CC BY
2
УДК 547:579.61(045)
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЦИНДОЛИЛ)ТРИФТОРАЦЕТАМИДОВ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 6-АМИНОИНДОЛОВ И.С. Степаненко1, С.А. Ямашкин2*, М.А. Юровская3
(1 ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»; 2 ФГБОУ ВО «Мордовский государственный педагогический институт им. М.Е. Евсевьева»; 3 ФГБОУ ВО «Московский государственный университета имени М.В. Ломоносова», химический факультет, кафедра органической химии; *e-mail: ymahkina@mail.ru)
При осуществлении синтеза новых .^-(индол-б-ил)трифторацетамидов изучена реакция ацилирования замещенных 6-аминоиндолов этиловым эфиром трифтор-уксусной кислоты. Установлены особенности протекания реакции в зависимости от характера орто-заместителя к аминогруппе в бензольном кольце молекулы индола. Полученные соединения, имеющие исключительно амидную таутомерную форму, были подвергнуты скринингу на противомикробную активность по отношении к штаммам микроорганизмов S. aureus 6538, S. aureus 43300 (MRSA), E. coli 25922, P. aeruginosa 27853, S. pyogenes 19615. Приведены результаты выявленной противомикробной активности исследованных соединений, превосходящую аналогичную активность препарата сравнения диоксидина.
Ключевые слова: трифторацетилирование гетероароматических аминов этилтрифтор-ацетатом, замещенные Ж-(индол-6-ил)трифторацетамиды, противомикробная активность Ж-(индол-6-ил)трифторацетамидов.
Замещенные 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолы используют в качестве исходных компонентов при синтезе биологически активных соединений (индолиламидов, индолиленаминов, пир-ролохинолинов). Среди них имеются соединения, обладающие противомикробной активностью, причем способность подавлять развитие штаммов микроорганизмов зависит от природы заместителей и структуры индольного соединения [1, 2].
Так, индолиламиды на основе 7-амино-2,3-диметил-, 7-амино-1,2,3-триметилиндолов и этилтрифторацетата проявляют противомикробную активность, сравнимую с широко используемым в клинической практике препаратом ди-оксидином [3]. Продолжая исследования в этом направлении, мы получили и исследовали на противомикробную активность новые ^-(индол-6-ил)трифторацетамиды 5-8. При получении амидов изучены реакции трифторацетилирова-ния 6-амино-2,3,5-триметил-, 1,2,3,5-тетраме-тил-, 2,3-диметил-5-метокси-, 1,2,3-триметил-5-метоксииндолов (1-4). В качестве мягкого ацилирующего средства использован этиловый эфир трифторуксусной кислоты. Применение этилтрифторацетата в этих целях связано с тем, что аминоиндолы трифторацетилируются изби-
рательно только по аминогруппе, не затрагивая группу NH пиррольного кольца. Мы установили, что аминоиндолы 1-4 при нагревании в бензоле с этилтрифторацетатом со следами ледяной уксусной кислоты превращаются в соответствующие амиды 5-8 (схема 1).
Для окончания реакции требуется многочасовое нагревание на водяной бане. Конец превращений определяют хроматографически. По временному интервалу полного протекания трифто-рацетилирования можно судить о реакционной способности каждого из четырех использованных аминоиндолов. Так, для полного превращения метоксизамещенных аминоиндолов 3, 4 в соответствующие амиды 7, 8 требуется 32-34 ч нагревания, в то время как амины с орто-метильной группой требуют более чем удвоенного интервала времени (74-84 ч). Такое различие в реакционной способности аминоиндолов невозможно объяснить с позиции их нуклеофиль-ных возможностей, так как расчетные величины а. е. з. (атомные величины заряда) на атомах азота аминогруппы в молекулах всех соединений довольно близки (для аминоиндолов 1, 2, 3 и 4 величины а.е.з. составляют -0,8290; -0,8290; -0,8232 и -0,8232 соответственно; расчеты проведены методом функционала плотности (ЭРТ)
С х е м а 1
при использовании гибридного функционала Б3ЬУР и базисного набора 6-3Ш) [4-6]. Вероятно, на протекание реакции нуклеофильного замещения определенное влияние оказывают стерические факторы: подход этоксикар-бонильной группы к аминогруппе пространственно больше ограничивает метильный радикал, чем метоксигруппа.
