CC BY
0УДК 547.789.76
СИНТЕЗ И БИОПРОГНОЗ БИОЛОГИЧЕСКИЙ АКТИВНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ
ТИАДИАЗОЛОВ
САЛЬКЕЕВА ЛЯЗАТ КАРИШОВНА
д-р. хим. наук, профессор, Карагандинский исследовательский университет
им.Е.А.Букетова, Казахстан, г. Караганда
ЖОРТАРОВА АЙГУЛ АМАНБЕКОВНА
РЬВ-студент, Карагандинский исследовательский университет им.Е.А.Букетова,
Казахстан, г. Караганда
БЕКТУРГАНОВ БАГЛАН ЕРПОЛАТОВИЧ
магистрант, Карагандинский исследовательский университет им.Е.А.Букетова,
Казахстан, г. Караганда
ТОЦТАРБАЙ ^ЛЖАУЬАР АСЫЛБЕКЦЫЗЫ
магистрант, Карагандинский исследовательский университет им.Е.А.Букетова,
Казахстан, г. Караганда
АГАРКОВА СОФИЯ НИКОЛАЕВНА
магистрант, Карагандинский исследовательский университет им.Е.А.Букетова,
Казахстан, г. Караганда
Аннотация: Химия гетероциклических соединений постоянно привлекает внмание иследователей. Нeyклoннo вoзрaстaющee внимaниe к гетероциклическим соединениям стимyлирyeтся oбнaрyжeниeм y них рaзнooбрaзнoй биoлoгичeскoй aктивнoсти. Особый интерес представляет химия гетероциклических соединений, имеющих в системе два гетероатома, такие как азот и сера. Причем среди таких систем, значительное место занимают тиадиазолы.
Тиадиазол является распространенной и важной пятичленной гетероциклической системой, содержащей два атома азота и атом серы. Существует несколько изомеров тиадиазола, включая 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол и 1,3,4-тиадиазол.
Исследование тиадиазола и его производных имеет важное значение для получения новых соединений, которые содержат несколько фармакофорных групп в одной молекуле. Это может привести к увеличению фармакологической активности или появлению новых типов биологической активности. В свете актуальности борьбы с новыми видами вирусных заболеваний интерес к серосодержащим соединениям возрастает, так как они имеют широкий спектр антибактериальных свойств и наименьшую токсичностью для организма. Эта область находится в центре внимания научного сообщества, и это подтверждает актуальность выбранного направления.
Ключевые слова: гетероциклические соединения, тиадиазол, биологическая активность, аминокислоты, ИК-спектр.
Исследование производных 1,3,4-тиадиазола является одним из перспективных направлений поиска новых биологически активных соединений. Такие соединения близки к пиримидину и оксадиазолу, но атом серы в их структуре придает им свойства липофильности, которые способствует их проникновению через биологические мембраны. Более того, соединения с пятичленными гетероциклами, включая тиадиазол, обладают широким спектром
ОФ "Международный научно-исследовательский центр "Endless Light in Science"
биологической активности. Некоторые производные тиадиазолов могут обладать потенциальной противовирусной активностью, что делает их перспективными кандидатами для разработки новых лекарственных препаратов для борьбы с различными вирусными инфекциями, такими как грипп, герпес и ВИЧ. Кроме того, тиадиазол-содержащие соединения могут обладать антиоксидантными свойствами, которые могут быть полезными в борьбе с окислительным стрессом и связанными с ним заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
1,3,4-Тиадиазолы проявляют множество видов биологической активности, включая противомикробные, противотуберкулезные, антиоксидантные, противовоспалительные, противосудорожные, антидепрессивные и противоопухолевые. Эти соединения являются важными компонентами многих терапевтических препаратов с широким спектром применения, таких как цефазолин, мегазол, метазоламид, ацетазоламид, дезаглибузол и фуридиазин. Несмотря на то, что единственным коммерческим препаратом на основе 1,3,4-тиадиазола является цефозопрам, существует множество производных тиадиазола, проявляющих широкий спектр биологической активности [1-23].
