CC BY
56
ТЕХНОЛОГИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ DOI: 10.26730/1999-4125-2020-1-61-67 УДК 54.057, 547.466.3
СИНТЕЗ 6-АМИНОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ СЕРНОКИСЛОТНЫМ ГИДРОЛИЗОМ КАПРОЛАКТАМА
SYNTHESIS OF 6-AMINOHEXANOIC ACID BY SULFURIC ACID HYDROLYSIS
OF CAPROLACTAM
Аринушкина Мария Михайловна1'2,
студент магистратуры, rin.oxotnik@yandex.ru Maria M. Arinushkina, graduate student Крылов Виктор Юрьевич1, студент магистрагуры,vik010398@maiLru Victor Y. Krylov, graduate student Котельникова Татьяна Сергеевна1, канд. хим. наук, доцент, kotelnikovats@kuzstu.ru Tatiana S. Kotelnikova, C. Sc. in Chemistry Герасимов Сергей Владимирович2, канд. хим. наук, ведущий инженер центральной лаборатории,gsv4@azot.kuzbass.net Sergey V. Gerasimov, C. Sc. in Chemistry, lead engineer of the central laboratory,
'Кузбасский государственный технический университет имени Т.Ф. Горбачева, 650000, Россия, г. Кемерово, ул. Весенняя, 28
T.F. Gorbachev Kuzbass State Technical University, 28, Vesennaya street, Kemerovo, 650000, Russian Federation
^Кемеровское акционерное общество «Азот», 650021, Россия, г. Кемерово, ул. Грузовая, стр. 1 Kemerovo Joint-Stock Company "Azot", Gruzovaya str., bld. 1, Kemerovo, 650021, Russian Federation
Аннотация:
В работе осуществлен синтез 6-аминогексановой кислоты кислотным гидролизом капролактама -товарного продукта, выпускаемого КАО «Азот». Изучено влияние условий проведения гидролиза на выход продукта, подобраны оптимальные параметры процесса получения соли 6-аминогексановой кислоты. Показано, что гидролиз целесообразно проводить в присутствии концентрированной серной кислоты при температуре около 160°С при использовании 1,7 моль воды и 2,8 моль серной кислоты на 1 моль капролактама. При этих условиях время гидролиза составляет 2,5 часа. Определение содержания 6-аминогексановой кислоты в синтезированном продукте проводилось методом формольного титрования. Из кристаллического сульфата 6-аминогексановой кислоты после обработки суспензией гидрооксида кальция выделена аминокислота в свободной форме; при этом необходимо 1,2 моль гидроксида и 70 моль воды на 1 моль соли. Выход технической 6-аминогексановой кислоты составил 98,1% от теоретического.
Ключевые слова: капролактам, гидролиз, 6-аминогексановая кислота, синтез, анализ, выход продукта, фильтрование, кристаллизация, гидроксид кальция, нагревание, осаждение, формольное титрование.
Abstract:
In this research work synthesis of 6-aminohexanoic acid was implemented with the method of acid hydrolysis of caprolactam - a trade product produced by JSC "AZOT". The effect of hydrolysis conditions on the yield of the product was studied; the optimal parameters of the process for producing 6-aminohexanoic acid salt were
selected. It was shown that hydrolysis is advisable to carry out in concentrations of sulfuric acid at a temperature of about 160 oC using 1.7 mol of water and 2.8 mol of sulfuric acid per 1 mol of caprolactam. Under these conditions, the hydrolysis time is 2.5 hours. The content of 6-aminohexanoic acid in the synthesized product was determined by the method of formol titration.
After treatment with a suspension of calcium hydroxide, crystalline free form of aminoacid was isolated from crystalline sulfate of 6-aminohexanoic acid; in this case, 1.2 mol of hydroxide and 70 mol of water per 1 mol of salt are needed. The yield of technical 6-aminohexanoic acid was 98.1% of the theoretical one.
