Синтез и химические превращения 4-(арил)-3,4-дигидропиримидин-(1H)-2-тионов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

С. Д. Фазылов (д.х.н., проф., зам. дир.)1, А. Е. Аринова (м.н.с.)1,

О. А. Нуркенов (д.х.н., проф., зав. лаб.)1, А. В. Болдашевский (к.х.н., доц.)1,

С. Н. Балицкий (к.х.н., доц.)2

Синтез и химические превращения 4-(арил)-3,4-дигидропиримидин- (1H)-2-тионов

1 Институт органического синтеза и углехимии РК (ИОСУ)

Республика Казахстан, 470061, г. Караганда, 40 лет Казахстана, 1; тел. +7 (7212) 411329,

e-mail: [email protected] 2Череповецкий государственный университет, кафедра химии 62600, г. Череповец, пр. Луначарского, 5; тел. 8 (8202) 580014, e-mail: [email protected]

S. D. Fazylov1, A. E. Arinova1, O. A. Nurkenov1, A. V. Boldashevsky1, S. N. Balitsky2

Synthesis and chemical transformations of 4-(aryl)-3,4-dihydropyrimidine-(1H)-2-thiones

1 Institute of Organic Synthesis and Coil Chemistry

1, 40 let Kazakhstan, Karaganda, 470061, Kazakhstan Republic; ph.+7 (7212) 411329, e-mail: [email protected] 2Cherepovetz State Universiti

5, Lunacharskogo Str, Cherepovetz, 62600, Russia; ph. 8 (8202) 580014, e-mail: [email protected]

В статье представлены результаты изучения реакции взаимодействия 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов с метиловым эфиром хлоруксусной кислоты. Показано, что продукты алкилирования при кипячении в толуоле практически с 84—90 %-м выходом подвергаются дальнейшей циклизации с образованием трициклических 3,5-дигидро-2 Н-тиазоло-[3,2-а]пиримидинов.

Ключевые слова: 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионы; реакция Биджинелли; циклизация.

Интерес многих ученых к химии 4-арил-

3,4-дигидропиримидин-2-онов и 4-арил-3,4-ди-гидропиримидин-2-тионов, получаемых трехкомпонентной конденсацией по реакции Бид-жинелли, не ослабевает и по сегодняшний день. Это связано не только с их препаративной доступностью, но и с проявлением ими широкого спектра фармакологической активности — анальгетической, антибактериальной, антигипертензивной 1-3 и др. Химическая трансформация 3,4-дигидропиримидин-2-тио-нов и бициклических тиазоло[3,2-а]пиримиди-нов введением в их структуру специфических фармакофорных групп рассматривается как один из перспективных методов получения новых классов соединений с различными биологическими свойствами.

The results of the study of the reaction of 4-aryl-substituted 3,4-dihydropyrimidine-(1H)-2-thiones with methyl chloroacetate. It is shown that alkylation in boiling toluene, almost 84—90 % yield undergo further cyclization to form the tricyclic 3,5-dihydro-2H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine.

Key words: 3,4-dihydro-pyrimidine-(1H)-2-thiones; Biginelli reaction.

Внимание многих ученых-химиков привлекает также наличие, например, в 4-арил-

3,4-дигидропиримидин-2-тионах нескольких реакционных нуклеофильных центров, позволяющих проводить разнообразные моно- и ди-алкилирование и ацилирование 4-6, а также весьма перспективные реакции циклизации на их основе.

Так, в работе 7 приводится метод циклизации 4-фенил-3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тио-на в 3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин кипячением в растворе ДМФА с хлоруксусной кислотой. Попытки проведения нами аналогичной циклизации с 4-метокси- и 2,4-диметок-сифенилзамещенными 3,4-дигидропирими-дин(1Н)-2-тионами привели к получению значительного количества окрашенных в красный

Дата поступления 17.11.12

цвет побочных соединений, затрудняющих в конечном итоге выделение целевого продукта.

Экспериментальная часть

ИК-спектры сняты на спектрометре с Фу-рье-преобразователем «AVATAR-320» фирмы NICOLET в таблетках с KBr. Спектры ЯМР *Н записаны на спектрометре Bruker DRX500 с частотой 500 МГц в растворах CDCl3, DMSO-d6 относительно внутреннего стандарта ТМС (погрешность измерений ±0.05 м. д.). Температура плавления определена на приборе «Boetius» (погрешность измерений ±0.1 оС). ТСХ анализ выполнен на пластинках «Silufol UV-254» и «Sorbfil», проявление парами иода.

