К CCl4 (20 ml) при интенсивном перемешивании добавили 3,27 г (0,015 моль) 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида. К полученному раствору при охлаждении и интенсивном перемешивании по каплям прибавляли раствор 2,55 г (0,03 моль) пиперидина в CCl4 (20 ml). Через 5 ч выпавший осадок отфильтровывали и промывали CCl4 (2 * 10 ml). Полученный раствор упарили. Выход 3,02 г (76%). Т пл.= 34 оС. ИК-спектр, v, см-1: 1157, 1345 (SO2), 2882-2972

Схема 2

Таблица 2

Прогноз биологической активности производных 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида

по результатам программы PASS

Соединение Номер соединения Вид активности Pi ,% Pa, %

Cl^ Vs°2CI S I Ингибитор С1 - АТФазы транспортировки Ингибитор С1 пероксидазы Пероксидазы ингибитор НАДФН 71 72 71 1,30 0,09 2,40

S \_/ II Ингибитор АПФ - М1 аминопептидазы Ноотроп (наркотик) Антипсихотическое действие Антидеприсант Лечение фобического расстройства Лечение болезни Альцгеймера о О CD 00 о 00 h- h- CD CD CD 0,34 0,31 0,07 0,09 0,02 0,06

III Ноотроп (наркотик) Ингибитор АПФ - М1 аминопептидазы Антипсихотическое действие Лечение ожирения Антидеприсант Противодиабетическое действие 81 80 77 65 65 61 0,15 0,03 0,05 0,02 0,09 0,11

Cl^ Vs°2 -N ] IV Ингибитор АПФ - М1 аминопептидазы Ноотроп (наркотик) Антипсихотическое действие 81 81 78 0,02 0,16 0,05

Лечение ожирения Антидеприсант 66 70 0,08 0,09

(С-НА|к), 3084 (С-НАг), 3447 (ЫН). Спектр ЯМР 1Н (СРС13), б, м.д.: 7,12 д, 7,26 д, 7,41 т (8Н, С4Н8), 7,33 д, 7, 38 д (2Н, С4Н2).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные нами соединения были протестированы на биологическую активность. Существует несколько закономерностей, с помощью которых можно прогнозировать токсичность новых химических веществ.

Из литературных данных [7] известно, что степень токсичности вещества зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста, индивидуальной чувствительности организма, строения и физико-химических свойств яда, количества попавшего в организм вещества, факторов внешней среды (температуры, атмосферного давления и других). Однако в это же время биологическая активность химических веществ в значительной степени зависит от химической структуры молекулы.

Из правила Ричардсона [8] следует, что сила наркотического действия возрастает с увеличением числа атомов углерода в молекуле. Так, например, наркотическое действие усиливается от пентана (С5Н12) к октану (С8Н18), от метилового спирта (СН3ОН) к аллиловому (С4Н9СН2ОН). Если принять силу наркотического действия этилового спирта за 1, то сила наркотического действия остальных спиртов выражается следующим образом: метиловый спирт (СН3ОН) - 0,8; этиловый спирт (С2Н5ОН) -1; пропиловый спирт (С2Н5СН2ОН) - 2; бутиловый спирт (С3Н7СН2ОН) - 3; аллиловый спирт

(С4Н9СН2ОН) - 4.

Это правило может служить ориентиром для выбора органического растворителя в гомологическом ряду с меньшим наркотическим действием.

Еще один факт указывает, что замыкание цепи углеродных атомов усиливает действие вещества: пары циклопентана и циклогексана действуют сильнее, чем соответствующие метановые соединения [9, 10].

Все перечисленные закономерности широко используются для разработки ускоренных (математических) методов оценки токсичности и опасности новых химических веществ.

Имея в распоряжении компьютерную систему PASS, мы провели исследование полученных нами соединений, результаты сопоставили с теоретическими аспектами.

Компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) является удобным инструментом для быстрого прогнозирования биологической активности различного типа. Она обеспечивает предсказание биологической активности исходя из формулы органического соединения.

Результаты прогнозирования биологической активности выдаются в виде таблицы, которая содержит следующие показатели: Pa (probability "to be active") - характеризует вероятность проявления биологической активности данного типа; Pi (probability "to be inactive") -характеризует вероятность отсутствия биологической активности данного типа.