Key words: caprolactam, hydrolysis, 6-aminohexan acid, synthesis, analysis, product yield, filtration, crystallizing, calcium hydroxide, heating, sedimentation, formol titration.
Введение
Ежегодно в мире производится более 200 тыс. тонн аминокислот, которые используются в основном как пищевые добавки и компоненты кормов для скота. Применение аминокислот в качестве пищевых добавок обусловлено проявлением их лечебных свойств, а также повышением питательной ценности продуктов и придания им оптимальных вкусовых свойств. В сельском хозяйстве аминокислоты применяются также для защиты растений от различных болезней [1]. Аминокислоты широко применяются в медицинской практике. В первую очередь это относится к таким аминокислотам, как глицин, метионин, гистидин, цистеин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты. Из полиаминокислот получают материалы для хирургии [2, 3]. Применение аминокислот постоянно расширяется и лимитируется только необходимой степенью очистки и высокой стоимостью производства [4].
6-Аминогексановая кислота широко применяется в медицине как лекарственное гемостатическое средство. Она обладает противоаллергической активностью, улучшает антитоксическую функцию печени [2, 3]. 6-Аминогексановая кислота представляет собой белое кристаллическое вещество; в фармацевтической промышленности выпускается в виде 5%-го раствора в изотоническом растворе хлорида натрия. Известно также направление использования 6-аминогексановой кислоты в качестве инициатора процесса полимеризации капролактама с получением ценного полимера, что позволяет проводить процесс в расплаве (при отсутствии воды), избежать затрат времени на индукционный период. Получают 6-аминогексановую кислоту реакцией кислотного или щелочного гидролиза е-капролактама [5-9]. Однако способность хорошо растворяться в воде совместно с неорганическими солями усложняет процесс очистки целевого продукта. Кроме того, условия синтеза должными быть достаточно мягкими, чтобы избежать ненужной полимеризации.
Цель работы состояла в подборе оптимальных условий для получения 6-аминокапроновой кислоты, а именно температуры, времени реакции, мольного соотношения исходных веществ, при
которых достигается наибольший выход продукта.
Экспериментальная часть
В качестве исходных веществ использовали вещества, получаемые на КАО «Азот»: капролактам ГОСТ 7850-2013 - кристаллическое вещество белого цвета с темп. плавл. 68,8°С; серную кислоту техническую ГОСТ 2184-2013 -бесцветная жидкость с масс. долей моногидрата 93,7%, плотность 1,83 г/см3; циклогексан ГОСТ 14198-78 - бесцветная жидкость с темп. кип. 81°С, плотность 0,779 г/см3, образует азеотропную смесь с водой [10]. Кристаллические оксид кальция и гидрооксид бария использовали в виде водных суспензий; карбонат натрия безводный, квалификации ч.д.а.; диметилсульфоксид -бесцветная жидкость с темп. кип. 189°С, плотность 1,10 г/см3 [10] - применяли в качестве растворителя. Для анализа использовали формалин - 37%-й водный раствор формальдегида, стабилизированный метанолом, плотность 1,1 г/см3; индикаторы - 1%-ный спиртовой раствор фенолфталеина, 0,1%-ный раствор метилового красного.
Синтез 6-аминогексановой кислоты проводили в два этапа. На первом этапе гидролизом капролактама в присутствии серной кислоты получали сульфат 6-аминогексановой кислоты.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой с гидрозатвором, обратным холодильником и водяной баней, помещали 53,6 г капролактама (0,5 моль) и различное количество молей серной кислоты и воды. При постоянном перемешивании нагревали от 120 до 160°С и выдерживали в течение 4-5 часов. В ходе синтеза проводили анализ проб реакционной массы на содержание свободной 6-аминогексановой кислоты методом формольного титрования [11]. Для анализа в каждом опыте использовали свежеприготовленную формольную смесь путем добавления к 50 мл формалина 2 мл 1%-ного раствора фенолфталеина и титрования 0,1М раствором едкого натра до слабо-розового окрашивания.
