CC BY
18УДК 547.831.3
С.М. Медведева, Г.М. Манахелохе, Х.С. Шихалиев
СИНТЕЗ 8-К-5'-К'-4,4,6-ТРИМЕТИЛ-3'-АРИЛ-4И,4'И-СПИРО[ПИРРОЛО[3,2,1-/./]ХИНОЛИН-
1,2'-[1,3]ТИАЗОЛИДИН]-2,4'-ДИОНОВ
(Воронежский государственный университет) е -mail :chocd261@chem.vsu.ru
Синтезированы 8-R-5 '-R '-4,4,6-триметил-3 '-арил-4И,4'И-спиро[пирроло[3,2,1-ij]-хинолин-1,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дионы взаимодействием 8^-4,4,6-триметил-4И-пир-роло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов с ариламинами и 2-меркаптоуксусной (2-меркаптопро-пиоловой) кислотой в одну и две (с выделением промежуточных 8^-4,4,6-триметил-1-(арилимино)-4И-пирроло[3,2,1-у]хинолин-2(1И)-онов) стадии.
Ключевые слова: гидрохинолин, спирогетероцикл, тиазолидин-4-он, 2-меркаптоуксусная (про-пиоловая) кислота, трехкомпонентная циклоконденсация, спиро-пирролохинолинтиазолидин
Фрагмент гидрохинолина является структурным звеном различных хинолиновых алкалоидов [1,2], развитие химии хинолинов за последние годы вызвано всё большим применением их в качестве лекарственных препаратов, обладающих антиаллергенной, противовоспалительной, противогрибковой и многими другими видами активности [3-5]. С другой стороны, одним из важных фармакофорных сегментов многих антибактериальных, противовирусных, пестицидных и др. биологически активных препаратов является тиа-золидиноновый фрагмент [6-8]. Тиазолидин-4-он используется в фармацевтической химии в качестве молекулярного каркаса («скаффолда») для создания разнообразных биологически активных молекул. Высокую биологическую активность тиазолидинонов многие авторы связывают с кон-формационными особенностями их молекулы, с наличием и характером заместителей в 2 и 3 положениях тиазолидинового ядра. Присутствие объемных заместителей у 2-арил-1,3-тиазолидин-4она ограничивает вращение фенильного кольца и позволяет молекуле принять удобную конформа-цию «бабочки» [9,10]. В то же время жесткая пространственная структура спирогетероциклов повышает потенциальную возможность их связывания с биомишенями (ферментами, рецепторами, ионными каналами), поэтому они широко распространены не только среди природных веществ, но и среди лекарственных препаратов [11-14]. Это в полной мере относится к многочисленным оксин-дольным алкалоидам и их производным, содержащим спиросочлененные фрагменты [15], поэтому работы по синтезу спирогетероциклических соединений, в структуре которых сочленены фрагменты тиазолидинона и индолинона актуальны. В связи с этим целью данной работы является
разработка эффективного способа синтеза 1,3-тиа-золидин-4онов спиросочлененных с системой 4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-диона, в структуре которого можно выделить хинолиновый и индол-2,3-дионовый (изатиновый) фрагменты.
Известно, что основной синтетический способ получения спиро-1,3-тиазолидин-4-онов на основе изатина включает три основных компонента — изатин, амин и меркаптоуксусную кислоту, и осуществляется в одну или две стадии. На первой стадии реакции в результате взаимодействия амина с изатином образуется основание Шиффа, которое далее подвергается нуклеофильной атаке атомом серы, что приводит к получению соответствующих спиро[3Н индоло-3,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дионов [16,17].
Ранее нами сообщалось, что реакционная способность изатинового фрагмента пирроло[3, 2Д-т/]хинолин-1,2-дионов сохраняется, и они легко вступают в конденсацию с различными нук-леофилами [18] и циклоконденсацию - с динукле-офилами [19,20], при этом Р-карбонильная (по отношению к атому азота) группа проявляет избирательную активность.