Количество заболеваний на планете значительно возросло в результате глобализации, включая вирусные, сердечно-сосудистые, онкологические и многие другие. На данный момент большинство лекарственных веществ имеют гетероциклическую природу, причем наиболее биологически активными среди них являются системы, содержащие азот и серу в качестве гетероатомов, такие как тиазолы и тиадиазолы.
Мы были заинтересованы в исследовании тиадиазолов, которые были синтезированы из различных алифатических кислот, включая аминокислоты различной структуры и состава. Из доступной литературы известно, что тиадиазолы, полученные на основе различных алифатических и ароматических кислот, обладают различными типами биологической активности, такими как антибактериальная, противовирусная, антипаразитарная и другие.
Для первоначальной оценки возможной биологической активности мы провели скрининг-анализ с использованием программы PASS C&T. Результаты проведенных исследований по программе PASS C&T приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты компьютерного прогноза биологической активности с помощью программы
PASS C&T
Структурная формула Pa Pi Предполагаемый вид активности
2 3 4 5
N-N J 0,8 28 0, 001 Антидиабетический
0,7 72 0, 004 Противораковый
0,7 57 0, 009 О—транспортный ингибитор АТФазы
0,7 48 0, 010 Антибактериальный
0,7 14 0, 010 Ингибитор птериндезаминазы
0,7 09 0, 017 Ингибитор D фактора комплемента
0,7 11 0, 051 Ингибитор тестостерона 17-бета-дегидрогеназы (NADP+)
N—N N—N ЛУ^ЛУ- H2N s s NH2 0,7 13 0, 010 Ингибитор птериндезаминазы (повышенный уровень фенилаланина)
0,6 53 0, 002 Антишистосомный
0,7 03 0, 056 Слизисто-мембранозный протектор (регенерация)
0,6 52 0, 009 Антидиабетический
0,6 84 0, 049 Ингибитор сахаропепсина
0,6 42 0, 008 Противоязвенный
0,6 38 0, 005 Противопаркинсоническ ий
0,5 76 0, 011 Антимикобактериальный
N—N N—N А>ААЛ H2N/xS/ NH2 0,3 20 0, 050 Противовирусное
0,2 87 0, 060 Антитоксичный
0,3 10 0, 085 Противовирусное средство (от герпеса)
0,3 18 0, 110 Противосудорожное средство
0,3 22 0, 116 Средства против миопатий
N-N N-N ЛХснЛХ HjN^s^ 2)Г SX NH2 0,5 26 0, 026 Антисекреторный
0,4 50 0, 019 Противотуберкулезный
0,4 49 0, 018 Противоостеопоротическ ое (снижение прочности костей)
0,3 91 0, 032 Антибактериальный
0,3 90 0, 031 Иммуномодулятор
N-N N—N H2N s Sx NH2 0,7 13 0, 010 Ингибитор птериндезаминазы (повышенный уровень фенилаланина)
0,6 53 0, 002 Антишистосомный
0,7 03 0, 056 Слизисто-мембранозный протектор (регенерация)
0,6 52 0, 009 Антидиабетический
0,6 84 0, 049 Ингибитор сахаропепсина
0,6 42 0, 008 Противоязвенный
0,6 38 0, 005 Противопаркинсоническ ий
0,5 76 0, 011 Антимикобактериальный
N-N N-N H2N/xS/ S' NH2 0,3 20 0, 050 Противовирусное
0,2 87 0, 060 Антитоксичный
0,3 10 0, 085 Противовирусное средство (от герпеса)
0,3 18 0, 110 Противосудорожное средство
0,3 22 0, 116 Средства против миопатий
N—N N—N A X 2)8 Sx NH2 0,5 26 0, 026 Антисекреторный
0,4 50 0, 019 Противотуберкулезный
0,4 49 0, 018 Противоостеопоротическ ое (снижение прочности костей)
0,3 91 0, 032 Антибактериальный
0,3 90 0, 031 Иммуномодулятор
Из данных приведенных выше, можно увидеть, что производные тиадиазолов с дикарбоновыми кислотами обладают еще большей биологической активностью, и могут быть использованы как противодиабетические, противовирусные, противотуберкулезные, проивоязвенные средства.