Системы (элюент) для тонкослойной хроматографии:

А — бензол-ацетон = 1:1;

Б — изопропиловый спирт-бензол-амми-ак = 10:5:2;

В — этилацетат—гексан = 1:1.

Рентгеноструктурное исследование соединений было проведено совместно с д.х.н., профессором К. М. Турдыбековым и к.х.н. Д. М. Турдыбековым в НИОХ РАН г. Новосибирск, а также д.х.н., профессором Б. Т. Ибрагимовым и д.х.н., профессором С. А. Талипо-вым в Институте биоорганической химии, г. Ташкент.

Общая методика синтеза исходных 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-2-ти-онов (1—7). Смесь 0.1 моль соответствующего ароматического альдегида, 0.1 моль этилового эфира ацетоуксусной кислоты (или ацетилаце-тона) и 0.12 моль тиомочевины в 10 мл абсолютного ДМФА кипятили с обратным холодильником в течение 3—5 ч, затем прилили еще 10 мл этанола и кипятили еще 3—5 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в стакан с ледяной водой. Выпавший осадок растирали под водой, отфильтровывали, высушивали и далее очищали перекристаллизацией из этанола или 2-пропанола. Выходы продуктов (1—7) составили 65—90 %. Физико-химические кон-

О_ 10

станты совпадали с литературными .

Общая методика синтеза 3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидинов (8—14). Смесь 2.6 ммоль 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тио-на, 2.8 ммоль метилового эфира хлоруксусной кислоты и 9 ммоль триэтиламина нагревали 4 ч с обратным холодильником в 10 мл абс. толуола. Выпавшие кристаллы гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, промывали небольшим количеством бензола. После отгонки растворителя остаток кристаллизовали из

гексана. После трех перекристаллизаций из этилового спирта получили целевые продукты в виде светло-оранжевых прозрачных кристаллов. Физико-химические константы соед. 8— 14 приведены в табл. 1 и 2.

Результаты и их обсуждение

В статье нами представлены результаты изучения реакции взаимодействия 4-арилзаме-щенных 3,4-дигидропиримидин-( 1Н )-2-тионов с метиловым эфиром хлоруксусной кислоты. С этой целью в среде ДМФА в присутствии катализатора 2пС12 были получены с выходами 65—90 % 4-(арил )-3, 4-дигидропиримидин-( 1Н )-2-тионы по известной методике 8-10 (схема 1).

С целью получения на основе 4-арилзаме-щенных 3,4-дигидропиримидин( 1Н)-2-тио-нов производных 3,5-дигидро-2Н-тиазоло-[3,2-а]пиримидинов был разработан новый препаративно более доступный метод получения, заключающийся в кипячении толуольных растворов 4-арилзамещенных 3,4-дигидропи-римидин(1Н)-2-тионов (1—7) с небольшим избытком метилового эфира хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина.

При проведении реакции предполагалось, что реакция остановится на стадии образования одного из промежуточных продуктов Б-либо К- алкилирования, образование которых зависит от применяемых растворителей и акцепторов, влияющих, вероятно, на процесс тион-тиольного перехода. Однако, как показали результаты изучения данной реакции, продукты алкилирования в указанных выше условиях, практически с 84—90 %-м выходом подвергаются дальнейшей циклизации с образованием трициклических 3,5-дигидро-2Н-тиазоло-[3,2-а]пиримидинов (8—14) (схема 2).

Соединения 8—14 представляют собой светло-оранжевые и светло-коричневые кристаллические вещества, хорошо растворимые в горячих бензоле, этилацетате, этаноле, с температурой плавления, меньшей, чем у исходных тионов 1—7. Физико-химические константы, выходы и данные элементного анализа соединений 1—14 представлены в табл. 1.

Образование 3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидинов (8—14) доказано отсутствием в ИК-спектрах полос поглощения валентных колебаний аминогрупп К-Н в области 3300— 3100 см-1 по сравнению с исходными 3,4-ди-гидропиримидин(1Н)-2-тионами и появлением колебаний карбонила С=О в циклической тиа-зольной системе в области 1740-1730 см-1.