В пользу образования У-(2,3,5-триметил-1Н-индол-6-ил)-, У-(1,2,3,5-тетраметил-1Н-индол-6-ил)-, У-(2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-ил)-, У-(1,2,3-триметил-5-метокси-1Н-индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамидов (5-8) свидетельствуют полученные спектры УФ, ЯМР 1Н, 19Б и масс-спектры.
УФ-спектры амидов 5, 6 характеризуются тремя полосами поглощения (210пл, 225, 290 нм для амида 5; 210пл, 232, 297 нм для амида 6) в отличие от аналогичных спектров исходных аминов 1, 2, где имеют место четыре полосы (212пл, 233, 277, 307 нм для амина 1; 215пл., 237, 291, 310 нм для амина 2). В спектрах полученных соединений 5, 6 в области длинных волн проявляется одно широкое поглощение вместо двух ярко выраженных длинноволновых полос в спектрах исходных аминов. В спектрах 1-метилзамещен-ных (в отличие от незамещенных) как исходных, так и полученных амидов, все полосы поглощения незначительно смещены в область длинных волн. Изменения в картине УФ-спектров амино-индолов 3, 4 при превращении их в соответствующие амиды 7, 8 аналогичны. Так, в спектрах амидов также проявляются три максимума поглощения (209пл, 228, 312 нм для амида 7, 209, 227, 312 нм для амида 8) вместо четырех полос в спектрах исходных аминов (212пл, 230, 285пл, 312 нм для амина 3; 212пл, 231, 293, 313 нм для амина 4). Как видно, максимумы полос поглощения неметилированного и метилированного по азоту пиррольного кольца амида в этом случае находятся в области одинаковых длин волн.
Таким образом, главное отличие спектров амидов 7, 8, так же как и амидов 5, 6, состоит
в наличии одной объединенной длинноволновой полосы вместо двух в аминах, что свидетельствует об изменении характера замещения в бензольном кольце п-п - сопряженной части индольной системы. Однако в спектрах метоксизамещенных амидов 7, 8, в отличие от амидов 5, 6, длинноволновая полоса смещена в область длинных волн на 15-20 нм, вероятно, из-
за включения в цепь сопряжения СН3О-группы.
1 3
В спектрах ЯМР Н соединений 5, 6 в
ДМСО-^ наблюдаются одиночные сигналы во-дородов трех метильных групп (3-СН3 - 2.13 м.д., 2-СН3 - 2.22 м.д., 5-СН3 - 2.30 м.д. для амида 5), четырех метильных групп (3-СН3 - 2.13 м.д., 2-СН3 - 2.20 м.д., 5-СН3 - 2.28 м.д., 1-СН3 -3.57 м.д. для амида 6), двух протонов бензольного кольца (7-Н - 7.10 м.д., 4-Н - 7.23 м.д. для амида 5, 7-Н - 7.20 м.д., 4-Н - 7.25 м.д. для амида 6), амидного водорода (6-ЫН - 10.73 м.д. для амида 5, 6-ЫН - 10.79 м.д. для амида 6), что соответствует амидным структурам.
Спектры ЯМР 'Н в ДМСО-^ также подтверждают строение амидов 7, 8. В спектрах имеются синглетные сигналы водородов трех метильных групп для амида 7 (3-СН3, 2-СН3, 5-ОСН3) в области 2.11, 2.26, 3.79 м.д. соответственно, четырех метильных групп для амида 8 (3-СН3, 2-СН3, 1-СН3, 5-ОСН3) в области 2.14, 2.28, 3.5(5, 3.79 м. д. соответственно, двух протонов бензольного кольца (7-Н - 6.97 и 4-Н - 7.37 м.д. для амида 7, 7-Н - 7.01 и 4-Н - 7.42 м.д. для амида 8), слабопольного сигнала амидного протона 6-ЫН в области 10.53 м.д. для амида 7 и в области 10.41 м.д. для амида 8.