В данной работе было установлено, что взаимодействие 8-Я-4,4,6-триметил-4Н-пирроло-[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов 1а,Ь с ариламинами и 2-меркаптоуксусной кислотой протекает достаточно легко в кипящем толуоле в присутствии то-луолсульфокислоты в качестве катализатора и приводит к 8-Я-4,4,6-триметил-3'-арил-4Н,4'Н-спиро[пирроло[3,2Д-т/]хинолин-1,2'-[1,3]тиазоли-дин]-2,4'-дионам 2а-^ Последние также были получены из соответствующих 8-Я-4,4,6-триметил-
1-(арилимино)-4Н-пирроло[3,2Д-т/]хинолин-2(1Н)-онов 3а^ [18] при кратковременном кипячении с
2-меркаптоуксусной кислотой в толуоле в присут-
ствии каталитического количества толуолсульфо-кислоты. Несмотря на высокие выходы в двух-компонентной реакции, суммарный выход спиро-пирролохинолинтиазолидинов 2a-d получается небольшим из-за низкого выхода промежуточных соединений 3a-d [18]. В связи с этим, трехкомпо-нентный вариант циклоконденсации является более оптимальным.
Следует отметить, что трехкомпонентное взаимодействие 4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов 1а,Ь с ариламинами и менее реакционно-способной 2-меркаптопропионовой кислотой в тех же условиях требует значительно большего времени, а 8-К-4,4,5',6-тетраметил-3'-арил-4Н,4'Н-спиро[пирроло[3,2Д-7/]хинолин-1,2'-[1,3]-тиазолидин]-2,4'-дионы 2е1 выделяются с меньшими выходами из-за осмоления реакционной массы. Сокращения времени реакции и увеличения выхода соединений 2е1 удалось достичь в двухкомпонентной реакции 8^-4,4,6-триметил-1-(арилимино)-4Н-пирроло[3,2Д-7/]хинолин-2(1Н)-онов 3a,b с 2-меркаптопропионовой кислотой.
R
Ar N
O
3a-d
2 R = H (a, с, e), Me (Ь, d, 1); R' = H (a-d), Me (e, 1); Ar = Ph (а, Ь, е, 1), 4-CHзO-C6H4 (с, d); 3 R = H (а, с), Me (Ь, d); Ar = Ph (а, Ь), 4-CHзO-C6H4 (с, d)
Структура полученных спиросоединений 2а1 доказана совокупностью данных спектроскопии и спектрометрии. По сравнению со спектрами ЯМР-:Н 1-(арилимино)-4Н-пирроло[3,2Д-7/]хино-линов 3а^ [18], в спектрах соединений 2а^ появляются сигналы двух метиленовых протонов в виде двух дублетов в области 3.92-3.97 м.д. и 4,134.20 м.д., а в спектрах соединений 2е1 — сигнал одного метинового протона в виде мультиплета в области 4.40-4.52 м.д. и сигнал одной метильной группы в области 1.68-1.69 м.д. В масс-спектрах соединений 2а1 присутствуют пики молекуляр-
ных ионов средней интенсивности. В ИК спектрах этих соединений, так же как у исходных 1a,b, полоса валентных колебаний двойной связи дигид-рохинолинового цикла наблюдается в области 1625-1630 см-1 [21], в области 1736-1718 см-1 проявляются интенсивные полосы поглощения карбонильных групп (карбонильных групп оксин-дольного и тиазолидинонового фрагментов).
Таким образом, для синтеза потенциально биологически активных 8^-5^'-4,4,6-триметил-3'-арил-4#,4'#-спиро[пирроло[3,2Д-7/]хинолин-1,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дионов циклоконденсацию 8-Н.-4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов с ариламинами и 2-меркаптоуксусной кислотой более эффективно проводить в одну стадию без выделения 8-Н.-4,4,6-триметил-1-(арили-мино)-4Н-пирроло[3,2Д-7/]хинолин-2(1Н)-онов, выделять последние необходимо при циклоконден-сации с 2-меркаптопропиоловой кислотой.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Контроль за индивидуальностью реагентов и полученных веществ, а также за ходом протекания реакции, осуществлялся методом тонкослойной хроматографии (далее ТСХ) на пластинках Silufol UV-254. В качестве элюента использовался этилацетат; проявление хроматограмм осуществлялось в УФ-свете и парах йода. Спектры ЯМР 1H были сняты на приборе Bruker AC-300 (рабочая частота 300 МГц) в импульсном Фурье-режиме в ДМСО-dfo положение сигналов исследуемых веществ определялось по 5-шкале. Отнесение сигналов проведено относительно остаточных сигналов протона дейтерорастворителя. Масс-спектры записывали на спектрометре MX-1321 с прямым вводом образца в источник ионов при 100-150 °C и ускоряющем напряжении 70 эВ. ИК спектры записывали на ИК-Фурье спектрометре Vertex 70 в области 4000-400 см-1 в KBr. Элементный анализ проводился на приборе Perkin Elmer 2400. Температуру плавления определяли на приборе ПТП-М. В синтезе использованы коммерчески доступные реагенты фирмы Lancaster. Исходные соединения 1a,b и 3a-d синтезированы по ранее приведенным методикам [21] и [18], соответственно.