я

О О С

+ АА^.кА

НзС

121

(1-7)

И1=Н, К2=МеО, И3=Н, И4=ОЕ1 (1); И1=МеО, К2=МеО, И3=Н, И4=ОЕ1 (2); И1=Н, И2=Р, И3=Н, И4=ОЕ1

(3); И1=МеО, И2=МеО, И3=Бг, И4=ОЕ1 (4); И1=Н, И2=МеО, И3=Н, И4=Ме (5); И1=МеО, И2=МеО, И3=Н,

И4=Ме (6); И1=Н, И2=Р, И3=Н, И4=Ме (7).

Схема 1.

НчН

К'

N 'СН3

I 3 Н

(1-7)

а

.о

-СН2^

ОМе

Н

яг

Н

0ме N

Ч.„ А

я

(С2Нз)зК ОМе

О: ,

''СН2^

Яз

СНз

110 0С

О —МеОН

Я4

0

(8-14)

И1=Н, И2=МеО, И3=Н, И4=ОЕ1 (8); И1=МеО, И2=МеО, И3=Н, И4=ОЕ1 (9); И1=Н, И2=Р, И3=Н, И4=ОЕ1

(10); И1=МеО, И2=МеО, И3=Бг, И4=ОЕ1 (11); И1=Н, И2=МеО, И3=Н, И4=Ме (12); И1=МеО, И2=МеО, И3=Н, И4=Ме (13); И1=Н, И2=Р, И3=Н, И4=Ме (14).

Схема 2.

В спектрах ЯМР^Н соединений 8-14 отсутствуют сигналы сложноэфирной метоксиг-руппы и К(3)-Н протонов, проявляющихся в исходных соединениях и продуктах их N(1)-моноалкилирования в виде дублетов в области 9,2 м.д. Метиленовые протоны СН2 тиазоло-вого кольца оказываются неэквивалентными и проявляются дуплет дуплетами с высокой КССВ /=17.7 Гц. Сравнительные данные спектров ЯМР-1Н исходных соединений 1-7 и их бициклических производных 8-14 приведены в табл. 2.

С целью установления пространственного строения бициклических тиазолопиримидинов нами осуществлено рентгеноструктурное исследование этил 5-(2,4-диметоксифенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2^-тиазоло[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата (9). Пространственное строение молекулы 9 представлено на рисунке. Установлено, что структура 9 со-

стоит из двух геометрически независимых молекул 9а и 9Ь, расположенных в одной независимой ячейке. Длины связей и валентные углы в структуре близки к стандартным величинам. Тиазолиновый цикл в каждой молекуле почти плоский ±0.03 Е с выходом атома серы из плоскости остальных атомов на 0.12 Е, карбонильные группы О6 и О1 лежат на этой плоскости. Пиримидиновый цикл принимает конформацию «уплощенной софы» ДС^1 = 5.34 Е и ДС19 = 5.48 Е с выходом атомов С! и С19 на 0.24 Е и 0.19 Е соответственно в 9а и 9Ь, этот цикл также может принимать конформацию искаженной ванны как в структуре 5-нитро-4-(2-нитрофенил)-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пи-римидин-2-она 11.

Диметоксибензольный фрагмент ориентирован аксиально относительно основного каркаса молекулы (торс. угол С2С3С7С8 =-109.33о и С20С19С26С26=110.84о соответственно). В обе-

Таблица 1

Физико-химические константы и данные элементного анализа соединений 8-14

№ соед. Вы- ход, % Т. пл., °С Структурная формула Найдено, % Брутто- формула Вычислено, %

С Н N C H N

8 90 126-127 ОМе в N СН3 59.17 5.56 8.32 С17Н18^04Э 58.94 5.24 8.09

9 89 129-130 ОМе МеО-.]! Л о^Нх!/ в N СН3 57.79 5.60 7.12 С18Н2с№053 57.43 5.36 7.44

10 78 178-179 Б ч НК_/ \ ааЛ13 в N СН3 57.86 4.89 8.71 С^Н^Р^ОэБ 57.47 4.52 8.38

11 85 195-197 ОМе Ме0-._11 Л Хат^, в N СН3 48.11 4.81 6.68 C18H19BrN205S 47.48 4.21 6.15

12 86 121-122 ОМе ЪО^ в N СН3 61.18 5.51 8.42 C16H16N20зS 60.74 5.10 8.85

13 84 131-133 ОМе МеО-.! Л О^НХІ/ ^АХ^Нз в N СН3 59.31 5.56 8.37 C17H18N204S 58.94 5.24 8.09

14 83 137-138 Б в N СН3 59.63 4.74 9.58 C15H1зFN202S 59.20 4.31 9.20

Башкирский химический журнал. 2012. Том 19. <1\я 5, «Коршуновские чтения»

