CC BY
69
Том 153, кн. 3
Естественные науки
2011
УДК 547.823
СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА
Н.В. Штырлин, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Р.З. Мусин, Ю.Г. Штырлин
Аннотация
На основе 5,6-дихлорметильного производного пиридоксина в реакциях нуклео-фильного замещения с дитиолами и вторичными аминами получены гетероциклические соединения. Состав и строение продуктов доказаны методами ЯМР 1Н ' и С спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа и РСА.
Ключевые слова: пиридоксин, нуклеофильное замещение, гетероциклические соединения.
Памяти профессора Е.Н. Климовицкого посвящается
Введение
Витамин В6 является одним из важнейших витаминов, необходимых для жизнедеятельности живых организмов. Название «витамин В6» применяется сразу к трем соединениям, отличающимся функциональными группами в у-поло-жении к атому азота пиридинового кольца: гидроксиметильной (пиридоксин), альдегидной (пиридоксаль) и аминометильной (пиридоксамин). Витамин В6, который в организме представлен коферментными формами - пиридоксаль-фосфатом и пиридоксаминфосфатом [1], входит в состав более 100 ферментов, контролирующих реакции переаминирования а-аминокислот с а-кетокислотами [2, 3], декарбоксилирования с отщеплением а- или ß-карбоксильной группы аминокислот [4, 5], рацемизации аминокислот [6, 7], расщепления ß-окси- и у-кето-а-аминокислот [8], замещения ß-оксигрупп а-аминокислот [9, 10] и некоторые другие процессы. Ферменты пиридоксальфосфата играют также важную роль в регуляции белкового, углеводного и липидного обмена, биосинтезе гема и биогенных аминов, гормонов щитовидной железы и других биологически активных соединений [11]. Помимо каталитического действия пиридоксаль-фосфат участвует в процессе активного транспорта некоторых аминокислот через клеточные мембраны, ему присуща функция регулятора конформацион-ного состояния гликогенфосфорилазы - главного регуляторного фермента, осуществляющего распад гликогена [12].
С помощью модификации различных положений в витамине В6 были получены вещества, проявляющие противоопухолевую [13], кардиопротекторную [14], антибактериальную [15], ноотропную [16], радиопротекторную [17], противовирусную [18] и многие другие виды биологической активности.
В рамках настоящей работы, являющейся продолжением исследований по 6-гидроксиметилзамещенным производным пиридоксина, рассмотрены способы получения гетероциклических структур на их основе.
Одним из наиболее удобных способов введения в молекулу различных функциональных групп является проведение реакций нуклеофильного замещения. Для вовлечения в данные реакции спиртовых гидроксильных групп, как правило, необходимо формирование на их основе хорошей уходящей группы путем ее взаимодействия с активирующими агентами, например с алкил- или арилсульфонатами [19, 20]. Для производных пиридоксина активация гидрок-сильных групп осуществляется путем взаимодействия с хлористым тионилом или метансульфонилхлоридом [21, 22].
В ранее опубликованных статьях был описан новый способ синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и проведено экспериментальное и теоретическое исследование циклических ацетонидов на его основе [23, 24]. Для активации гидроксиметильных групп 5,6-бис(гидроксиметил)-2,2,8-триметил-4#-[1,3]диоксепино[4,5-с]пиридина I были предприняты попытки получения мезильного производного на его основе. Однако вместо ожидаемого производного в реакциях соединения I с метансульфонилхлоридом было получено соответствующее дихлорпроизводное II. Столь неожиданный ход реакции в отличие от производных пиридоксина, мезилаты которых выделены в индивидуальном виде [22], связан с эффектом стерической загруженности пентазамещенных пиридинов, проявляющимся в значительном увеличении скорости замещения ме-зилатной группы присутствующим в реакционной смеси хлорид-ионом. Попытки выделить мезильные производные в индивидуальном виде удалением хлорид-иона из сферы реакции при взаимодействии с нитратом серебра не увенчались успехом из-за сильного осмоления реакционной смеси.
1. Обсуждение результатов
ш
С большим выходом хлорпроизводное II удалось получить, используя в качестве хлорирующего агента хлористый тионил, причем соединение II может быть получено как из шестичленного кеталя I, так и из его семичленного изомера III. При этом происходит изомеризация семичленного цикла в шестичленный.