Доказательством наличия трифторметильной группы в полученных соединениях служат спектры ЯМР 19Б, где имеются синглетные сигналы с химическим сдвигом -73.78 м.д. для амида 5, 73.78 м.д. для амида 6, -73.78 м.д. для амида 7 и -73.75 м.д. для амида 8.
Структура амидов 5-8 подтверждается также их поведением в условиях электронной ионизации. На основании полученных
С х е м а 2
масс-спектральных данных предложена схема масс-спектрального распада соединений 5-8 (схема 2).
Полученные амиды 5-8 довольно устойчивы в условиях масс-спектральной съемки, о чем свидетельствуют пики молекулярных ионов Ф (91,89%), Ф1 (100,00%), Ф2 (100,00%), Ф3 (100,00%). Основным направлением распада молекулярных ионов трифторметилзамещенных амидов 5, 6 является элиминирование трифтор-ацетильного радикала (Б3С-СО) из боковой цепи с образование ионов Ф4 (87,79%) для соединения 5 и Ф5 (56,56%) для соединения 6. Образование ионов Ф8 (30,83%), Ф9 (9,01%) обусловлено преобразованием триметилзамещенного пир-рольного кольца в ^-метилпиридиновое за счет отщепления атома водорода от молекулярных ионов [7], причем метильная группа, вероятно, стабилизирует данный ион. Этим можно объяс-
нить то, что в спектрах соединений 5, 7, не метилированных по пиррольному азоту, пики аналогичных ионов отсутствуют. Электронная ионизация амидов 7, 8 большей частью обусловлена наличием в молекулах метоксигруппы, хотя образование ионов Ф6 (11,41%), Ф7 (7,21%) за счет элиминирования трифторацетильного радикала в незначительной степени также наблюдается. В основном соединения 7, 8 ведут себя в условиях электронной ионизации как производные бензола с орто-заместителями Я-О и ЯХ-ЫН [8]. В их спектрах обнаружено присутствие ионов Ф12 (61,36%) для соединения 7 и Ф13 (41,64%) для соединения 8, обусловленное последовательной потерей от молекулярных ионов ме-тильного и трифторметильного радикалов (возможно также одновременное отщепление молекулы 1,1,1-трифторэтана за счет орто-эффекта. В дальнейшем ионы Ф12 и Ф13, элиминируя моле-
Значения величин МПК в мкг/мл для соединений С3, С4, Х3, Х4 и диоксидина в отношении исследуемых
штаммов микроорганизмов
Микроорганизм Контроль диоксидин, мкг/мл [9] Тип тест-штамма исследумого микроорганизма Соединения, МПК в мкг/мл
С3 С4 Х3 Х4
Staphylococcus spp. 125,0-1000,0 Staphylococcus aureus 6538-Р 250,0 125,0 125,0 0,98
Staphylococcus aureus 43300 АТСС (MRSA) 125,0 125,0 125,0 0,98
Escherichia coli 8,0-250,0 Escherichia coli 25922 АТСС 3,9 0,98 0,98 0,98
Pseudomonas aeruginosa 125,0-1000,0 Pseudomonas aeruginosa 27853 АТСС 3,9 1,98 250,0 3,9
Streptococcus spp. 8,0-250,0 Streptococcus pyogenes 19615 АТСС 0,98 0,98 125,0 31,3
кулу этилен-1,2-диона перегруппировываются в ионы пирроло[3,2-с] пиридина Ф14 (28,23%), Ф15 (14,11%). Интенсивный сигнал CF3 в спектрах обусловлен распадом трифторацетильного радикала и 1,1,1-трифторэтана.
Таким образом, направление масс-спектрального распада У-(индол-6-ил)трифтора-цетамидов значительно отличается от аналогичного распада У-(индол-7-ил)трифторацетами-дов, изложенного нами в работе [3], что можно объяснить отсутствием имидных таутомерных форм для соединений 5-8 в условиях масс-спектральной съемки.
У У-(индолил-6-)трифторацетамидов, подвергнутых биоскринингу, обнаружена противо-микробная активность. Результаты исследования в виде значений минимальных подавляющих концентрации (МПК) приведены в таблице.