Полученную сернокислотную соль 6-аминогексановой кислоты анализировали на содержание свободной аминокислоты и серной кислоты методом Серенсена. Для этого навеску
соли 0,5 г с точностью до 0,0001 г количественно переносили в мерную колбу на 100 см3, растворяли в дистиллированной воде, доводили до отметки, перемешивали. Для приготовления холостой пробы в мерную колбу на 100 см3 вносили 0,25 г (около 0,13-0,15 мл) серной кислоты с точностью до 0,0001 г, растворяли в дистиллированной воде, доводили до отметки, перемешивали. Далее в колбу для титрования емкостью около 100 см3 вносили пипеткой 10 мл приготовленного раствора соли аминокислоты, разбавляли 20 мл дистиллированной воды, добавляли 2-3 капли 0,1%-ного метилового красного и титровали 0,1 М раствором едкого натра до светло-желтого окрашивания. Аналогично поступают с холостой пробой. Объем раствора щелочи, использованного для первичного титрования холостой пробы, не учитывается. Затем к растворам рабочей и холостой проб после титрования добавляли по 10 мл формольной смеси и выдерживали 5 минут, после чего вначале титровали раствором щелочи холостую пробу до появления малинового окрашивания, а затем опытную пробу до оттенка, полученного в холостой пробе.
Для определения содержания серной кислоты в пробе использовали формулу (% масс.):
СГК =—-Э-—--100,
ск 1000 ,
где Уь - объем щелочи, пошедшей на первичное титрование опытной пробы, см3;
Мэ - молярная масса эквивалента серной кислоты, г-экв/моль;
Утк - объем мерной колбы, см3 (100 см3);
Уа - объем аликвоты раствора, взятой для титрования, см3 (10 см3);
к - поправочный коэффициент титровального раствора щелочи;
т - навеска соли, г.
После преобразований формула вычисления содержания серной кислоты имеет вид: Уь • 4,9 •к
Сек —
m
За результат анализа принимали среднее арифметическое трех параллельных определений.
Содержание 6-аминогексановой кислоты в пробе вычисляли по формуле (% масс.): АУЬ • 131,2 • 0,1 •Утк^к
САк = —--—--100,
АК 1000 ,
где ДУь - разница объемов щелочи,
пошедшей на вторичное титрование опытной и холостой проб, см3;
Утк - объем мерной колбы, см3 (100 см3);
Уа - объем аликвоты раствора, взятой для титрования, см3 (10 см3);
т - навеска соли, г.
После преобразований формула вычисления содержания аминокислоты имеет вид: ЬУЬ • 13,12 • к
Слк — '
m
За результат анализа принимали среднее арифметическое трех параллельных определений.
На втором этапе из сульфата 6-аминогексановой кислоты выделяли свободную аминокислоту при действии подходящего основания. Для этого в двугорлую колбу на 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, небольшими порциями приливали водную суспензию гидроксида бария или кальция и выдерживали в течение 30 мин. Далее смесь фильтровали под вакуумом на воронке Бюхнера. Фильтрат, представляющий собой водный раствор 6-аминогексановой кислоты, очищали от растворенных в воде оснований пропусканием углекислого газа в течение 30 мин. Углекислый газ получали в отдельной плоскодонной конической колбе с резиновой пробкой с газоотводной трубкой при добавлении с помощью капельной воронки насыщенного раствора карбоната кальция к концентрированной серной кислоте.
Образующийся осадок карбонатов отделяли на воронке Бюхнера.
Водный раствор 6-аминогексановой кислоты смешивали с циклогексаном в объемном соотношении 1:1, вносили в трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную термометром, мешалкой с электромотором и насадкой Дина-Старка, и нагревали на водяной бане. Таким образом проводили отгонку воды в виде азеотропной смеси с циклогексаном при температуре 84-86°С. Выпавшие кристаллы 6-аминогексановой кислоты сушили на воздухе и анализировали методом формольного титрования.