Наличие в соединении II двух хлорметильных групп в соседних положениях пиридинового кольца открывало широкие возможности для получения циклических структур в реакциях нуклеофильного замещения с биснуклеофилами. Первоначально для получения подобного рода структур в реакции нуклео-фильного замещения с хлорпроизводным II использовали различные дитиолы. При эквимольном соотношении соединения II и о-бис(меркаптометил)бензола был получен тетрациклический продукт IV. Аналогично в реакции с этандитио-лом при эквимольном соотношении субстрата и реагента был получен соответствующий трициклический продукт V, содержащий восьмичленный цикл с двумя атомами серы. Состав и структура синтезированных соединений доказаны с использованием физических методов ЯМР 'Н и С спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА, а также элементного анализа.
IV V
По данным рентгеноструктурного анализа в кристалле соединения V восьмичленный гетероцикл реализуется в конформации «твист - ванна - кресло»: четырехатомный фрагмент С 8 8 С можно считать плоским в пределах 0.07(3) А, при этом атомы С2 и С9 отстоят от него по одну сторону на -1.224(2) А и -1.160(2) А соответственно, а атомы С5 и С6 - по разные стороны на 0.537(3) А и -0.479(3) А соответственно. Шестичленный цикл находится в конформации «полукресло»: четырехатомный фрагмент СпС10С15014 плоский в пределах
А 12 13 ^
, атомы О и С отстоят от него по разные стороны на -0.269(1) А и 0.443(2) А (рис. 1).
В кристаллической упаковке молекулы попарно объединены стекинг-взаи-модействиями пиридиновых циклов с кратчайшими расстояниями между их плоскостями 3.56 А.
Помимо реакций с серосодержащими нуклеофилами представляло интерес получить циклические производные и с различными азотсодержащими нук-леофилами.
Рис. 1. Геометрия соединения V в кристалле
Однако в реакции соединения II с этилендиамином как при эквимольном, так и при значительном избытке аминной компоненты всегда наблюдается смесь продуктов аминирования. Судя по данным ЯМР Н спектроскопии в реакционной смеси наблюдается образование большого количества продуктов, по-видимому, региоизомерных моно- и бис-аддуктов, что свидетельствует о близких константах скорости соответствующих процессов моно- и бис-алкилирования аминов. Попытки выделения их в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии оказались безуспешными. Многократные попытки варьирования температуры и времени реакции, природы растворителя также приводили к образованию неразделимой смеси продуктов аминирования. Аналогичную ситуацию с образованием большого количества продуктов мы наблюдали и в реакции хлорпроизводного II с аммиаком или изопропиламином. По этой причине мы перешли к использованию в качестве нуклеофилов вторичных аминов, для которых процессы полиалкилирования представляются маловероятными.
Оказалось, что при переходе к диэтиламину действительно образуется только один продукт с достаточно высоким выходом. Структура полученного трициклического продукта VI, содержащего дигидропиррольный цикл, доказана данными ЯМР :Н и 13С спектроскопии и масс-спектрометрии. Мы полагаем, что столь необычный факт селективного получения четвертичных аммониевых солей, указывающий на близкие скорости последовательных реакций алкили-рования вторичного амина двумя хлорметильными группами соединения II, также обусловлен стерическими особенностями пентазамещенных пиридинов. Аналогичный результат был получен и при использовании в качестве К-нук-леофила менее стерически загруженного диметиламина. Единственным продуктом реакции, как и в случае с диэтиламином, является четвертичная аммонийная соль VII. Безусловно, что столь интересная реакция внутримолекулярного алкилирования вторичных аминов с образованием четвертичной аммонийной соли, селективно протекающая в достаточно мягких условиях, представляет несомненный интерес и заслуживает дальнейшего исследования.
Таким образом, в результате проведенного исследования на основе 5,6-бис(хлорметил)-2,2,8-триметил-4#-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридина II с использованием реакций нуклеофильного замещения с дитиолами и вторичными аминами
VI VII
впервые получены гетероциклические структуры, содержащие пяти-, восьми-или десятичленный цикл, сочлененный с пиридиновым кольцом пиридоксина.
