СИНТЕЗ α-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.712.:547.124

А. Б. Хачатурян (асп.)1, А. В. Зорин (к.х.н., с.н.с.) 1, Л. В. Спирихин (к.х.н., зав. лаб.) 2, В. В. Зорин (член-корр. АН РБ, д.х.н., профессор, зав. каф.) 1

Синтез а-аминомасляной кислоты

1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: bio2@rusoil.net 2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, лаборатория физико-химических методов анализа 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; тел. (347) 2355560, e-mail: spector@anrb.ru

A. B. Khachaturyan1, A. V. Zorin1, L. V. Spirikhin2, V. V. Zorin1

Synthesis of а-aminobutyric acid

1 Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: bio2@rusoil.net 2 Institute of Organic Chemistry of Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences 71, Oktyabrya Pr., 450054, Ufa, Bashkortostan, Russia; ph. (347) 2355560, e-mail: spector@anrb.ru

С целью разработки новых методов получения рацемических а-аминокислот на примере масляной кислоты изучено нитрозирование енолята бутирата лития до а-оксиминомасляной кислоты и ее последующее восстановление. Взаимодействие металлированной диизопропиламидом лития масляной кислоты с изобутилнитритом в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 50 оС приводит к образованию а-оксиминомасляной кислоты с выходом ~70%, при восстановлении которой хлоридом олова (II) в концентрированной соляной кислоте образуется а-аминомасляная кислота с близким к количественному выходом.

Ключевые слова: а-аминомасляная кислота; восстановление; изобутилнитрит; металлирова-ние; а-оксиминомасляная кислота; синтез.

а-Аминокислоты являются фармакозна-чимыми соединениями. Препараты, полученные на их основе, находят широкое применение в медицине 1. Они используются при лечении гепатита, цирроза печени, атеросклероза, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при травмах мозга, кровоизлияни-1

ях и др.

а-Аминокислоты, входящие в состав природных белков, образуются при их гидролизе и могут быть выделены путем разделения смеси а-аминокислот методами электрофореза и ионно-обменной хроматографии 1-3.

Дата поступления 16.10.10

In order to develop new methods for obtaining of racemic а-aminoacids by the example of butyric acid nitrosation of lithium butyrate enolate to the а-oximinobutyric acid and its following reduction was investigated. Interaction of butyric acid metalated by lithium diisopropylamide with isobutylnitrite in tetrahydrofuran in atmosphere of argon at 50 oC leads to the formation of а-oximinobutyric acid with ~70% yield. Reduction of а-oximinobutyric acid by tin (II) chloride in concentrated hydrochloric acid gives а-aminobutyric acid with close to quantitative yield.

Key words: а-aminobutyric acid; reduction; isobutylnitrite; metalation; а-oxiiminobutyric acid; synthesis.

Многие а-аминокислоты удобнее получать синтетическими 4 или биосинтетическими 5 методами.

Синтез рацемических а-аминокислот и их последующую дерацемизацию осуществляют различными методами 4 с использованием доступного сырья и энантиоселективных каталитических систем.

Перспективным подходом к синтезу а-ами-нокислот является функционализация непосредственно карбоновых кислот путем их ме-таллирования до енолят-анионов и вовлечение последних в реакцию аминирования под действием метоксиамина 6. Однако выходы целевых а-аминокислот в этой реакции не превышают 33%.

30

Башкирский химический журнал. 2010. Том 17. Жо 5

Нами на примере ог-аминомасляной кислоты исследована возможность получения рацемических а-аминокислот путем нитрозирова-ния енолят-анионов ацилатов до «-оксимино-карбоновых кислот и их последующего восстановления до сг-аминокислот.

Установлено, что при взаимодействии ме-таллированной при 35 °С в тетрагидрофуране в атмосфере аргона диизопропиламидом лития 1 масляной кислоты 2 с изобутилнитритом 3 при 50 °С при мольном соотношении реагентов 1:2:3, равном 2:1:0.5, образуется литиевая соль ст-оксиминомасляной кислоты 4а, при обработке которой соляной кислотой выделяется а-оксиминомасляная кислота 4 с выходом -70% от теоретического:

Р 0.5-(3)

,0

О

2 Н+

+Lj-0N O'Li (4а)

HON ОН

(4)

Восстановление 4 хлоридом олова (II) в присутствии соляной кислоты протекает практически количественно с образованием гидрохлорида рацемической а-аминомасляной кислоты 5:

О

SnCb, НС1

О

HON ОН

(4)

C1+H3N ОН (5)

Строение продуктов 4 и 5 подтверждено спектральными методами ЯМР *Н и |3С.

Экспериментальная часть

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой, в атмосфере аргона помещали раствор 0.02 моль

(2.14 г) диизопропиламида лития 1 в 60 мл осушенного ТГФ. Затем при перемешивании подавали 0.01 моль (0.88 г) масляной кислоты 2 в 10 мл ТГФ, при этом температура смеси повышалась до 35 °С. Смесь перемешивали в течение 40 мин, поддерживая температуру на водяной бане. Затем добавляли 0.005 моль (0.5 г) изо-бутилнитрита и перемешивали реакционную смесь при 50 °С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывали соляной кислотой до рН 1 и продукт экстрагировали эфиром (3x100 мл). После упаривания эфира образовавшийся продукт 4 анализировали методами ЯМР 'Н и 13С.

ог-Оксиминомасляная кислота 4, спектр ЯМР ]Н (в D20, в 8, м. д. от ТМС): 1.16 т (ЗН, СН3), 2.70-2.74 к (2Н, СН2).

Спектр ЯМР 13С (в D20, в 8, м. д.): 11.26 (1С, СН3), 18.89 (1С, СН2), 154.81 (1С, C=NOH), 165.68 (1С, СООН).

Восстановление оксиминокислоты 4 до гидрохлорида аминокислоты 5 осуществляли хлоридом олова в присутствии НС1 по известной методике 7.

Гидрохлорид ог-аминомасляной кислоты (5), спектр ЯМР 'Н (в D20, в 8, м. д. от ТМС): 1.06 т(ЗН, СН3), 1.98-2.06 м (2Н, СН2), 4.12 т (1Н, CH-NH3+).

Спектр ЯМР 13С (в D20, в 8, м. д.): 11.31 (1С, СН3), 25.99 (1С, СН2), 56,72 (1С, ÇH(NH3+)COOH), 174.69 (1С, СООН).

Литература

1. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов,- М.:Мир, 1965,- 821 с.

2. Ленипджер А. Основы биохимии,— Т.1.— М.: Мир, 1985,- 366 с.

3. Сафарова В. Г., Зорин В. В. Химия биологически активных веществ,— Уфа: Нефтегазовое дело, 2007,- 127 с.

4. Химия биологически активных соединений / Под ред. Н. А. Преображенского, Р. П. Евстегнее-вой,— М.:Химия, 1970,— 512 с.

5. Грачева И. М., Гаврилова Н. И., Иванова Л. А. Технология микробных белковых препаратов, аминокислот и жиров,— М.: Пищевая промышленность, 1980,— 448 с.

6. Yamada S.; OguriT.; Shiori T. //J. Cbem. Soc., Chem. Commun.- 1972,- P. 623.

7. Bixler R. L., Niemann С. // j. Org. Chem-1958,- P. 575.

Башкирский химический журнал. 2010. Том 17. № 5

3 ï