Для случаев, когда Pa >> Pi, от соединения следует ожидать проявления биологической

активности. Наибольший интерес представляют структуры, для которых Pa > 0,7 (70%) при Pi < 0,1 (10%), поскольку именно таким показателям удовлетворяют известные биологически активные вещества. Результаты расчетов представлены в табл.2.

Рассматривая структуры полученных нами соединений, мы можем сказать, основываясь на расчетных данных, что свойства соединений меняются незначительно в зависимости от изменения гетероциклических структур. Присутствие двух атомов хлора в соединении 1 не усиливает токсичность соединения по сравнению с соединениями 2-4.

Следует отметить, что все полученные соединения обладают наркотической активностью и психотропным действием, поэтому работа с такими препаратами должна содержать все меры предосторожности.

Показано, что результаты, полученные при прогнозировании биологической активности с помощью программы PASS, не противоречат

1. Айзина Ю.А., Розенцвейг И.Б., Петкевич С.К., Поткин В.И., Левковская Г.Г. 2-Метил-Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден) и 2-метил-Ы-(2,2,2-три-хлорэтил)-бензолсульфонамиды из N.N-ди-хлор-2-метилбензолсульфонамида и трихлорэтилена // Журнал органической химии. 2014, вып. 3. С. 366-371.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2010. 1216 с.

3. Hansch C., Sammes P.G., Taylor J.B. Comprehensive medicinal chemistry: the rational design, mechanistic study & therapeutic application of chemical compounds. Oxford: Pergamon Press, 1990. Vol. 4. Р. 385-423.

4. Wilkinson B.L., Bornaghi L.F., Houston T.A., Innocenti A., Vullo D., Supuran C.T., Poulsen S.-A. Carbonic anhydrase inhibitors: inhibition of isozymes I, II and IX with triazole-linked O-glycosides of benzene sulfonamides // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. Р. 1651-1663.

5. Lichtenstein D.R., Wolf M.M. COX-2-selective NSAIDs // Journal of the Medical Association. 284: 1297-1299, 13 Sep 2000. Vol. 284. Р. 1297-1299.

6. Айзина Ю.А., Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Синтез и свойства трихлор-

вышеуказанным теоретическим фактам и позволяют сделать вывод, что среди соединений изученного ряда имеются потенциальные биологически активные вещества, перспективные для дальнейших лабораторных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основе реакции суль-фохлорирования 2-хлортиофена осуществлен синтез 5-хлор-2-тиенилсульфохлорида, который взаимодействует с N-замещенными гетероциклическими соединениями: морфолином, пирро-лидином и пиперидином с образованием 4-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]морфолин, 1-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]пирролидин, 1-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]пиперидин соответственно.

С помощью компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) осуществлен прогноз биологической активности впервые полученных соединений (I—IV). Установлен биологический потенциал новых соединений.

КИЙ СПИСОК

этиламидов 2-тиофенсульфокислоты // Журнал органической химии. 2003. Т. 39, вып. 9. С. 1406-1409.

7. Дурнаев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М.: Медицина, 1998. 328 с.

8. Никитин А.Я., Козлова Ю.А., Германт О.М., Шашина Н.И., Ляпунов А.В., Сосунова И.А., Айзина Ю.А., Дроздова Т.И., Кондрашов Е.В., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Исследование ин-сектоакарицид-ной активности пестицидов новых химических классов и характера ответа популяции насекомых на хроническое действие яда // Сибирь-Восток. 2006. № 6. С. 13-16.

9. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Албанов

A.И., Мирскова А.Н. Арилсульфонилимины хло-раля в реакции С-аренсульфонамидоалкилиро-вания ароматических и гетероциклических соединений // Журнал органической химии. 2000. Вып. 36. С. 698-702.

10. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров

B.И. Рецепторы физиологически активных веществ: монография. М.- Волгоград: Семь ветров, 1999. 640 с.

REFERENCES

1. Aizina Yu.A., Rozentsveig I.B., Petkevich S.K., Potkin V.I., Levkovskaya G.G. Synthesis of 2-methyl-N-(2,2,2-trichloroethylidene)- and 2-methyl-N-(2,2,2-trichloroethyl)benzenesulfonamides from N,N-dichloro-2-methylbenzenesulfonamide and trichloro-ethylene. Zhurnal Organicheskoi Khimii [Journal of Organic Chemistry]. 2014, vol. 3. pp. 366-371. (in Russian)

2. Mashkovskii M.D. Lekarstvennye sredstva [Pharmaceuticals]. Moscow, Novaya volna Publ.,

2010, 1216 p.