2. Экспериментальная часть
Рентгеноструктурный анализ. Монокристаллы соединения V получали кристаллизацией из ацетона. Рентгеноструктурный эксперимент проводили на дифрактометре Smart Apex II (X (Mo-Ka) = 0.71073 Â, температура 293 К). Проведен полуэмпирический учет поглощения по программе SADABS. Структуры расшифрованы прямым методом. Позиции и температурные параметры неводородных атомов уточнены в изотропном, а затем в анизотропном приближении полноматричным МНК. Атомы водорода помещены в геометрически рассчитанные положения и включены в уточнение в модели «наездник». Все расчеты выполнены с использованием комплекса программ SHELXL-97 [25].
Кристаллы V триклинные. При 20 °С a 9.191(1), b 9.544(1), с 10.205(2) Â, а 114.876(2), в 104.265(2), г 104.880(1)°, V 717.9(2) Â3, Z 2, ûU 1.376 г/см3, пространственная группа P-1, цМо 0.368 см-1. Измерены интенсивности 6130 независимых отражений, 2015 из которых с I > 2а. Окончательные значения факторов расходимости R 0.040, Rw 0.0906.
Хромато-масс-спектрометрическое исследование проводилось на приборе DFS Thermo Electron Corporation (США). Метод ионизации - электронный удар. Энергия ионизирующих электронов составляла 70 эВ, температура источника ионов 280 °С. Использовали капиллярную колонку DB-5MS, длиной 30 м, диаметром 0.254 мм. Газ-носитель - гелий. Обработку масс-спектральных данных проводили с использованием программы Xcalibur. Пробу вводили в виде смеси с хлороформом в соотношении ~ 1 : 100.
Спектры ЯМР и 13С зарегистрированы на приборе Bruker AVANCE 400 (400 и 100 МГц для ядер и 13С соответственно). Химический сдвиг определяли относительно сигналов остаточных протонов дейтерорастворителя. Данные элементного анализа получены на приборе Perkin Elmer 2400 Series II. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 и Sorbfil Plates. Препаративную хроматографию соединений проводили на силикагеле КСКГ фр. 0.10-0.16 (Экофарм).
5,6-Бис(хлорметил)-2,2,8-триметил-4#-[1,3] диоксино [4,5-с] пиридин (II).
а) К раствору 1.0 г (4.18 ммоль) соединения I [24] в 30 мл хлороформа и 1.06 г (10.4 ммоль) триэтиламина добавляли при 0 °С по каплям 0.78 мл (10.1 ммоль) метансульфонилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в хлороформе, промывали водой, органическую часть отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход продукта 0.81 г (70%), бесцветные кристаллы. Т. пл. 162-164 °С. Спектр ЯМР'И (СБСУ, 8, м.д.: 1.55 с (6Н, 2СН3), 2.40 с (3Н, СН3), 4.58 с (2Н, СН2), 4.72 с (2Н, СН2), 4.94 с (2Н, СН2). ЯМР 13С {Н} (СБСЬ), 8, м.д.: 18.47, 24.61 (СН3); 37.56, 44.60 (СН2С1); 58.22 (СН2О); 99.92 (С(СН3)2); 125.36, 126.25, 144.92, 146.25, 148.31 (С^). Найдено (%): С, 51.72; Н, 5.35; К, 5.03. С^СЬ^. Вычислено (%): С, 52.19; Н, 5.47; К, 5.07.
б) В 10 мл хлористого тионила растворяли 0.5 г (2,09 ммоль) соединения I и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а твердый остаток нейтрализовывали 25%-ным раствором поташа в водном спирте, после чего растворитель удаляли в вакууме, а сухой остаток растворяли в хлороформе, осадок отфильтровывали. Далее раствор очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход продукта 0.49 г (85%).
в) В 10 мл хлористого тионила растворили 0.5 г (2.09 ммоль) соединения III [24] и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а твердый остаток нейтрализовывали 25%-ным раствором поташа в водном спирте. Растворитель отгоняли в вакууме. Далее сухой остаток растворяли в хлороформе, осадок отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход продукта 0.37 г (65%).
