CC BY
45
2014 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Сер. 4. Вып. 1
химия
УДК 547.72
Ю. Ю. Медведев, Л. Л. Родина СИНТЕЗ 3(2H)-ФУРАНОНОВ
Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Среди кислородсодержащих гетероциклов — потенциальных компонентов сильнодействующих фармакологических препаратов — 3(2H)-фураноны заняли одну из ведущих позиций, в связи с чем разработка подходов к их синтезу является актуальной задачей. Работа посвящена существующим в настоящее время способам синтеза 3(2H)-фуранонов, их преимуществам и недостаткам. Рассматриваются различные пути синтеза этих гетероциклических соединений исходя из самых различных субстратов — ацетоксикетонов, а'-гидрокси-1,3-дикетонов, диацеталей 4-гидрокси-2-алкиналей и 4-гидрокси-2-алкинонов, ацетиленовых диолов, кетоалленов, диазокарбонильных соединений и других соединений. Описанные методы позволяют синтезировать 3(2Н)-фураноны различной сложности и степени замещения. Приведены энантиоселективные реакции, позволяющие получать хиральные 3(2Н)-фурано-ны. Множество существующих методов синтеза 3(2Н)-фуранонов предполагают предварительный синтез зачастую непростых исходных соединений. Библиогр. 26 назв.
Ключевые слова: 3(2Н)-фураноны, органический синтез, гетероциклические соединения.
Yu. Yu. Medvedev, L. L. Rodina SYNTHESIS OF 3(2H)-FURANONES
St. Petersburg State University, 199034, St. Petersburg, Russian Federation
Among the O-containing heterocycles, which are potential components of pharmacological agents, 3(2H)-furanones has taken a leading positions in the last decade. Therefore, development of new approaches to their synthesis is an urgent task. This paper is devoted to the currently existing methods for the synthesis of 3(2H)-furanones, their advantages and disadvantages. Different approaches to the synthesis of 3(2H)-furanones are considered. It is shown that various substrates can be chosen as starting materials — acetoxy ketones, a'-hydroxy-1,3-diketones, 4-hydroxy-2-alkynal diethyl acetales and 4-hydroxy-2-alkinonones, acetylenic diols, ketoallenes, diazoketones and other compounds. These methods allow to synthesize 3(2H)-furanones of varying complexity and degree of substitution. Enantioselective reactions allowing to obtain chiral 3(2H)-furanones are also described. Many of currently existing methods of synthesis of 3(2H)-furanones suggest a preliminary synthesis of the starting compounds, which is often difficult, so the search for common approaches to the synthesis of highly substituted 3(2H)-furanones is still relevant. Refs 26.
Keywords: 3(2H)-furanones, organic synthesis, heterocycles.
Среди кислородсодержащих гетероциклов — потенциальных компонентов сильнодействующих фармакологических препаратов — 3(2H)-фураноны заняли в последнее
десятилетие одну из ведущих позиций. В частности, показано, что 5-арил-2,2-диал-кил-3(2Н)-фураноны являются селективными ингибиторами СОХ-2, что обусловливает их противовоспалительные свойства [1, 2]. Некоторые 3(2Н)-фураноны проявляют цитотоксические свойства и способны тормозить рост злокачественных опухолей [3-5]. Известно большое число 3(2Н)-фуранонов, обладающих антиаллеригическим, антибактериальным, противогрибковым действием [3, 6]. 3(2Н)-Фураноны используются и как удобные строительные блоки в синтезе природных соединений [7, 8].
Сами 3(2Н)-фураноны тоже встречаются в природе. Например, из экстракта растения Jatropha доззурп/оНа Ь. был выделен архитектурно сложный макроциклический терпен Jatrophone (1) [9]. Это соединение обладает значительной ингибирующей активностью против некоторых видов саркомы, карциномы и лейкемии [10, 11]. Среди родственных противораковых препаратов стоит отметить эремантогалиды (егетапШоЫез) (2а-в) и джейпарварин (деграгуаггп) (3), которые также в своём составе содержат 3(2Н)-фураноновое кольцо [11, 12].
1а1торкопв (1)
О
.Н
О ■■я
О - ОН
ЕгшапЖоШв (2) Я = г-Рг (а) Я = sec-BvL (б) Я = СМе=СН2 (в)
О^О
Ов1ратуат1п (3)
В связи с многообещающими перспективами практического применения разработка препаративного способа получения 3(2Н)-фуранонов привлекает всё большее внимание. Однако, несмотря на множество предлагаемых подходов к синтезу этих соединений, большинство из них обладает рядом серьёзных недостатков. Один из основных минусов — отсутствие удобных вариантов получения исходных субстратов. Настоящая работа посвящена обзору существующих подходов к синтезу 3(2Н)-фуранонов, их преимуществам и недостаткам.