Метод формольного титрования основан на определении азота аминогрупп в карбоновых кислотах. Аминогруппы вступают в реакцию с формальдегидом с образованием метиленовых соединений (метиленаминокислот), которые обладают более сильными кислотными свойствами, чем те же аминокислоты, и легко оттитровываются щелочью.
Я-СН-СООН + Н—с' -К-СН-СООН+ Ма0Н> Я-СН-СОСЖа
АН2 н"Н>° ¿=СН2 А=СН2
По количеству раствора щелочи, израсходованному на титрование, рассчитывается содержание азота аминогрупп. При этом принимают, что количественно карбоксильных групп, оттитрованных щелочью, эквивалентно количеству аминогрупп, прореагировавших с формальдегидом. Этот метод справедлив лишь для моноаминомонокарбоновых кислот. Достоинством метода является быстрота и удобство определения, что является основной причиной его широкого применения на практике [11].
При внедрении этого метода предварительно проводили эксперименты способом «введено-найдено» при использовании в качестве стандартного образца фармацевтического препарата «Аминокапроновая кислота», представляющего собой раствор 6-
Таблица 1. Результаты экспериментов гидролиза капролактама в присутствии серной кислоты Table 1. The results of experiments on the hydrolysis of sulfuric acid
№ опыта Состав исходной смеси, г Температура, °С Время опыта, мин Содержание 6-амино-гексановой кислоты в гидролизате, % Выход продукта, %
Капрол актам Серная кислота Вода
1 56,5 29 25 120-128 240 47,8 68
2 58 25 130-140 210 48,0 78
3 96 25 155-160 150 51,4 98
4 86 18 155-160 240 48,5 75
5 86 25 145-150 240 39,2 75
6 86 45 140-150 180 35,5 81
аминогексановой кислоты в изотоническом растворе хлорида натрия концентрации 50 мг/мл, как нейтрального, так и с добавками серной кислоты, моделирующими свойства реакционной массы в процессе гидролиза капролактама. Относительная ошибка при титровании в присутствии фенолфталеина составляла 2,8-4,2%. Погрешность при титровании можно объяснить неточностью цветопередачи. Поскольку аминокислоты обладают амфотерными свойствами, что является причиной образования буферного раствора, нет явного скачка титрования и идет плавный переход окраски индикаторного раствора [12].
Температуру плавления образцов синтезированной 6-аминогексановой кислоты определяли капиллярным методом на приборе с электрическим обогревом типа ПТП-М [13].
Результаты и их обсуждение
Кислотный гидролиз капролактама идет с образованием соли 6-аминогексановой кислоты по реакции:
Н2804 /Ч , _
+ Н20 -НООС ^ ^ №£3Ш04
Синтез осуществляли с использованием серной кислоты как наиболее доступного реагента. К тому же ранее опытным путем было установлено, что при гидролизе с соляной кислотой затрудняется кристаллизация получаемой соли из-за высокого содержания в реакционной массе воды и требуется ее предварительная отгонка.
Гидролиз капролактама проводили при температурах от 120 до 160°С с различным избытком кислоты и воды (табл. 1). Через определенные промежутки времени отбирали пробы по 0,5 мл для определения 6-аминогексановой кислоты в реакционной массе методом формольного титрования. При этом для холостой пробы отбирали 0,5 мл раствора серной кислоты из колбы до внесения в нее капролактама. В табл. 1 указано, за какое время после начала опыта концентрация аминокислоты в колбе достигала наибольшего значения и далее уже не
возрастала.
Из табл. 1 видно, что с увеличением исходного количества серной кислоты выход аминокислоты увеличивается; при температуре процесса менее 150 °С увеличивается время гидролиза до 4 часов и более. Максимальный выход продукта достигается через 2,5 часа после начала процесса при использовании 1,7 моль воды и 2,8 моль серной кислоты на 1 моль капролактама.
Кристаллический сульфат 6-аминогексановой кислоты выделяется из гидролизата после его охлаждения примерно до 5°С. При действии на 1 моль капролактама и 2 моль воды (опыт 4) соль кристаллизуется даже при комнатной температуре после выдерживания в течение 24 ч.