3,3,5-Триметил-1-гидро-7,9,10,11,12,14-гексагидробензо-[1,3]диоксино-[5,4-^][1,6]дитиоцино[3,4-6]пиридин (IV). К раствору 0.25 г (3.68 ммоль) этилата натрия и 0.31 г (1.82 ммоль) о-бис(меркаптометил)бензола в 10 мл абсолютного этанола при 0 °С прибавляли 0.5 г (1.81 ммоль) соединения II. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент -хлороформ-петролейный эфир 1 : 1, затем хлороформ). Выход продукта 0.24 г (36%), бесцветные кристаллы. Т. пл. 210 °С. Спектр ЯМР :Н (СБС13), 8, м.д.: 1.57 с (6Н, 2СН3), 2.44 с (3Н, СН3), 3.42 с (2Н, СН28), 3.43 с (2Н, №28), 3.55 с (2Н, СН28), 3.63 с (2Н, СН28), 5.03 с (2Н, СН2О), 7.27-7.65 м (4Н, С6Н4). ЯМР 13С {Н} (СБСЬ), 8, м.д.: 18.69, 24.76 (СН3); 25.68, 28.55, 29.49, 30.25 (СН28); 59.18 (СН2О); 99.46 (С(СН3)2); 124.77, 125.78, 127.54, 127.71, 129.03, 130.18, 136.50, 136.82, 145.14, 147.73, 147.76 (Сдг). Найдено (%): С, 64.65; Н, 6.29; К, 4.34; 8, 16.91. С20^Ш282. Вычислено (%): С, 64.31; Н, 6.21; К, 3.75; 8, 17.17. Масс-спектр: Найдено: [М]+ 374. С20Н23Ш282. Вычислено: М = 373.5.
3,3,5-Триметил-7,9,10,12-тетрагидро-1#-[1,3]диоксино[5,4-й!][1,4]дитиоци-но [6,7-6] пиридин (V). К раствору 0.24 г (4.44 ммоль) метилата натрия и 0.18 мл (2.15 ммоль) этандитиола в 10 мл абсолютного метанола при 0 °С прибавляли 0.6 г (2.17 ммоль) соединения II. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 40 °С. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в хлороформе, нерастворимый осадок отфильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлоро-форм-петролейный эфир 1 : 1, затем хлороформ). Выход продукта 0.34 г (52%), бесцветные кристаллы. Т. пл. 146-148 °С. Спектр ЯМР :Н (СБС13), 5, м.д.: 1.50 с (6Н, 2СНз), 2.37 с (3Н, СНз), 2.71 м (2Н, СН28), 2.89 м (2Н, СН28), 3.61 с (2Н, СВД, 3.87 с (2Н, СН28), 4.87 с (2Н, СН2О). ЯМР 13С {Н} (СБСЬ), 5, м.д.: 18.44, 24.49 (СН3); 26.47, 32.78, 33.82, 34.98 (СН28); 58.79 (СН2О); 99.33 (С(СН3)2); 124.24, 124.82, 145.02, 147.03, 147.44 (Сруг). Масс-спектр: Найдено: [М]+ 297. С14Н19Ш282. Вычислено: М = 297.4.
8,8-Диэтил-3,3,5-триметил-1,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксино[5,4-^| пирроло-[3,4-6] пиридиний хлорид (VI). К раствору 0.3 г (1.08 ммоль) соединения II в 15 мл хлороформа приливали 0.2 г (2.78 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Затем раствор промывали водой, водную часть отделяли и сушили досуха. Далее твердый остаток растворяли в хлороформе, нерастворимый осадок отфильтровывали, а фильтрат сушили досуха. Выход продукта 0.26 г (77%), бесцветные кристаллы. Т. пл. 228 °С (разл.). Спектр ЯМР :Н (СБСЬ), 5, м.д.: 1.40 т (6Н, 2СН9СН3, Ли = 7.1 Гц), 1.52 с (6Н, 2СН3), 2.35 с (3Н, СН3), 3.94 м (4Н, 2СН2СЩ, 4.70 с (2Н, СН2), 4.89 с (2Н, СН2), 5.41 с (2Н, СН2). ЯМР 13С {Н} (СБСЬ), 5, м.д.: 9.37, 18.53, 24.78 (СН3); 58.25, 58.633, 64.95, 65.25 (СН2); 100.90 (С(СН3)2); 120.84, 123.14, 141.43, 146.70, 149.90 (Сруг). Масс-спектр: Найдено: [М - НС1]+ 277. С16Н25СШ2О2. Вычислено: М = 312.8.