В 1971 г. была успешно проведена конденсация а'-гидроксикетона 4 с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии ^Н, приводящая в конечном счёте к продукту 5. Однако дальнейшие попытки распространить открытое превращение на другие эфиры И,СО2Е1 для получения замещённых в 5-м положении 3(2Н)-фуранонов не дали положительных результатов [13].
Более удачным оказался внутримолекулярный вариант описанной реакции. В качестве исходных соединений были взяты а-ацетоксикетоны 6, которые под действием
NaDMSO давали 3(2Н)-фураноны 7, если в а-положении карбонила сложноэфирно-го фрагмента карбонила было не более одного атома водорода. В противном случае конденсация приводила к образованию лактонов [11].
O
V
O 6а-в
(а) R = CHMe2
(б) R = Ph
(в) R = г-Bu
NaDMSO DMSO
64 % 88 % 79 %
7а-в
Другим эффективным способом синтеза 3(2Н)-фуранонов является катализируемая кислотами циклизация-дегидратация а'-гидрокси-1,3-дикетонов 8, которые легко получаются из вышеупомянутого гидроксикетона 4 [11].
4 77-100 % 8, 57-95 % 20-78 %
Стоит подчеркнуть, что следующие за конденсацией две стадии могут быть проведены в режиме «one pot» при использовании в качестве окислителя реактива Джонса. Тем не менее, лучшие результаты наблюдаются при окислении дигидроксикетона реактивом Коллинза и последующей обработке кислотой. Общность данного подхода с синтезом 2,2,5-триметилзамещённых 3(2H)-фуранонов была продемонстрирована на большом числе примеров, причём даже не очень стабильные фураноны были получены с довольно хорошими выходами. Применимость описанного метода синтеза в первую очередь определяется доступностью исходных альдегидов.
Синтетическими эквивалентами а'-гидрокси-1,3-дикетонов могут служить диацета-ли 4-гидрокси-2-алкиналей 9 и 4-гидрокси-2-алкиноны 10, а также 1,1,1-триэтокси-2-алкин-4-олы 11, которые в кислых условиях дают 3(2H)-фураноны [14]. Было показано, что алкинали 9 под действием смеси МеОН и серной кислоты (1:1) при 0 °С циклизуются, давая 3(2H)-фураноны с высокими выходами (вплоть до 98 %).
O
-^r-2 h2so,m.oh
Eto oh O
9 67-98 %
Гидроксиалкилкетоны 10 тоже легко превращаются в соответствующие 3(2Н)-фу-раноны под действием реагента ^/^Аоп-Н. Реакция проводится в присутствии пяти эквивалентов воды в этаноле при 40 °С и характеризуется высокой региоселективно-стью присоединения воды по тройной связи и очень высокими выходами. Процессу циклизации, очевидно, предшествует гидратация исходного ацетилена и последующая
дегидратация с замыканием цикла.
К
О
>
ОН
Н^^оп-Н
10
О
К2 К1
87-100 %
/
При кипячении смеси 1,1,1-триэтокси-2-алкин-4-ола 11 и ацетата ртути в трифтор-уксусной кислоте также с неплохими выходами образуются 3(2Н)-фураноны с этокси-группой в 5-м положении.
ЕЮ К1
ЕЮ | = |СК2 ЕЮ ОН 11
ТРА, Нн(ОАс),
О
49-63 %
В настоящее время достаточно много внимания уделяется катализируемой солями Аи(Ш) и Р1(11) циклизации различных ацетиленовых субстратов с образованием 3(2Н)-фуранонов [15-17]. Так, было показано, что активированные алкины, такие как эфиры 2-оксо-3-бутиновой кислоты и родственные соединения, в присутствии солей Аи(Ш) могут претерпевать циклизацию с образованием 3(2Н)-фуранонов различной сложности [15]:
О
К1
К2
+ ШН
2 мол. % АиС13
СНА '
г. 1 2-12 ч
О
»ЧА!