Как видно из таблицы, соединение С3 проявило выраженную активность в отношении грамотрицательных тест-штаммов исследуемых микроорганизмов и значения МПК для E. coli 25922 и P. aeruginosa 27853 составили 3,9 мкг/мл. В отношении грамположитель-ных микроорганизмов активность различалась, высокочувствительным оказался тест-штамм Streptococcuspyogenes 19615 (МПК 0,98 мкг/мл), рост тест-штаммов Staphylococcus aureus 6538-Р и Staphylococcus aureus 43300 (MRSA) подавлялся при концентрации 250,0 и 125,0 мкг/мл соответственно. Соединение С4 проявило сходную противомикробную активность в отношении грамположительных тест-штаммов и так же, как С3, подавляло рост Staphylococcus aureus 6538-Р
и Staphylococcus aureus 43300 (MRSA) при кон -центрации в Мюллер-Хинтон-бульоне (МХБ), равной 125,0 мкг/мл. Высокочувствительным оказался тест-штамм Streptococcus pyogenes 19615, МПК для него составила 0,98 мкг/мл. В отношении грамотрицательных штаммов исследуемое соединение было высокоактивно, МПК для E. coli 25922 и P. aeruginosa 27853 составила 0,98 и 1,98 мкг/мл соответственно. Наименьшую противомикробную активность среди исследуемых соединений проявило соединение Х3. Высокочувствительным оказался только тест-штамм E. coli 25922. МПК для него равнялась 0,98 мкг/мл. В остальных случаях значения МПК исследуемого соединения Х3 составляли, мкг/мл: 125,0 (для S. aureus 6538-Р); 125,0 (для S. aureus 43300 (MRSA)); 250,0 (для P. aeruginosa 27853); 125,0 (для S. pyogenes 19615), что свидетельствует о невысокой чувствительности данных штаммов к исследуемому соединению, но не исключает чувствительность опытных штаммов микроорганизмов. Наибольшую про-тивомикробную активность показало соединение Х4. Используемые тест-штаммы микроорганизмов проявили высокую чувствительность к данному соединению, о чем свидетельствуют значения величин МПК, мкг/мл: 0,98 (для S. aureus 6538); 0,98 (S. aureus 43300 (MRSA)); 0,98 (E. coli 25922); 3,9 (P. aeruginosa 27853); 31,3 (S. pyogenes 19615). В качестве препарата сравнения использовали противомикроб-ный препарат диоксидин (производное ди-N-оксихиноксалина) («Биосинтез», раствор для местного применения, эндотрахеального и вну-
тривенного введения, 10 мг/мл), широко применяемый в лечебной практике. Этот препарат обладает высокой химиотерапевтической активностью in vivo на модельных инфекциях, близких по патогенезу к патологическим процессам у человека (гнойные менингиты, пиелонефриты, септикопиемии) и вызванных штаммами анаэробных бактерий, устойчивых (в том числе полирезистентных) к препаратам других классов, включая штаммы синегнойной палочки и метициллинустойчивых стафилококков. Диок-сидин характеризуется широким антибактериальным спектром с бактерицидным действием, активен также в отношении грамположитель-ных и грамотрицательных аэробных условно-патогенных бактерий. Показана активность ди-оксидина в отношении микобактерий туберкулеза. Выявленная противомикробная активность исследованных индолиламидов превосходит аналогичную активность препарата сравнения диоксидина, который способен подавлять рост грамположительных штаммов представителей рода 81арку1оеосст (в диапазоне концентраций 125-1000 мкг/мл) и рода Streptococcus (в диапазоне концентраций 64-1000 мкг/мл), а также активен в отношении различных штаммов Escherichia coli (в диапазоне концентраций 8,0-250,0 мкг/мл) и Pseudomonas aeruginosa (в диапазоне концентраций 125,0-1000,0 мкг/мл)
[9].