Также нам было интересно исследовать производные тиадиазола с аминокислотами, так как из литературы известно, что аминокислоты ранее не вводились в структуру тиадиазолов, но на наш взгляд является перспективным, так как сами аминокислоты являются незаменимыми в метаболизме человека. Программа PASS C&T показала, что производные тиадиазолов с аминокислотами проявляют такие биологические активности, как антибактериальный, противовирусный, противодиабетический и может использоваться для лечения Паркинсона.
Все эти предварительные анализы синтезированных соединений показали, что они достаточно перспективны в плане научного исследования и их дальнейшей химической модификации. В связи с этим, нами определен характер научных исследований, заключающийся в синтезе ранее не известных тиадиазолов на основе различных аминокислот и дикарбоновых кислот.
Для осуществления поставленных целей нами использован известный классический метод синтеза тиадиазолов на основе различных алифатических кислот с определенными изменениями в методике проведения. Нами проведен синтез различных аминотиадиазолов результате взаимодействия тиосемикарбазида и различных моно- и дикарбоновых кислот в
присутствии смеси из 25% концентрированной серной кислоты и 75% полифосфорной кислоты (РРА). Было показано, что данное сочетание соотношения кислот дает наибольший выход, что, очевидно, связано с необходимостью двухкратного отщепления двух молекул воды, что не достигается при использовании только концентрированной уксусной кислоты.
Константы и спектральные характеристики представлены в таблице 2.
Таблица 2.
№ Формула Т.пл., оС ИК-спектр (v, см-1)
I N—N 2-метил-5 -амино-1,3,4-тиадиазол 220 218- NH (3300), СН (2828), C=N (1665).
II N—N N—N бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этан 270 265- NH (3248), СН (2839), C=N (1639).
III N—N N—N h2n—с бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этен 181 178- NH (3199), СН (2835), C=N (1612).
IV n-N N-N Л л X h2n^s ( 2)8 nh2 бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)октан 219° 216- NH (3460), СН (2854), C=N (1616).
V N—N h2n - н2сsnh2 2-амино-5-аминометил-1,3,4-тиадиазол 180 175- NH (3275), СН (2835), C=N (1643).
VI N—N н3с—нс^^ч./^4 nhi J | s z h2N 217 216- NH (3412), СН (2829), C=N (1668).
2-амино-5-аминоэтил-1,3,4-тиадиазол
Исследование синтеза 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола показывает возможность использования схемы данной реакции в синтезе других разнообразных производных тиадиазолов на основе различных аминокислот, в частности, а-аминоуксусной, а-аминопропионовой, янтарной, малеиновой, себациновой кислотами. Использование различных монокарбоновых, дикарбоновых, а также аминокислот, очевидно, может способствовать значительному повышению биологической активности, так как, в частности, исходные аминокислоты сами по себе уже представляют собой биологически активные объекты.
Не менее интересным, на наш вгляд, является создание тиадиазольного кольца с использованием исходного 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (1). Задача заключалась в окислении метильной группы по классической схеме окисления КМп04 при нагревании. В результате была получена соответствующая кислота, которая, очевидно, существует в виде бетаина или цвиттер-иона (внутренняя соль).
КМпСЬ
I
h,n
n-n
Ч \
соон
© h3n
n-n
Ч \
соо°
Полученная соль представляет интерес в плане получения нового представителя тиадиазола, которая может быть получена в реакции конденсации с тиосемикарбазидом по известной схеме. И действительно, в результате этой реакции был получен [2,2'-би(1,3,4-тиадиазол)]-5,5'-диамина (VII) с т.пл.150°С. Реакция протекает по схеме:
Б
n-n
ч \
h2n
n-n
Ч \
©
СООН
h3n
0
NH-
nh,
h2s04, рра
3 4
n-n
h,n
COO
4 3 n-n
S xs
1 vii) 1
NH,
Проведен предварительный скрининг анализ с помощью программы PASS C&T [2,2-би(1,3,4-тиадиазол)]-5,5'-диамина, которая приведена в таблице 3.