Общая методика получения 8-R-5'-R'-4,4,6-триметил-3'-арил-4Н,4'Н-спиро [пирроло [3, 2,1-1|]хинолин-1,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дионов 2 a-f.
a) В толуоле (20 мл) растворяли при нагревании соответствующий пирролохинолиндион 1a,b (0,005 мол) добавляли 2-меркаптоуксусную (или 2-меркаптопропиоловую) кислоту (0,0055 мол), ароматический амин (анилин или п-анизи-дин) (0,0055 мол) и 1-2 кристаллика толуолсуль-
фокислоты. Реакционную смесь кипятили 0,5-1 ч (12-15 ч для 2-меркаптопропиоловой кислоты) (ТСХ контроль). Избыток растворителя удаляли в вакууме водоструйного насоса, выпавший осадок отфильтровывали, промывали и перекристаллизо-вывали из изопропилового спирта. Выход соединений 2а^ и 2еД составляет соответственно 7985% и 49-51%.
б) Смесь соответствующего арилимино-пирролохинолинона 3а^ (0,005 мол) и 2-мер-каптоуксусной (или 2-меркаптопропиоловой) кислоты (0,005 мол) в толуоле (20 мл) в присутствии каталитических количеств толуолсульфокислоты кипятили 5-10 мин. (0,5-1 ч для 2-меркаптопро-пиоловой кислоты), затем избыток растворителя удаляли в вакууме водоструйного насоса. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали и пере-кристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход соединений 2a-d и 2еД составляет соответственно 87-94% и 76-81%.
4,4,6-Триметил-3'-фенил-4Н,4'Н-спиро[пир-роло[3,2Д-1|]хинолин-1,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дион (2а). Выход 79% (а), 87% (Ь). Тпл. 101-102 °С, ИК спектр, V, см-1 : 1625 (С=С), 1718 (С=О), 1730 (С=О). Спектр ЯМР :Н, 5, мд: 1.63 (с, 6Н, С(СН3)2); 1.97 (с, 3Н, СН3); 3.93 (д., 3= 15.1, 2Н, СН2); 4.13 (д., 3= 15.1, 2Н, СН2); 5.25 (с, 1Н, С=СН); 6.89-7.44 (м, 8 Н, Нром). Найдено, % С 70,21; Н 5,29; N 7,57; 8 8,59. С22Н20^028. Вычислено, % С 70,19; Н 5,35; N 7,44; 8 8,52. М 376.
4,4,6,8-Тетраметил-3'-фенил-4Н,4'Н-спиро-[пирроло[3,2Д-1|]хинолин-1,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дион (8Ь). Выход 85% (а), 90% (Ь). Тпл. 124125 °С, ИК спектр, V, см-1 : 1628 (С=С), 1720 (С=О), 1728 (С=О). Спектр ЯМР !Н, 5, мд: 1.68 (с, 6Н, С(СН3)2); 2.00 (с, 3Н, СН3); 2.36 (с, 3Н, 8-СН3); 3.97 (д., 3= 14.8, 2Н, СН2); 4.16 (д., 3= 14.8, 2Н, СН2); 5.28 (с, 1Н, С=СН); 6.74 - 7.58 (м, 7Н, Наром). Найдено, % С 70,88; Н 5,73; N 7,25; 8 8,37. С23Н22^028. Вычислено, % С 70,74; Н 5,68; N 7,17; 8 8,21. М 390.
3'-(4-Метоксифенил)-4,4,6-триметил-4Н, 4'Н-спиро[пирроло[3,2Д-1|]хинолин-1,2'-[1,3]ти-азолидин]-2,4'-дион (8с). Выход 82% (а), 92% (Ь). Тпл. 131-132 °С, ИК спектр, V, см-1 : 1626 (С=С), 1719 (С=О), 1730 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, мд: 1.62 (с, 6Н, С(СН3)2); 1.95 (с, 3Н, СН3); 3.65 (с, 3Н, ОСН3); 3.97 (д., 3= 15.0, 2Н, СН2); 4.15 (д., 3= 15.0, 2Н, СН2); 5.19 (с, 1Н, С=СН); 6.93-7.32 (м, 7Н, Наром). Найдено, % С 67,91; Н 5,39; N 6,75; 8 7,97. С23Н22^038. Вычислено, % С 67,96; Н 5,46; N 6,89; 8 7,89. М 406.