Сульфат 6-аминогексановой кислоты выделяли из гидролизата в виде бесцветных кристаллов фильтрованием под вакуумом. Полученный продукт анализировали на содержание серной кислоты и аминокислоты титрованием по методу Серенсена. Определение процентной концентрации 6-аминогекса-новой кислоты проводили в той же пробе после определения серной кислоты. Анализ трех определений показал, что в среднем в составе полученного в опыте 3 образца содержится: 6-аминогексановой кислоты - 52,7% (масс.); серной кислоты - 46,0 % (масс.); воды - 1,3% (масс.). Теоретически для сульфата 6-аминогексановой кислоты, содержащего 1 моль серной кислоты на 1 моль капролактама, выход аминокислоты составляет 57,2% (масс.), серной кислоты - 42,8% (масс.) [7]. Различия в значениях можно объяснить тем, что в составе соли аминогексановой кислоты остаются избыточные примеси серной кислоты и воды, поскольку серная кислота гигроскопична.
Получение из соли 6-аминогексановой кислоты свободной аминокислоты осуществляется путем обработки ее основанием. В одной из работ предлагается в качестве основания использовать триэтиламин [14]. Как сильное органическое основание (рКь = 3,28) он образует кристаллические триэтиламмонийные соли с органическими и минеральными кислотами [12]:
(С2Н5)3М+ НС1 —► [(С2Н5)3КН]С1
Нейтрализация гидрохлорида 6-
аминогексановой кислоты триэтиламином в среде метанола позволяет получить аминогексановую кислоту с выходом около 83% от теоретического чистотой 99,8%. Однако нейтрализацию соли двухосновной кислоты триэтиламином провести не удалось. К тому же триэтиламин - коррозионно-активная, токсичная жидкость, пары которой взрывоопасны. Поэтому более выгодным представляется способ выделения 6-аминогексановой кислоты из ее сернокислотной соли путем обработки гидроксидами кальция или бария [7, 8].
При обработке водного раствора сульфата аминогексановой кислоты гидроксидом бария (на 1 моль сернокислотной соли брали 1,2 моль гидроксида вария и 45 моль воды) образуется суспензия, трудно поддающаяся разделению фильтрованием под вакуумом. К тому же из-за более высокой стоимости и меньшей доступности выгоднее проводить синтез с гидроксидом кальция. Опытным путем установлено, что применение того или иного основания не влияет на выход 6-аминогексановой кислоты (табл. 2).
Обработка сернокислотной соли 6-аминогексановой кислоты суспензией гидроксида кальция проводилась при температуре 50°С и постоянном перемешивании с использованием избытка гидроксида кальция сверх стехиометрического количества для более полного осаждения серной кислоты в виде сульфата кальция и различным избытком воды (табл. 2).
- + Са(0Н)2 /К
ноос ^ ^ кн3нзо4 _ Са804» НООС 1ЧП2
- 2 Н20
При этом аминокислота вступает в реакцию с образованием 6-аминогексаноата кальция [12]:
/ч уч /V +Са(ОН>2 / л /ч \
2Н2М ^СООН _ 2щ0* (н2М \соо^Са
Полученная суспензия легко разделяется фильтрованием под вакуумом. Сульфат кальция хорошо адсорбирует 6-аминогексановую кислоту, поэтому для более полного извлечения продукта проводили трехкратную промывку осадка на фильтре горячей водой. По индикатору фильтрат имеет сильнощелочную реакцию. Чтобы разрушить кальциевую соль 6-аминогексановой кислоты и удалить остатки гидроксида кальция в виде осадка карбоната кальция, через водный раствор 6-аминогексановой кислоты пропускали углекислый газ. Для полного осаждения достаточно действия углекислым газом в течение 20 мин.