К2
42-88 %
В соответствии с приведённой схемой удалось провести синтез большого числа 3(2Н)-фуранонов в довольно мягких условиях. Наилучшие результаты были получены при использовании АиС1з, хотя комплексы (РРИз)АиС1 и AgOTf также показали хорошую каталитическую активность. Производные ацетилена, содержащие в качестве заместителей И,1 и И2 как ароматические, так и алкильные группы, давали продукты циклизации с выходами от средних до хороших. Варьировался и ряд нуклеофилов. При этом установлено, что в данной реакции может быть использован не только метанол, но и многие другие спирты, включая аллиловый и пропаргиловый. Этот метод можно назвать общим и эффективным вариантом синтеза тризамещённых 3(2Н)-фуранонов.
Необычная циклизация была обнаружена для алкинилкарбонильных соединений 12, которые в присутствии солей Аи(Ш) и Р1(11) превращались в 3(2Н)-фураноны с выходами до 95 % [16].
ОК
II О^^^ 5 мол. % АиС1,
IР1С1,
12
К
57-95 %
Реакция протекает согласно механизму, представленному ниже. Активация тройной связи солями Аи(Ш) или Р1(11) приводит к образованию оксониевого иона, внутри
которого происходит алкильная миграция.
К1
0 он^-К3
о .К3
К1
[М]+
К3
^[М]
- [М]+
К2
К1
К3
1
Нетрудно заметить, что в случае циклических алкинилкарбонильных соединений, алкильная миграция в оксониевом ионе приводит к сужению цикла и образованию спироциклических продуктов. Следовательно, варьируя размер цикла в исходном субстрате, можно получать спироциклические 3(2Н)-фураноны с различным размером карбоциклического заместителя. К примеру, из алкинилкарбонильного соединения 13 при действии солей Р1(11) с хорошим выходом получается 3(2Н)-фуранон 14:
13
PtCl2, РЬСН3 80 "С
РЪ
14, 85 %
Развитием идеи использования нестандартных ацетиленовых синтонов служит недавняя работа азиатских исследователей [17]. В ней показано что 3(2Н)-фураноны могут быть получены из 3-алкинилоксирено[2,3-Ь]хроменонов 15 с помощью Au/DDQ-катализируемой домино реакции, протекающей через последовательные реакции циклизации, расщепления С-С связи, нуклеофильного присоединения, окисления и ещё одного нуклеофильного присоединения. Удивительно, что такая сложная последовательность реакций приводит к образованию целевых 3(2Н)-фуранонов с хорошими выходами:
К1
К2
он
КиН, (PPh3)Au0Tf
К1
К2
15
46-91 %
Группа китайских химиков недавно обнаружила интересное превращение ацетиленовых спиртов 16 с участием двуокиси углерода и нитрилов в условиях катализа солями Си(1), приводящее к тетразамещённым 3(2Н)-фуранонам [18]:
К1
К2
^-0Н + МеСК
К3
Си1, БВИ СО,
16
К1 0 0 К3
21-85 %
Метод привлекает внимание, в первую очередь, невысокими финансовыми затратами: доступностью исходных соединений и относительной простотой самого эксперимента.
Ещё один метод, позволяющий получать 3(2Н)-фураноны с высокими выходами, — термическое и катализируемое кислотами разложение тетразамещённых 4-ди-азотетрагидрофуран-3-онов 17 [19]. Исходными соединениями для получения диазоке-тонов также являются ацетиленовые спирты. На их основе легко получаются кетоны тетрагидрофуранового ряда, которые могут выступать в роли синтонов при создании сложных гетероциклических систем, разнообразных азо- и диазосоединений [20-22].
O Л
R2 u^R1 17
TFA, r. t. A,160 "C
O R1
rX^r1
90-98 % 72-90 %
В образующихся при термическом или катализируемом кислотами разложении ди-азокарбонильных соединений тетрагидрофуранового ряда кетокарбенах или карбока-тионах легко происходит 1,2-миграция одного из заместителей, приводящая к 3(2Н)-фуранонам. Описанное превращение расширяет круг целевых структур, так как позволяет получать не только тетразамещённые фураноны, но и синтезировать с хорошими выходами сложные спироциклические продукты, труднодоступные другими путями [23]:
О
ON
оо
TFA
91 %
Активное развитие химии алленов в последние годы стимулировало появление нового интересного подхода к синтезу 3(2H)-фуранонов. Было показано, что при действии на алленон 18 TBAF3H2O в THF при 0 °С и последующей обработке продукта реакции водным раствором щёлочи образуются 3(2H)-фураноны с хорошими выходами [24]:
R-
OTBS
O
TBAF-3HO (1,2 eq), THF, 0 "C, THF, 10 мин ^
69-78 %
18
R-
O
O
OH NaOH (1,5 eq), вода, r. t., 1 ч
57-69 %
R.