3'-(4-Метоксифенил)-4,4,6,8-тетраметил-4Н,4'Н-спиро[пирроло[3,2Д-1|]хинолин-1,2'-[1,3]-тиазолидин]-2,4'-дион Выход 85% (а), 94%
(b). Тпл. 227-228°С, ИК спектр, v, см-1 : 1630 (С=С), 1719 (С=О), 1729 (С=О). Спектр ЯМР 'H, 5, мд: 1.64 (c, 6H, С(СЩ2); 2.02 (с, 3Н, CH3); 2.32 (с, 3Н, 8-CH3); 3.72 (с, 3Н, OCH3); 3.92 (д., J= 14.4, 2H, CH2); 4.20 (д., J= 14.4, 2H, CH2); 5.24 (с, 1H, С=СН); 6.98 - 7.36 (м, 6Н, H^). Найдено, % С 60,68; H 6,70; N 6,72; S 7,57. C24H24N2O3S. Вычислено, % С 68,55; H 6,75; N 6,66; S 7,63. M420.
4,4,5',6-Тетраметил-3'-фенил-4Н,4'Н-спи-ро[пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2'-[1,3]тиазолидин]-2,4'-дион (8e). Выход 49% (a), 76% (b). Тпл. 163164 °С, ИК спектр, v, см-1 : 1627 (С=С), 1722 (С=О), 1736 (С=О). Спектр ЯМР 'H, 5, мд: 1.61 (с, 6H, С(СН3)2); 1.68 (с, 3 H, CH3-CH); 2.04 (с, 3Н, CH3); 4.46-4.52 (м, 1H, CH3-CH); 5.28 (с, 1H, С=СН); 6.92 - 7.40 (м, 8Н, Haром). Найдено, % С 70,88; H 5,73; N 7,25; S 8,37. C23H22N2O2S. Вычислено, % С 70,74; H 5,68; N 7,17; S 8,21. M 390.
4,4,5',6,8-Пентаметил-3'-фенил-4Н,4'Н-спиро[пирроло[3,2,1-1]]хинолин-1,2'-[1,3]тиазо-лидин]-2,4'-дион (8f). Выход 51% (a), 81% (b). Тпл. 188-189°С, ИК спектр, v, см-1 : 1629 (С=С), 1722 (С=О), 1734 (С=О). Спектр ЯМР :H, 5, мд: 1.60 (с, 6H, С(СЩ2); 1.69 (с, 3 H, CH3-CH); 1.98 (с, 3Н, CH3); 2.42 (с, 3Н, 8-CH3); 4.40-4.48 (м, 1H, CH3-CH); 5.25 (с, 1H, С=СН); 6.96 - 7.36 (м, 7Н, ^ром). Найдено, % С 76,35; H 6,02; N 6,88; S 7,87. C24H24N2O2S. Вычислено, % С 71,26; H 5,98; N 6,93; S 7,93. M 404.
Результаты получены в рамках выполнения работ по Постановлению Правительства РФ № 218 договор N 02.G25.31.0007 при поддержке Министерства образования и науки РФ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Katritzky A.R., Rachwal S., Rachwal B. // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 15031-15070.
2. Sridharan V., Suryavanshi P.A., Menendez J.C. // Chem. Rev. 2011. V. 111. P. 7157-7259.
3. Ш11 C.M., Johnson KG., Wright J.B. // J. Med. Chem. 1974. V. 11. P. 685-690.
4. Omura S., Nakagava A., Aoyama Н. // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. P. 3643-3646.
5. Fotie J., Kaiser M., Delfin D.A., Manley J., Reid C.S., Paris J.M., Wenzler T., Maes L., Mahasenan K.V., Li C., Werbovetz K.A. // J. Med. Chem. 2010. V. 53. P. 966-982.
6. Singh S.P., Parmar S.D., Raman K // Chem. Rev. 1981. V. 81. P. 175-203.
7. Vicini P., Geronikaki A., Kitka A., Incerti M., Zani F. // Bioorg. Med. Chem. 2006. V. 14. P. 3859-3864.
8. Kato T., Ozaki T., Tamura K., Suzuki Y., Akima M., Ohi N. // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 31-34.
9. Rao A., Balzarini J., Carbone A., Chimirri A., Clercq E.D., Monforte A.M., Monforte P., Pannecouque C., Zappala M. // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2001. V. 11. P. 1793-1796.