3. Hansch C., Sammes P.G., Taylor J.B. Comprehensive medicinal chemistry: the rational design, mechanistic study & therapeutic application of chemical compounds. Oxford, Pergamon Press, 1990, vol. 4, pp. 385-423.

4. Wilkinson B.L., Bornaghi L.F., Houston T.A., Innocenti A., Vullo D., Supuran C.T., Poulsen S.-A. Carbonic anhydrase inhibitors: inhibition of isozymes I, II and IX with triazole-linked O-glycosides of ben-

zene sulfonamides. J. Med. Chem. 2007, vol. 50, рр. 1651-1663.

5. Lichtenstein D.R., Wolf M.M. COX-2-selective NSAIDs. Journal of the Medical Association. 2000, vol. 284, pp. 1297-1299.

6. Aizina Yu.A., Rozentsveig I.B., Levkovskaya G.G., Mirskova A.N. Synthesis and properties of tri-chloroethylamid of a 2-thieylsulfonic acid. Zhurnal Or-ganicheskoi Khimii [Journal of Organic Chemistry]. 2003, vol. 39, pp. 1406-1409. (in Russian)

7. Durnaev A.D., Seredenin S.B. Mutageny. Skrining i farmakologicheskaya profilaktika vozdeistvii [Mutagens. Screening and pharmacological prevention of influences]. Moscow, Meditsina Publ., 1998, 328 p.

8. Nikitin A.Ya., Kozlova Yu.A., Germant O.M., Shashina N.I., Lyapunov A.V., Sosunova I.A., Aizina Yu.A., Drozdova T.I., Kondrashov E.V., Mirskova

Критерии авторства

Некрутикова Т.А., Айзина Ю.А. выполнили экспериментальную работу, на основании полученных результатов провели обобщение и написали рукопись. Некрутикова Т.А., Айзина Ю.А. имеют на статью авторские права и несут равную ответственность за плагиат.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ Принадлежность к организации

Татьяна А. Некрутикова

Иркутский национальный исследовательский

технический университет

664074, Россия, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83

Магистрант

Tanya-vishenka93@mail.ru Юлия А. Айзина

Иркутский национальный исследовательский

технический университет

664074, Россия, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83

К.х.н., доцент

aizina@istu.edu

Поступила 11.05.2016

A.N., Levkovskaya G. G. Research of insectoacari-cide activity of pesticides of new chemical classes and character of the response of population of insects to chronic effect of poison. Sibir'-Vostok [Siberia-East]. 2006, no. 6, pp. 13-16. (in Russian)

9. Rozentsveig I.B., Levkovskaya G.G., Al-banov A.I., Mirskova A.H. Polyhaloalkylidenesulfon-amides in reaction C-amidoalkylation of aromatics and heterocyclic compounds. Zhurnal Organicheskoi Khimii [Journal Of Organic Chemistry]. 2000, vol. 36, pp. 698-702. (in Russian)

10. Sergeev P.V., Shimanovskii N.L., Petrov V.I. Retseptory fiziologicheski aktivnykh veshchestv: monografiya [Receptors of physiologically active agents: monograph]. Moscow-Volgograd, Sem' vetrov Publ., 1999. 640 p. (in Russian)

Contribution

Nekrutikova T.A., Ayzina Yu.A. carried out the experimental work, on the basis of the results summarized the material and wrote the manuscript. Nekrutikova T.A., Ayzina Yu.A. have equal author's rights and bear equal responsibility for plagiarism.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interests regarding the publication of this article.

AUTHORS' INDEX Affiliations

latyana A. Nekrutikova

National Research Irkutsk State Technical University 83, Lermontov St., Irkutsk, 664074, Russia Undergraduate student Tanya-vishenka93@mail.ru

Yulia A. Ayzina

National Research Irkutsk State Technical University 83, Lermontov St., Irkutsk, 664074, Russia PhD of Chemistry, Associated professor aizina@istu.edu

Received 11.05.2016