Сравнение данных по микробиологическим исследованиям, приведенных в настоящей работе для ^-(индол-6-ил)трифторацетамидов, с полученным нами ранее для ^-(индол-7-ил)три-фторацетамидов [3] показывает, что существует зависимость изменения противомикробной активности индолилтрифторацетамидов в зависимости от места расположения амидной группы и природы заместителя в бензольном кольце ин-дольного бицикла, но это станет предметом отдельного исследования.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на мультиядер-ном спектрометре ядерного магнитного резонанса «Joel JNM-ECX400» (400 МГц) в ДМСО^6. Электронные спектры получены на приборе «LEKI SS2109UV» в этаноле. Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектрометре «Finnigan MAT INC0S-50» с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации 70 эВ. Элементный анализ проводили на элементном анализаторе «vario MICRO cube». Названия ами-
нам, амидам даны по правилам компьютерной программы ACD/LABS IUPAC Name Generator. Структурные формулы соединений нарисованы в компьютерной программе ISIS Draw 2,4. Для расчета эффективных зарядов на атомах азота (в а.е.з.) в аминах 1-4 использовали метод функционала плотности с гибридным функционалом B3LYP [4] и базисным набором 6-31G [5], расчеты осуществляли в программном пакете Orca [6]. Очистку продуктов реакции проводили методом колоночной хроматографии. В качестве сорбента использовали оксид алюминия (нейтральный, I и II ст. акт. по Брокману). Контроль за чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 (система - хлороформ).
^-(2,3,5-триметил-1И-индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамид (5, лабораторный шифр Х3). К раствору 0,50 г (2,87 ммоль) 6-амино-2,3,5-триметилиндола (1) в 150 мл абсолютного бензола добавляют каталитическое количество ледяной уксусной кислоты, 5 мл (42 ммоль) этилового эфира трифторуксусной кислоты и кипятят на водяной бане в течение 84 ч (хроматографиче-ский контроль). Полученный ^-(2,3,5-триметил-1Н-индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамид очищают на колонке с окисью алюминия в хлороформе. Выход: 0,25 г (32,47%), Тпл = 160-161 °С. Rf = 0,24. Найдено, %: C 57,60;' Н 4,71; М 270 (масс-спектрометрически). C13H13N2F30. Вычислено, %: C 57,78; Н 4,85; М 270. УФ-спектр (этанол) Хмакс (lg в): 210ra (4.43), 225 (4.48), 290 (4.10) нм; спектр ЯМРХН (ДМСО-d^: 2.13 (3Н, с, 3-СН3), 2.22 (3Н, с, 2-СН3), 2.30 (3Н, с, 5-СН3), 7.10 (1Н, с, Н-7), 7.23 (1Н, с, Н-4), 10.61 (1Н, с, Н-1), 10.73 (1Н, с, 6-ЫН) м.д.; спектр ЯМР19¥ (ДМСО-d^: -73.78 (c, CF3) м.д. Масс-спектр Jm/z (% от JMaiJ: 271 (16,82%), 270 (91,89%), 174 (11,81%), 173 (87,79%), 172 (15,32%), 171 (22,62%), 130 (10,01; 8,71%), 69 (100,00%).
N- (1,2,3,5-тетраметил-1Н - индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамид (6, лабораторный шифр С3). Получают аналогично из 0,60 г (3,19 ммоль) 6-амино-1,2,3,5-тетраметилиндола (2), но реакционную смесь нагревают на водяной бане течение 74 ч. Выход ^-(1,2,3,5-тетраметил-1Н - индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамида 0,35 г (38,6%), Тпл = 174-175 °С. Rf = 0,73. Найдено, %: C 59,01; Н 5,20; М 284 (масс-спектрометрически). C14H15N2F30. Вычислено, %: C 59,15; Н 5,32; М 270. УФ-спектр (этанол) ^маКС (lg в): 210Пл (4.34), 232(4.47), 297(3.97) нм; спектр ЯМРХН (ДМСО-d^: 2.13 (3Н, с, 3-СН3),
2.20 (3Н, с, 2-СН3), 2.28 (3Н, с, 5-СН3), 3.57 (3Н, с, 1-СН3), 7.20 (1Н, с, Н-7) 7.25 (1Н, с, Н-4), 10.79 (1Н, с, 6-ЫН) м.д.; спектр ЯМР19Б (ДМСО-а6): -73.78 (с, СБ3) м.д. Масс-спектр /т,2 (% от ./макс): 285 (13,81%), 284 (100,00%), 283 (30,83%), 188 (10,31%), 187 (56,56%), 185 (8,01%), 172 (13,31%), 171 (19,62%), 144 (10,01%), 130 (10,41%), 69 (58,76%).