3,3,5,8,8-Пентаметил-1,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксино[5,4-й?]пирроло[3,4-Ь]-пиридиний хлорид (VII). К раствору 0.5 г (1,81 ммоль) соединения II в 20 мл хлороформа приливали 1.22 г (9 ммоль) 33%-ного спиртового раствора димети-ламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Затем раствор промывали водой, водную часть отделяли и сушили досуха. Далее твердый остаток растворяли в хлороформе, нерастворимый осадок отфильтровали, а фильтрат сушили досуха. Выход продукта 0.36 г (69%), бесцветные кристаллы. Т. пл. 222-224 °С (разл.). Спектр ЯМР :Н (СБС13), 5, м.д.: 1.51 с (6Н, 2СН3), 2.34 с (3Н, СН3), 3.73 с (6Н, 2СН3), 4.82 с (2Н, СН2), 4.84 с (2Н, СН2), 5.31 с (2Н, СН2). ЯМР 13С {Н} (СБСЬ), 5, м.д.: 18.49, 24.76 (СН3); 53.72, 58.46, 67.90, 70.25 (СН2); 100.85 (С(СН3)2); 120.65, 123.55, 142.22, 146.62, 149.82 (Сруг). Масс-спектр: Найдено: [М - НС1]+ 249. С14Н21СШ2О2. Вычислено: М = 284.8.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (ГК № 14.740.11.1027 от 23 мая 2011 г.).
Summary
N.V. Shtyrlin, L.P. Sysoeva, O.A. Lodochnikova, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin. Synthesis of Heterocyclic Compounds on the Basis of 6-Substituted Pyridoxine Derivatives.
On the basis of 5,6-bis(chloromethyl) pyridoxine derivative, novel heterocyclic compounds were obtained in the reactions of nucleophilic substitution with dithiols and secondary amines. The composition and structure of the products were confirmed by a number of physical methods: :Н and 13С spectroscopy, mass spectrometry, elemental and X-ray analysis.
Key words: pyridoxine, nucleophilic substitution, heterocyclic compounds.
Литература
1. Wood W.A. The discovery, synthesis and role of pyridoxal phosphate: phase I of many phases in the Gunsalus odyssey // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 2003. - V. 312, No 1. - P. 185-189.
2. Umbreit W. W., O 'Kane D.J., Gunsalus I. Function of the vitamin B6 group: mechanism of transamination // J. Biol. Chem. - 1948. - V. 176, No 2. - P. 629-637.
3. Snell E. The vitamin B6 group. V. The Reversible heteroconversional of pyridoxal and pyrido-xamine by transamination reactions // J. Am. Chem. Soc. - 1949. - V. 67, No 2. - P. 194-197.
4. Umbreit W.W., Gunsalus I. The function of pyridoxine derivatives: arginine and glutamic acid decarboxylases // J. Biol. Chem. - 1945. - V. 159, No 2. - P. 333-341.
5. Rothberg S., Steinberg D. Studies on the mechanism of enzymatic decarboxylation // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - V. 79, No 12. - P. 3274-3278.
6. Wood W.A., Gunsalus I.C. D-Alanine formation: a racemase in Streptococcus faccalis // J. Biol. Chem. - 1951. - V. 190, No 1. - P. 403-416.
7. Park H., Kim K-M., Lee A., Ham S., Nam W., Chin J. Bioinspired chemical inversion of Lamino acids to D-amino acids // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - V. 129, No 6. - P. 1518-1519.
8. Sanadi D., BennetM. Synthesis of serine from glycine in mitochondrial fragments // Bio-chim. Biophys. Acta. - 1960. - V. 39, No 2. - P. 367-369.
9. Yanofsky C. Enzymatic studies with a series of tryptophan auxotrophs of Escherichia coli // J. Biol. Chem. - 1957. - V. 224, No 2. - P. 783-792.
10. Metzler D.E., Longenecker J.B., Snell E.E. The reversible catalytic cleavage of hydroxyamino acids by pyridoxal and metal salts // J. Am. Chem. Soc. - 1954. - V. 76, No 3. - P. 639-644.
11. Clayton P.T. B6-responsive disorders: a model of vitamin dependency // J. Inherit. Metab. Dis. - 2006. - V. 29, No 2-3. - P. 317-326.
12. Okada M., Ishikawa K., Watanabe K. Effect of vitamin B6 deficiency on glycogen metabolism in the skeletal muscle, heart and liver of rats // J. Nutr. Sci. Vitaminol. - 1991. -V. 37, No 4. - P. 349-357.