Са(ОН)2 + С02 —► СаС03 + Н20
При этом помимо нерастворимого в воде карбоната кальция образуется и растворимый в воде гидрокарбонат [15]. Его разрушению
способствует нагревание, поэтому фильтрат дополнительно нагревали на водяной бане при температуре 70-80°С в течение 30 мин.
Са(НС03)2 * »■ СаС03 + С02 + Н20
Образующийся осадок карбоната кальция отделяли фильтрованием под вакуумом. Раствор фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат анализировали на отсутствие ионов кальция (по реакции с разбавленной серной кислотой), сульфат-ионов (по реакции с хлоридом бария) [15]. Среда по индикатору приобретает нейтральную реакцию.
Водные растворы аминокислот с одной карбоксильной группой и одной аминогруппой имеют нейтральную реакцию (рН~7). Карбоксильная группа аминокислоты отщепляет ион водорода, который затем присоединяется к аминогруппе той же молекулы по месту неподеленной электронной пары азота. В результате действие функциональных
групп нейтрализуется, образуется так называемая внутренняя соль, или биполярный цвиттер-ион [12].
/> _ + Р + Р
Н;Ы-СН;-С НзК-СН>С _ или 1Ш-СН2-0. -+ чО-Н О чО -1 цвитгер-ион
Следующий этап синтеза - отгонка воды с получением кристаллической 6-аминогексановой кислоты. При отгонке воды в виде азеотропной смеси с циклогексаном образуется густая белая масса, которая кристаллизуется на воздухе и становится трудно извлекаемой из реакционной колбы. Поэтому на стадии нейтрализации в реакционную смесь вводили растворитель -диметилсульфоксид (ДМСО) в количестве 1,5 г на 1 г сульфата 6-аминогексановой кислоты (опыт 3, табл. 2). Из-за высокой температуры кипения диметилсульфоксид крайне медленно испаряется при атмосферном давлении. Это делает его очень удобным растворителем для проведения реакций при нагревании [12]. В этом случае после отгонки воды в ДМСО выпадают белые кристаллы 6-аминогексановой кислоты, которые легко отделяются фильтрованием.
Тем не менее, процесс отгонки воды занимает достаточно много времени: для отгонки 65 мл воды требуется более 24 часов. Поэтому в опыте 4 проводили упаривание фильтрата при температуре 80-85°С. Упаривание 150 мл раствора до объема 20 мл протекает за 2,5 часа. Выпавшие кристаллы аминокислоты отделяли и сушили на воздухе при комнатной температуре. Результаты синтеза технической 6-аминогексановой кислоты приведены в табл. 2. Из табл. 2 видно, что в опыте с упариванием воды потери продукта наименьшие и выход, соответственно, выше.
Анализ полученных образцов на содержание 6-аминогексановой кислоты методом формольного
титрования показал, что концентрация аминокислоты в полученных образцах составляет 89,5±1,5% и для получения фармацевтически чистой кислоты требуется ее дополнительная
очистка. Температура плавления полученных образцов 6-аминогексановой кислоты составляет 200-202°С. Литературные данные: Т. пл. 202-3 °С [10]..
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Комов, В.П. Биохимия: учеб. для вузов / В.П. Комов, В.Н. Шведова.- Москва : Дрофа, 2004. -638 с.
2. Вартанян, Р.С. Синтез основных лекарственных средств. - Москва : МИА, 2004. - С. 457-458.
3. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного производства [Электронный ресурс]: Режим доступа:URL:https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_350.htm
4. Иозеп, А.А. Химическая технология лекарственных веществ. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ: учеб. пособие / А.А. Иозеп, Б.В. Пассет, В.Я. Самаренко, О.Б. Щенникова. - Москва : Лань, 2016. - 356 с.
5.Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, 1943. P. 28.
6. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, 1963. P. 39.
7. Patent № 3113966. Dec. 10, 1963. Process of Hydrolyzing caprolactams / Robert L. Formalni, Elvin K. Brakebill. FiledMarch 18, 1960.