Таблица 3
Результаты компьютерного прогноза биологической активности [2,2'-би(1,3,4-тиадиазол)]-5,5'-диамина с помощью программы PASS C&T
Структурная формула Pa Pi Предполагаемый вид активности
2 3 4 5
n-n n-n i УЛ У 0,8 69 0, 001 Антишистосомный
АЛЛА h2n s s nh2 0,8 47 0, 004 Противораковый/опухолевый
0,8 26 0, 005 С1--транспортный ингибитор АТФазы (гипертензия, диабет)
0,7 81 0, 041 Лечение фобических расстройств
0,7 62 0, 030 Мукомембранный протектор (регенерация)
0,6 95 0, 005 Антипаркинсоновский
0,6 21 0, 011 Лечение аутоиммунных расстройств
0,4 61 0, 037 Противогрибковый
Программа показала, что данное соединение обладает большим количеством биологической активности, что показывает значительный интерес этого соединения.
Структура полученного бис-тиадиазола доказана данными ИК-спектра, где присутствуют полосы поглощения, характерные для NH2-rpynnbi в области 3280 см-1, C=N в области 1595 см-1.
Синтез исходных и целевых продуктов
ИК спектры синтезированных соединений записаны на Фурье-спектрометре «ФСМ-1201» от 450 см-1 до 4000 см-1 при разрешении 2 см-1 и 1 сканирований в таблетках KBr (погрешность измерений 0,2 см-1).
Температура плавления определена на приборе «Boetius» (погрешность измерений ± 0,1°С) и на приборе MP50 Melting Point System.
Ход всех реакций и индивидуальность соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на стандартных пластинках «Silufol UV-254» в системе бензол: этиловый спирт = 6:1. Пластинки детектировали парами йода и УФ лампой.
Синтез 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (I)
В трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 18 г серной кислоты и 54 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 18,2 г (0,2 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 12 г (0.2 моль) уксусной кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза было получено 21,0 г (91,5% от теорет.) 2-амино-5-метил- 1,3,4-тиадиазола, т. пл. 218-220°C. Вычислено С-31,04; Н-4,35; N-36,52; S-27,83. C3H5N3S. С-31,48; Н-4,05; N-36,23; S-27,55.
Синтез бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этана (II)
В трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 18 г серной кислоты и 54 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 18,2 г (0,2 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 11,8 г (0.1 моль) янтарной кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза было получено 19,0 г (83,3% от теорет.) бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этана, т. пл. 265-270°C. Вычислено С-31,58; Н-3,50; N-36,84; S-28,07. C6H8N6S2. С-31,12; Н-3,05; N-36,14; S-27,86.
Синтез бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этена (III)
В трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 18 г серной кислоты и 54 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 18,2 г (0,2 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 11,6 г (0.1 моль) малеиновой кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза было получено 18,0 г (80% от теорет.) бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этен, т. пл. 178-181°C. Вычислено С-31,86; Н-2,65; N-37,17; S-28,32. C6H6N6S2. С-31,09; Н-3,01; N-36,66; S-27,91.
ОФ "Международный научно-исследовательский центр "Endless Light in Science"
Синтез бис(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)октана (IV)
В трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 18 г серной кислоты и 54 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 18,2 г (0,2 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 20,2 г (0.1 моль) себациновой кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза было получено 28,4 г (91% от теорет.) бис(5-амино- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)октана, т. пл. 216-219°C. Вычислено С-46,15; Н-6,41; N-26,92; S-20,51. C12H20N6S2. С-46,55; Н-6,82; N-26,32; S-20,91.
Синтез 2-амино-5-аминометил-1,3,4-тиадиазола (V)
В трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 18 г серной кислоты и 54 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 18,2 г (0,2 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 15 г (0.2 моль) а-аминоуксусной кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза было получено 22,0 г (84% от теорет.) 2-амино-5-аминометил-1,3,4-тиадиазола, т. пл. 175-180°C. Вычислено С-27,69 Н-4,62; N-43,08; S-24,62. C3H6N4S. С-27,19; Н-3,98; N-43,68; S-24,23.
Синтез 2-амино-5-аминоэтил-1,3,4-тиадиазола (VI)
В трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 18 г серной кислоты и 54 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 18,2 г (0,2 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 17,8 г (0.2 моль) а-аминопропионовой кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза было получено 24,0 г (83% от теорет.) 2-амино-5-аминоэтил-1,3,4-тиадиазола, т. пл. 217°C. Вычислено С-27,91 Н-4,65; N-32,56; S-18,60. C4H8N4S. С-27,23; Н-4,08; N-32,68; S-18,34.