10. Rao A., Balzarini J., Carbone A., Chimirri A., De Clercq E., Monforte A. M., Monforte P., Pannecouque C., Zap-pala M. // IL Farma^. 2004. V. 59. P. 33-39.
11. Chris V., Scheidt A. // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. V. 46. P. 8748-8758.
12. Christiane M., Carreira M. // Eur. J. Org. Chem. 2003. V. 46. P. 2209-2219.
13. Williams R.M., Cox R.J. // Acc. Chem. Res. 2003. V. 36. N 2. P. 127-139.
14. Alper P.B., Meyers C., Lerchner A., Siegel D.R., Carreira
EM. // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. V. 38. P. 3186-3189.
15. Teng D., Zhang H., Mendonca A. // Molecules. 2006. V. 11. P. 700-706.
16. Жунгиету Г.И., Рехтер М.А. Изатин и его производные. Кишинев: Штиинца. 1977. 228 с.;
Zhungietu G.l, Rekhter M.A. Isatin and its derivatives. Kishinev: Shtiintsa. 1977. 228 p. (in Russian).
17. Joshi K. C., Jane R., Chand P. // Heterocycles. 1985. V. 23. N 4. P. 958-996.
18. Лещёва Е.В., Шихалиев Х.С., Шаталов Г.В., Ермолова Г.И. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып. 5. С. 105-108;
Leshcheva E.V., Shikhaliev Kh.S., Shatalov G.V., Ermolova G.I. // Izv. Uyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2003. V. 46. N 5. P. 105-108. (in Russian).
19. Медведева С.М., Шихалиев Х.С., Лещёва Е.В., Соловьев А. С. // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2005. Т. 2. С. 54-59; Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S., Leshcheva E.V., Solov'ev A.S. // Vestn. Voronezh. gos. un-ta. Ser. Khimiya. Biologiya. Farmatsiya. 2005. V. 2. P. 54-59. (in Russian).
20. Медведева С.М., Шихалиев Х.С., Санина Г.С., Соловьев А. С. // Бутлеров. сообщ. 2006. Т. 7 (1). С. 37-40; Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S., Sanina G.S, Solov'ev A.S. // Butlerovskie soobshcheniya. 2006. V. 7 (1). P. 37-40 (in Russian).
21. Лещева Е.В., Медведева С.М., Шихалиев Х.С. // Журнал оргатчно! та фармацевтично! шмц. 2014. Т. 12. С. 15-20;
Leshcheva E.V., Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S. //
Zhurn. organichnoy ta farmatsevtichnoy khimii. 2014. V. 12. P. 15-20.
Кафедра органической химии
УДК 661.7:543.51:543.422.3-74
E.A. Гуреева, А.В. Борисов, Г.П. Шапошников
СИНТЕЗ 3,4-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ БИФЕНИЛА
(Ивановский государственный химико-технологический университет)
e-mail: ttos@isuct.ru
В работе сообщается о новых методах синтеза 3,4-дикарбоновой кислоты бифе-нила, позволяющих увеличить выход целевого продукта до 47%.
Ключевые слова: 3,4-дикарбоновая кислота бифенила, бромбензол, 4-бромфталевая кислота, масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия
Функциональные производные бифенила, содержащие гидроксильные и карбоксильные группы (или те и другие одновременно), являясь ценными продуктами органического и нефтехимического синтеза, широко применяются в производстве разнообразных материалов. Они служат надежным источником для синтеза мономеров в производстве жидкокристаллических термотроп-ных полимеров (ЖКТП) [1-5], отличительной особенностью которых являются исключительно высокая прочность и теплостойкость, что обеспечивает их широкое применение в оптоэлектронике, приборостроении, аэрокосмической технике. Би-фенилкарбоновые кислоты и их производные являются ценными полупродуктами в синтезе красителей, пигментов, сенсибилизаторов [6,7].
Анализ литературных данных показал, что методы их получения не всегда эффективны, поэтому поиск новых методов синтеза бифенилкар-боновых кислот является актуальным и целесообразным. В связи с этим, целью настоящей работы является разработка новых методов синтеза 3,4-дикарбоновой кислоты бифенила с высоким выходом целевого продукта.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Элементный анализ выполнен на приборе FlashEA 1112 CHNS-O Analyzer.
ИК спектры зарегистрированы на приборе Avatar 360 FT-IR ESP в области 400-4000 см-1 в таблетках (с бромидом калия).