13. Korytnyk W., Srivastava S.C., Angelino N., Gotti P.G.G., Paul B. A general method of modifying the 2-methyl group of pyridoxol. Synthesis and biological activity of 2-vinyl-and 2-ethynylpyridoxols and related compounds // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16, No 10. - P. 1096-1101.
14. Haque W., Diakur J., Pham V., Rehman A., Whitney T., Omar M., Yi S., Qasim Khan A. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogues: Pat US 0094761 A1, IPC C07D 401/02; Merchant & Gould PC. - Опубл. 04.05.2006.
15. Morisawa Y., Kataoka M., Watanabe T., Kitano N., Matsuzawa T. Studies on anticoccidial agents. 1. Synthesis and anticoccidial activity of 4-deoxypyridoxol and its esters // J. Med. Chem. - 1974. - V. 17, No 10. - P. 1083-1086.
16. Ковлер M.A., Kaраев AM., Балякина M.B., Жукова З.Н., Авакумов B.M., Гунар В.И. Синтез и нейрофармакологическая активность дисульфидных производных пири-доксина // Хим.-фарм. журн. - 1988. - Т. 22, № 10. - С. 1185-1187.
17. Back D.F., de Oliveira G.M., Vargas J.P., Lang E.S., Tabarelli G. Chelation of UO22+ and ThIV by N,N'-bis(pyridoxylideneiminato)R (R = n-propyl, diethylamine), new dianionic Schiff bases derived from vitamin B6: Synthesis and structural features of [Th(pyr2pen)2] (pen = 1,3-propylendiamine), [UO2(pyr2pen)(CH3OH)] and [UO2(pyr2dien)] 2H2O (dien = diethylenetriamine). Searching further modelings for heavy metals damage inhibition in living beings // J. Inorg. Biochem. - 2008. - V. 102, No 4. - P. 666-672.
18. Stranix B., Beaulieu F., Bouchard J.-E., Milot G., Zhigang W., Ruel R. HIV integrase inhibitors from pyridoxine: Pat WO 46555 A1, IPC C07D 213/81; Ambrilla biopharma Inc. - Ony6a 10.12.2009.
19. Netscher T., Bohrer P. Towards highly activating leaving groups: studies on the preparation of some halogenated alkyl sulfonates // Molecules. - 2002. - V. 7, No 8. - P. 601-617.
20. Lepore S.D., Mondal D. Recent advances in heterolytic nucleofugal leaving groups // Tetrahedron. - 2007. - V. 63, No 24. - P. 5103-5122.
21. Green J.L., Allice J., Williams M., Montgomery J.A. Vitamin B6 analogs. III. Some 5-ami-nomethyl and 5-thiomethyl derivatives of pyridoxine and 4-desoxypyridoxine // J. Med. Chem. - 1964. - V. 7, No 1. - P. 20-23.
22. Liu L., Breslow R. Polymeric and dendrimeric pyridoxal enzyme mimics // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - V. 12, No 12. - P. 3277-3287.
23. Штырлин Н.В., Стрельник А.Д., Сысоева Л.П., Лодочникова О.А., Климовицкий Е.Н., Штырлин Ю.Г. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола // Журн. орган. химии. - 2009. - Т. 45, Вып. 8. - С. 1266-1268.
24. Штырлин Н.В., Лодочникова О.А., Пугачев M.B., Маджидов Т.И., Сысоева Л.П., Литвинов И.А., Климовицкий Е.Н., Штырлин Ю.Г. Теоретическое и экспериментальное исследование циклических ацетонидов 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиме-тил)пиридин-5-ола // Журн. орган. химии. - 2010. - Т. 46, Вып. 4. - С. 569-575.
25. Sheldrick G.M. SHELXL-97 Program for Crystal Structure Refinement. - Goettingen: University of Goettingen, 1997.
Поступила в редакцию 30.06.11
Штырлин Никита Валерьевич - кандидат химических наук, младший научный сотрудник отдела прикладной химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета.
E-mail: NikitaShtyrlin@rambler.ru
Сысоева Любовь Петровна - кандидат химических наук, научный сотрудник отдела прикладной химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета.
Лодочникова Ольга Александровна - кандидат химических наук, научный сотрудник Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.
Мусин Рашид Загитович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.
Штырлин Юрий Григорьевич - кандидат химических наук, доцент, ведущий научный сотрудник, заведующий отделом прикладной химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета.
E-mail: Yurii.Shtyrlin@ksu.ru