Синтез [2,2"-би(1,3,4-тиадиазол)]-5,5"-диамина (VII)
В круглодонной колбе емкостью 500мл, снабженной шариковым холодильником, кипятят на песчаной или водяной бане в течении 4-5 часов 5,75 г (0,05моль) 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол с 175 мл воды и 15,8 г (0,1моль) мелкорастертого перманганата калия. В колбу бросают несколько «кипелок» для равномерного кипения. После завершения реакции раствор отфильтровывают через складчатый фильтр, полученный осадок диоксида марганца промывают горячей водой. Фильтрат упаривают в стакане до объема 25-50мл и фильтруют от вновь выпавшего оксида марганца(1У). Промываем осадок маленьким количеством горячей воды, объединенный фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой среды. Осаждается соответствующая кислота, которую отфильтровывают и сушат. В результате синтеза было получено 5,8г (80% от теорет.) 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-карбоновой кислоты, т. пл. 400°C.
Далее в трехгорлую колбу с обратным холодильником и термометром поместили 3,6 г серной кислоты и 10,8 г полифосфорной кислоты и охлаждали до температуры 10-15 °С. К данной смеси добавляют 3,64 г (0,04 моль) тиосемикарбазида. К образовавшейся реакционной смеси постепенно прибавляют 5,8 г (0,04 моль) 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-карбоновой кислоты. При этом реакционная смесь разогревается до 60 °С и далее нагревают до 100 °С и при этом реакция заканчивается в течении 3-х часов. В дальнейшем в реакционную смесь
ОФ "Международный научно-исследовательский центр "Endless Light in Science"
добавляют воду и доводят рН до 7-7,5 добавлением гидроксида аммония. При этом выпадает
осадок, который промывают водой и сушат в сушильном шкафу. В результате синтеза был
получен 6,4 г (80% от теорет.) [2,2,-би(1,3,4-тиадиазол)-5,5'-диамина, т. пл. 150°C. Вычислено
С-24,00 Н-2,00; N-42,00; S-32,00. C4H4N6S2. С-24,23; Н-2,38; N-42,58; S-31,68.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч. 1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010.
2. Kaushal M, Kaur A. A review on some 2,5-disubstituted [1,3,4] thiadiazole substituted thiazolidinone derivatives as a potent antimicrobial agents. World J Pharm Res. 2016;5(6):1966-77.
3. Mehta D, Taya P, Neetu. A review on the various biological activities of thiadiazole. Int J Pharm Pharm Sci. 2015;7(4):39-47.
4. Parmar KC, Umrigar NH. Review article on synthesis of 1,3,4- thiadiazole derivatives and it's biological activity. J Chem Pharm Res. 2017;9(6):202-14.
5. Adnan S, Mohammed AJ, Thamer H. Synthesis and identification of some derivatives of 1,3,4-thiadiazole. J Chem Pharm Res. 2015;7(10):1000-11
6. Sayed A, Zaki Y, Aish E. A convenient route for the synthesis of new thiadiazoles. Turk J Chem. 2016;40(1):184-91
7. Andreani A,Leoni A, locatelli A,Morigi R, Rambaldi M, Simon WA and Bilfinger SJ, (2000) Synthesis and antisecretory activity of 6-substituted 5- cyanomethylimidazo[2,1-b]thiazoles and 2,6-dimethyl-5-hydroxymethylimidazo[2,1-b][1,3,4]thia -diazole. Arzneium-Forsch Drug Res,50, 550-553.
8. Hipler F, Fischer RA& Muller J, (2005), Matrix-isolation pyrolysis investigation of mercapto functionalized 1,3,4-thiadiazoles: thermal stability of thiadiazole lubricant additives. Physical Chemistry Chemical Physics, 7(5): 731-737.
9. Kachi HS and Yakugakuzasthi KM, (1963), Synthetic methods, chemistry, and the anticonvulsant activity of thiadiazoles.Chemi Abstract, 58,4543.
10. Sunil D, Isloor A andShetty P, (2009),Synthesis, characterization and anticancer activity of 1,2,4-triazol [3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles on Hep G2 cell lines. Der PharmaChemica, 1(2), 19-26.