Серьёзными преимуществами этого метода являются, во-первых, возможность дальнейшей функционализации получаемых 3(2Н)-фуранонов во 2-м положении, а во-вторых, мягкие условия проведения реакции, так как для циклизации не нужно ни нагревание, ни охлаждение и не требуется присутствие токсичных комплексов металлов в качестве катализаторов.
При возрастании интереса к 3(2Н)-фуранонам, разумеется, появилась потребность в синтезе энантиомерно чистых соединений, которые в дальнейшем могли бы использоваться как медицинские препараты. Однако пока в этой области немного работ. Так что любые схемы, приводящие в конечном счёте к хиральным фуранонам, вызывают интерес.
В этом плане привлекательным методом синтеза 3(2Н)-фуранонов является домино-реакция между у-галогенированным-^-дикарбонильным соединением 19 и подходящим
электрофилом, приводящая к образованию 3(2Н)-фуранонов 20 [25]. Наиболее удачным катализатором оказалось производное тиомочевины 21, позволяющее добиться очень высокой энантиоселективности.
O O
19
+
21 (20 мол. %) PhCH3, (NH4)2CO3
o2n
H
R^-, /О
а
V
Ar.
S
Я*
VN N
'NO,
EtO'
20, 72-90 %, 87-96 %
OTBS
21
Другой подход к хиральным 3(2Н)-фуранонам заключался в энантиоселективном дигидроксилировании енинона 22 с последующей внутримолекулярной циклизацией, приводящей к энантиоселективному образованию 3(2Н)-фуранонов 23 [26]:
O
R3
#
R2
R1
Модифицированная AD-mix-a фаза
O
R3 H
22
_ R1 OH
R1
4 мол. % HgII //
R2 H
23, 50-95 %,86-97 %
O
NN OO
В качестве системы для дигидроксили-рования в данном случае предложена модифицированная AD-mix-a фаза, содержащая один мольный процент оксида осмия и пять мольных процентов (DHQD)2 PHAL.
Таким образом, химию 3(2Н)-фуранонов можно считать активно развивающейся областью. При синтезе 3(2Н)-фуранонов можно исходить из самых различных субстратов — ацетоксикетонов, а'-гидрокси-1,3-дикетонов, диацеталей 4-гидрокси-2-алкиналей и 4-гидрокси-2-алкинонов, ацетиленовых диолов, кетоалленов, диазокарбонильных соединений и других субстратов. Множество описанных вариантов предполагает предварительный синтез непростых исходных соединений, зачастую и сам представляющий из себя нетривиальную задачу. Так что поиск общих подходов к синтезу высокозаме-щённых 3(2Н)-фуранонов по-прежнему актуален.
MeSO2NH2
Литература
1. ShinS. S., Byun Y., LimK. M. et al. 2,2-Dimethyl-4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2001. Vol. 11. P. 165.
2. ShinS. S., Byun Y., LimK. M. et al. In vitro structure-activity relationship and in vivo studies for a novel class of cyclooxygenase-2 inhibitors: 5-aryl-2,2-dialkyl-4-phenyl-3(2H )-furanone derivatives //J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P. 792.
3. Rappai J. P., Raman V., Unnikrishnan P. A. et al. Preliminary investigations on the synthesis and antitumor activity of 3(2H)-furanones // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2009. Vol. 19. P. 764.
4. ChimichiS., BoccaliniM. New 5-(2-ethenylsubstituted)-3(2H)-furanones with in vitro antiproliferative activity // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 5215.
5. FelmanS. W., Jirkovsky I. Synthesis and antiulcer activity of novel 5-(2-ethenylsubstituted)-3(2H)-furanones //J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. P. 1183.
6. Perold G. W., Muller J. C., Ourisson G. Structure d'une lactone allergisante: Le frullanolide-I // Tetrahedron. 1972. Vol. 28. P. 5797.
7. KupchanS. M., SigelC. W., MatzM. J. et al. Structure and stereochemistry of jatrophone, a novel macrocyclic diterpenoid tumor inhibitor //J. Am. Chem. Soc. 1976. Vol. 98. P. 2295.