У-(2,3-диметил-5-метокси-1Ы-индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамид (7, лабораторный шифр Х4). Получают аналогично из 0,40 г (2,11 ммоль) 6-амино-2,3-диметил-5-метоксииндола (3), но реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 36 ч. Выход У-(2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамида 0,50 г (82,0%), Тпл = 186-187 °С. Я = 0,48. Найдено, %: С 54,41; Н 4,39; М 286 (масс-спектрометрически). С13Н13Н2Р302. Вычислено, %: С 54,55; Н 4,58; М 2386. УФ-спектр (этанол) Хмжс (^ 8): 209(4.34), 228(4.38), 312(4.08) нм; спектр ЯМРХН (ДМСО-а6): 2.11 (3Н, с, 3-СН3), 2.26 (3Н, с, 2-СН3), 3.79 (3Н, с, 5-ОСН3), 6.97 (1Н, с, Н-7), 7.31 (1Н, с, Н-4), 10.25 (1Н, с, Н-1), 10.53 (1Н, с, 6-ЫН) м.д.; спектр ЯМР19Б (ДМСО-а6): -73.78 (с, СБ3) м.д. Масс-спектр /т|г (% от /мжс): 287 (14,71%), 286 (100,00%), 271 (24,12; 199,02%), 202 (61,36%), 187 (11,31%), 146 (28,23%), 145 (16,32%), 69 (49,75%).
.У-(5-метокси-1,2,3-триметил-1Н - индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамид (8, лабораторный шифр С4). Получают аналогично из 0,40 г (1,96 ммоль) 6-амино-5-метокси-1,2,3- триме-тилиндола (4), но реакционную смесь кипятят на водяной бане в течение 32 ч. Выход N-(5-метокси-1,2,3-триметил-1Н-индол-6-ил)-2,2,2-трифторацетамида 0,28 г (47,6%), Тпл = 158159 °С. Я/ = 0,88. Найдено, %: С 56.07; Н 5.11; М 300 (масс-спектрометрически). С14Н15Н2Р302. Вычислено, %: С 56,00; Н 5,04; М 300. УФ-спектр (этанол) Хмжс (^ 8): 208 (4,24), 227 (4,24), 312 (4,06) нм; спектр ЯМРХН (ДМСО-а6): 2.14
(3Н, с, 3-СН3), 2.28 (3Н, с, 2-СН3), 3.56 (3Н, с, 1-СН3), 3.79 (3Н, с, 5-ОСН3), 7.01 (1Н, с, Н-7), 7.42 (1Н, с, Н-4), 10.41 (1Н, с, 6^Н) м.д.; ЯМР19Р (ДМСО-аб): -73.75 (c, CF3) м.д. Масс-спектр Jmz (% от JMaKc): 301 (20,02%), 300 (100,00%), 299 (9,01%), 285 (27,73%), 216 (41,64%), 160 (14,11%), 69 (13,61%).
Антибактериальная активность И-(индол-6-ил)трифторацетамидов. При проведении микробиологического эксперимента исследуемые соединения использовали в виде раствора (в качестве растворителя применяли «Димек-сид» для приготовления растворов наружного применения, производство ОАО «Марбио-фарм»). В качестве тест-микроорганизмов при изучении противомикробной активности полученных соединений использовали музейные штаммы: Staphylococcus aureus 6538-Р АТСС, Staphylococcus aureus 43300 АТСС (MRSA), Escherichia coli 25922 АТСС, Pseudomonas aeruginosa 27853 АТСС, Streptococcus pyogenes 19615 АТСС. Музейные штаммы, используемые в работе, получены из коллекции музея живых культур ФГБУ «НЦЭСМП» Минзрава России, Becton Dickinson France S.A.S. Определение антимикробной активности полученных соединений проводили методом серийных разведений в бульоне (макрометодом «пробирочным») [10-12].