Данные спектров ЯМР-1Н соединений 1, 2, 4, 7-14

N° соед. Химический сдвиг, 8, м.д., ОМЗО-с!б кссв, и, Гц

Н1 (ЫН) ' Н3(1\1Н) н4 ' Н6 Ну 1*1 Р2 ки (ОС2Н5, СНз) Н-Аг Н2аН2ь Н4Н3

1 9.15с - 7.62уш.т 5.09 д - - 2.23 с 6.87 д 3.71 с 1.10т, 3.98 к 6.87 д, 7.14 д - 3.30

2 10.16с - 9.15 с 5.41 д - - 2.28 с 3.77 с 3.73 с 1.06 т, 3.94 к 6.46 д, 6.54 с, 6.93д - 3.53

4 10.23с - 9.23 с 5.36 д - - 2.27 с 3.83 с 3.87 с 1.07 т, 3.95 к 6.75 с, 7.09 с - 3.44

7 10.29с - 9.74 с 5.30 д - - 2.34 с - - 2.17 с 7.17 т, 7.26 к - 3.86

8 - 4.10 д.д - - 5.83 с - 2.33 с 6.88 д 3.71 с 1.11 т, 4.01 к 6.88 д, 7.16 д 17.70 -

9 - 4.01 д.д - - 5.95 с - 2.23 с 3.73 с 3.71 с 1.13т, 3.98 к 6.46 д, 6.52 с, 7.09д 17.60 -

10 - 4.12 д.д - - 5.88 с - 2.34 с 7.29 д - 1.09 т, 4.01 к 7.17 т, 7.29 к 17.71 -

11 - 4.04 д.д - - 5.87 с - 2.25 с 3.85 с 3.77 с 1.14 т, 3.98 к 6.72 с, 7.31 с 17.60 -

12 - 4.10 д.д - - 5.97 с - 2.19 с 6.88 д 3.71 с 2.32 с 6.88 д, 7.18 д 17.72 -

13 4.05 д.д - 6.10 с - 2.15 с 3.74 с 3.72 с 2.17 с 6.48 д, 6.54 с, 7.06 д 17.62 -

14 4.12 д.д - 6.02 с - 2.23 с 7.30 д - 2.35 с 7.16 т, 7.30 к 17.74 -

(1, 2, 4, 7)

(8-14)

СО

С32

Рис. Пространственное строение молекулы 9

их молекулах метокси-группы лежат в плоскости бензольного кольца. На наш взгляд, такую ориентацию диметоксибензольные фрагменты принимают из-за наличия сильной внутримолекулярной водородной связи ^...02, равной 3.02 Е и N3^07, равной 2.98 Е. Сложноэфирные группы С1бОз- 04С17С18 и С34090юС35С36 ориентированы экваториально (торс. угол С1С2С1604= =9.44о и С19С20С34О10=—5.33о соответственно в 9а и 9Ь.

Литература

1. Kappe С. O. 100 Years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron.— 1993.— V.49, №32.- P.6937.

2. Курбанова М. М. // ЖОРХ.-2006.- T.42, №12.- С.1878.

3. Sayed H. H., Shamroukh A. H., Rashad A. E. Synthesis and biological evaluation of some

pyrimidine, pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazine and thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives // Acta Pharm.- 2006.- №56.- P.231.

4. Колосов М. А., Орлов В. Д. // Вестн. Харьков. нац. унив. Сер. хим.— 2005.-Вып. 13(36), №669.- С.39.

5. Колосов М. А., Орлов В. Д., Васильева Ю. М. // Вестн. Харьков. нац. унив. Сер.Химия.-2006.- Вып.14(37), №31.- С.69.

6. Колосов М. А., Орлов В. Д. // ХГС.- 2005.-№2.- С.292.

7. Курбанова М. М. // ЖОХ.- 2006.- Т.42, №12.- С.1878.

8. Erol S.; Dogan I. // J.Org. Chem.- 2007.-V. 72.- P.2494.

9. Aktoudianakis E., Chan E., Edward A. R., Jarosz I, Lee V., Mui L., Thatipamala S. S., Dicks A. P. // J. Chem. Educ.- 2009.- V.86, №6.- P.730.

10. Кулаков И. В. // ЖОрХ.- 2009.- Т.45, Вып.8.- С.1270.

11. Рыбалова Т. В., Седова В. Ф., Гатилов Ю. В., Шкурко О. П. // ЖСХ.- 2002.- №43.-С.580.