8. Shiozawa H., TakahashiM., Takats T. et al. Trachyspic acid, a new metabolite produced by Ta-laromyces trachyspermus, that inhibits tumor cell heparanase: taxonomy of the producing strain, fermentation, isolation, structural elucidation, and biological activity //J. Antibiot. 1995. Vol. 48. P. 357
9. Kupchan S. M, SigelC. W., MatzM. J. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. P. 4476.
10. HartwellL. Plants used against cancer. A survey // Lloydia. 1969. Vol. 32. P.153.
11. Smith A. B., Levenberg P. A., JerrisP.J. Synthesis and reactions of simple 3(2H )-furanones //J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. P. 1501.
12. Le QuesneP. W., LeveryS.B., Menachery M. D. et al. Antitumour plants. Part 6. Novel modified germacranolides and other constituents of Eremanthus elaeagnus Schultz-Bip (Compositae) //J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1978. P. 1572.
13. Margaretha P. Zur darstellung von 2,2-dimethyl-3(2H)-furanon // Tetrahedron Lett. 1971. Vol. 12. Iss. 51. P. 4891.
14. SaimotoH., Shinoda M. New methods for the synthesis of 3(2H)-furanones and 2(5H)-furano-nes // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983. Vol. 5. P. 3088.
15. Liu Y., LiuM., GuoS. et al. Gold-catalyzed highly efficient access to 3(2H)-furanones from 2-oxo-3-butynoates and related compounds // Org. Lett. 2006. Vol. 8. P. 3445.
16. Kirsch S. F., Binder J. T., Liebert C., MenzH. Gold(III)- and platinum(II)-catalyzed domino reaction consisting of heterocyclization and 1,2-migration: efficient synthesis of highly substituted 3(2H)-fura-nones // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. Vol. 45. P. 5878.
17. HuF., YanJ., Cheng M., HuY. Gold-catalyzed Reactions of 3-Alkynyloxireno[2, 3-b]chromenones to Form (2H)-Furanones via a Domino Pathway // Chem. Asian J. 2013. 8, 482.
18. QiC., Jiang H., Huang L. et al. Carbon dioxide triggered and copper-catalyzed domino reaction: efficient construction of highly substituted 3(2H)-furanones from nitriles and propargylic alcohols // Org. Lett. 2011. Vol. 13. P. 5520.
19. RodinaL. L., Medvedev Yu. Yu., Moroz P. N., Nikolaev V. A. Thermolysis and acid-catalyzed decomposition of 4-diazotetrahydrofuran-3-ones. A new efficient synthesis of tetrasubstituted dihydrofuran-3-on-es // Russ. J. Org. Chem. 2012. Vol. 48. P. 602.
20. Коробицына И. К., Юрьев Ю. К., Кузнецова К. В. Синтез некоторых 3,4-дикетонов ряда фура-нидина // Журн. общей химии. 1957. T. 27. C. 1972.
21. Коробицына И. К., Родина Л. Л. Синтез диазокетонов ряда фуранидина (тетрагидрофура-на) // Журн. общей химии. 1963. T. 34. C. 2851.
22. Malashikhin S. A., Linden A., Heimgartner H. et al. Synthesis and structures of two isomeric 4-di-azo-2,3,4,5-tetrahydrofuran-3-ones // Helv. Chim. Acta. 2008. Vol. 91. P. 1662.
23. Медведев Ю. Ю. Разработка нового подхода к синтезу тетразамещённых 3(2^-фуранонов: дипломная работа. Cn6.: СПбГУ, 2012.
24. Poonoth M., KrauseN. Cycloisomerization of bifunctionalized allenes: synthesis of 3(2H)-furanones in water // J. Org. Chem. 2011. Vol. 76. P. 1934.
25. DouX., HanX., Lu Y. From the Feist—Benary reaction to organocatalytic domino Michael—alkyla-tion reactions: asymmetric synthesis of 3(2H)-furanones // Chem. Eur. J. 2012. Vol. 18. P. 85.
26. MarsonC.M., EdaanE., MorrellJ.M. A catalytic asymmetric protocol for the enantioselective synthesis of 3(2H)-furanones // Chem. Commun. 2007. P. 2494.
Статья поступила в редакцию 2 июля 2013 г.
Контактная информация
Юрий Юрьевич Медведев — аспирант; e-mail: [email protected]
Людмила Леонидовна Родина — профессор; e-mail: [email protected]
Medvedev Yury Yu. — post-graduate student; e-mail: [email protected]
Rodina Lyudmila L. — Professor; e-mail: [email protected]