Источник финансирования: Исследование выполнено в рамках гранта на проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям научно-исследовательской деятельности вузов-партнеров по сетевому взаимодействию (ЧГПУ им. И.Я. Яковлева и МГПИ им. М.Е. Евсевье-ва) по теме «Целенаправленный синтез препаратов с противомикробным действием на основе замещенных 1Н - индол-6-иламинов».
Конфликта интересов нет.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Степаненко И. С., Ямашкин С.А., Костина Ю.А., Батрашева А.А., Сластников Е.Д. II Проблемы медицинской микологии. 2018. Т. 20. № 2. С. 117.
2. Степаненко И.С., Ямашкин С.А., Костина Ю.А., Сластников Е.Д., Батрашева А.А. // Вестн. Российского гос. мед. ун-та. 2019. № 2. С. 64.
3. Степаненко И.С., Ямашкин С.А., Котькин А.И., Юровская М.А. II Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2019. Т. 60. № 5. С. 35.
4. Stephens P.J., Devlin F.J., Chablowski C.F., Frisch M.J. // J. Phys. Chem. 1994. Vol. 98. P. 11623.
5. Hehre W. J., Ditchfield R., and Pople J. A. // J. Chem. Phys. 1972. Vol. 56. Р. 2257.
6. Neese F. // Mol. Sci. 2012. Vol. 2. № 1. P. 73.
7. Хмельницкий Р.А. // ХГС. 1974. № 3. С. 291.
8. Терентьев П.Б. Масс-спектрометрия в органической химии. М., 1979. С. 115.
9. Падейская Е.Н. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3. № 5. С. 105.
исследований лекарственных средств. М., 2012. С. 944.
12. Козлов Р. С., Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В., Склеенова Е.Ю., Тимохова А.В. и др. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам: клинические рекомендации. Смоленск, 2018. С. 206.
Поступила в редакцию 10.09.2019 Получена после доработки 12.10.2019 Принята к публикации 14.11.2019
SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF A-(INDOLYL) TRIFLUOROACETAMIDES BASED ON SUBSTITUTED 6-AMINOINDOLES
I.S. Stepanenko1, S.A. Yamashkin2*, M.A. Yurovskaya3
National Research Mordovia State University; 2Mordovia State Institute of Pedagogy; 3 Lomonosov Moscow State University; *е-mail: yamashk@yandex.ru)
When synthesizing new N-(indol-6-yl)trifluoroacetamides, the reaction of acylation of substituted 6-aminoindoles with trifluoroacetic acid ethyl ester was studied. The peculiarities of the reaction are established depending on the nature of the oriAo-substituent to the aminogroup in the benzols ring of the molecule of indole. The obtained compounds having exclusively amide tautomeric form were screened for antimicrobial activity against test-strains of microorganisms S. aureus 6538, S. aureus 43300 (MRSA), E. coli 25922, P. aeruginosa 27853, S. pyogenes 19615. As a result - the studied compounds have showed the antimicrobial activity with exceed the similar activity of the reference drug - dioxidine.
Key words: trifluoroacetylation of heteroaromatic amines with ethyl trifluoroacetate, substituted N-(indol-6-yl)trifluoroacetamides, antimicrobial activity of N-(indol-6-yl) trifluoroacetamides.
Сведения об авторах: Степаненко Ирина Семеновна - профессор кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии медицинского института Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева, докт. мед. наук (ymahkina@mail.ru);. Ямашкин Семен Александрович - профессор кафедры химии, технологии и методик обучения естественно-технологического факультета Мордовского государственного педагогического института им. М.Е. Евсевьева, докт. хим. наук, профессор (ya-mashk@yandex.ru); Юровская Марина Абрамовна - вед. науч. сотр. кафедры органической химии химического факультета МГУ, докт. хим. наук, профессор (ymar@ org.chem.msu.ru).
10. Определение чувсвительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. Т. 6. № 4. С. 306.
11. Миронов А. Н., Бунятян Н. Д., Васильев А. Н., Верстакова О. Л., Журавлева М. В., Лепахин В. К. и др. Руководство по проведению доклинических