8. Patent № 3655748. Apr. 11, 1972. Synthesis of 6-aminocaproic acid from e-caprolactam / M. Tandara. FiledApr. 29, 1969.
9. Patent № 8809581. August 3, 2012. Method of making 6-aminocaproic acidas active pharmaceutical ingredient / Jien-Heh Tien,Chu-yi Pang. etc. FiledOct. 25, 2012.
10. Свойства органических соединений. Справочник / под ред. А.А. Потехина. - Ленинград : Химия, 1984. - 520 с.
11. Шапиро, Д. К. Практикум по биологической химии. - Минск : Высшая школа, 1976. - 288 с.
12. Травень, В.Ф. Органическая химия: в 3 т. Т.3. - Москва : Бином, 2015. - 391 с.
13. Общая фармакопейная статья. Температура плавления ОФС.1.2.1.0011.15. Взамен ГФ XII, ч.1, ОФС 42-0034-07 [Электронный ресурс]: Режим доступа: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0011-15-temperatura-plavleniya/
14. Patent №9776953В2; August 06, 2015. Isolation and purification of 6-aminocaproic acid / M. Magnani, E. Brunoldi, etc. FiledAug. 4, 2016.
15. Стась, Н.Ф. Химия растворов / Н.Ф. Стась, Л.Д. Свинцова. - Томск: Изд-во ТПУ, 2006. - 155 с.
REFERENCES
1. Komov, V.P. Biokhimiya: ucheb. dlya vuzov / V.P. Komov, V.N. Shvedova. - Moscow : Drofa, 2004. -638 p.
2. Vartanyan, R.S. Sintez osnovnykh lekarstvennykh sredstv. - Moscow : MIA, 2004. - P. 457-458.
3. Entsiklopediya lekarstv i tovarov aptechnogo proizvodstva [Elektronnyy resurs]: Rezhim dostupa:URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_350.htm
4. Iozep, A.A. Khimicheskaya tekhnologiya lekarstvennykh veshchestv. Osnovnye protsessy khimicheskogo sinteza biologicheski aktivnykh veshchestv: ucheb. posobie / A.A. Iozep, B.V. Passet, V.Ya. Samarenko, O.B. Shchennikova. - Moscow : Lan', 2016. - 356 p.
5.Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, 1943. P. 28.
6. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, 1963. P. 39.
7. Patent 3113966. Dec. 10, 1963. Process of Hydrolyzing caprolactams / Robert L. Formalni, Elvin K. Brakebill. Filed March 18, 1960.
8. Patent 3655748. Apr. 11, 1972. Synthesis of 6-aminocaproic acid from e-caprolactam / M. Tandara. FiledApr. 29, 1969.
9. Patent 8809581. August 3, 2012. Method of making 6-aminocaproic acidas active pharmaceutical ingredient / Jien-Heh Tien,Chu-yi Pang. etc. Filed Oct. 25, 2012.
10. Svoystva organicheskikh soedineniy. Spravochnik / pod red. A.A. Potekhina. - Leningrad : Khimiya, 1984. - 520 p.
11. Shapiro, D. K. Praktikum po biologicheskoy khimii. - Minsk : Vysshaya shkola, 1976. - 288 p.
12. Traven', V.F. Organicheskaya khimiya: v 3 t. T.3. - Moscow : Binom, 2015. - 391 p.
13. Obshchaya farmakopeynaya stat'ya. Temperatura plavleniya OFS.1.2.1.0011.15. Vzamen GF XII, ch.1, OFS 42-0034-07 [Elektronnyy resurs]: Rezhim dostupa: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0011-15-temperatura-plavleniya/
14. Patent 9776953V2; August 06, 2015. Isolation and purification of 6-aminocaproic acid / M. Magnani, E. Brunoldi, etc. FiledAug. 4, 2016.
15. Stas', N.F. Khimiya rastvorov / N.F. Stas', L.D. Svintsova. - Tomsk : Izd-vo TPU, 2006. - 155 p.
Поступило в редакцию 25.02.2020 Received 25 February 2020