11. Jain, Abhishek Kumar; Sharma, Simant; Vaidya, Ankur; Ravichandran, Veerasamy; Agrawal, Ram Kishore (2013). "1,3,4-Thiadiazole and its Derivatives: A Review on Recent Progress in Biological Activities". Chemical Biology & Drug Design.
12. Kumar, D., Kumar, N.M., Chang, K., Shah, K. (2010) Synthesis and anticancer activity of 5-(3-indolyl)-1,3,4-thiadiazoles. Euro J Med Chem 45: 4664-4668.
13. Moshaf, M.H., Sorkhi, M., Emami, S., Nakhjiri, M., Yahya-Meymandi, A., Negahbani, A.S., Siavoshi, F., Omrani, M., Alipour, E., Vosooghi, M., Shafiee, A., Foroumadi, A. (2011) 5-Nitroimidazole-based 1,3,4-thiadiazoles: Heterocyclic analogs of metronidazole as anti-Helicobacter pylori agents. Arch Pharm Chem Life Sci 11: 178-183.
14. Rajak, H., Deshmukh, R., Aggarwal, N., Kashaw, S., Kharya, M.D., Mishra, P. (2009) Synthesis of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-thiadiazoles for their potential anticonvulsant activity: Pharmacophoric model studies. Arch Pharm Chem Life Sci 342: 453-461.
15. Kadi, A.A., Al-Abdullah, E.S., Shehata, I.A., Habib, E.E., Ibrahim, T.M., El-Emam, A.A. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of novel 5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazole derivatives (2010) 45: 5006-5010.
16. Foroumadi, A., Soltani, F., Jabini, R., Moshafi, M.H., Rasnani, F.M. (2004) Antituberculosis agents X. synthesis and evaluation of In Vitro antituberculosis activity of 2-(5-nitro-2-furyl)- and 2-(1-methyl-5-nitro-lH-imidazol-2-yl)-1,3,4-thiadiazole derivatives. Arch Pharm Res 27: 502506.
17. Hamad, N.S., Al-Haidery, N.H., Al-Masoudi, I.A., Sabri, M., Sabri, L., Al-Masoudi, N.A. (2010) Amino acid derivatives, part 4: Synthesis and anti-HIV activity of new naphthalene derivatives. Arch Pharm Chem Life Sci 343: 397-403.
18. Salomao, K., Souza, E.M., Carvalho, S.A., Silva, E.E., Fraga, C.A.M., Barbosa, H.S., Castro, S.L. (2010) In vitro and in vivo activity of 1,3,4-thiadiazole-2-arylhydrazone derivatives of megazol on Trypanosoma cruzi. Antimicrob Agents Chemother
19. Maresca, A., Supuran, C.T. (2011) (R)-/(S)-10-Camphorsulfonyl-substituted aromatic/ heterocyclic sulfonamides selectively inhibit mitochondrial over cytosolic carbonic anhydrases. Bioorg Med Chem Lett 21: 1334-1337.
20. Gomathi, Vellaiswamy. Synthesis, spectral characterization and antimicrobial screening of novel Schiff bases from sulfa drugs / Vellaiswamy Gomathi, Ramaswamy Selvameena // International journal of current pharmaceutical research. - 2014. - № 6(1). - P. 487-491.
21. Biological studies on derivatives of sulfanilamide and sulfathiazole / N. Elangovan [et al.] // International journal of current research in chemistry and pharmaceutical sciences. - 2016. - № 3(9). - P. 60-65.
22. Naeimi, H. Novel Organotin(IV)- Schiff Base Complexes: Synthesis, Characterization, Antimicrobial Activity, and DNA Interaction Studies / H. Naeimi, J. Safari, A. Heidarnezhad // Dyes and Pigments. - 2007. - Vol. 73. - P. 251-253.
23. Synthesis, Characterization of Poly(E)- 3-amino-4-((3- bromophenyl)diazenyl)- 1Hpyrazol-5-ol: Investigation of Antibacterial Activity, Fluorescence, and Optical Properties / Turan, E. [et al.] // Fibers and Polymers. - 2012. - Vol. 13, № 4. - P. 415-424.
