CC BY
14
М. С. Новиков, М. Б. Бараташвили, Е. В. Варавкина, А. А. Озеров
Кафедра фармацевтической химии ВолГМУ, лаборатория фармацевтической химии ВНЦ РАМН
СИНТЕЗ 2-БЕНЗИЛТИО-5-БЕНЗИЛ-6-МЕТИЛ-ПИРИМИДИН-4(ЗН)-ОНОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
УДК 615.3:547.854.4
Обработкой исходных 2-тио-5-бензил-6-метилурацилов бензилбромидами осуществлен синтез новых 2-бензил-тио-5-бензил-6-метилпиримидин-4(ЗН)-онов, которые представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.
Ключевые слова: синтез, 2-тио-5-бензил-6-метилурацилы, 2-бензилтио-5-бензил-6-метилпиримидин-4(ЗН)-оны, потенциальные противовирусные агенты.
Производные 2-тиоурацила проявляют широкий спектр биологической активности, среди которых наибольший интерес в последнее десятилетие представляют потенциальные ингибиторы вирусной репродукции.В частности,2-алкил-и2-циклоалкилтио-6-бензилпиримидин-4(ЗН)-оны (рис. 1 [I]) обладают мощной активностью в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 [4, 7, 8], 2-бензилтио-5-циано-6-фенилпирими-дин-4(ЗН)-оны (рис. 1 [II]) проявляют выраженный ингибиторный эффект в отношении вируса гепатита С [3]. По этой причине поиск новых высокоэффективных противовирусных агентов в ряду производных 2-тиоурацила представляется актуальным и перспективным.
о
Рис. 1. (I) 2-алкил- и 2-циклоалкилтио-6-бензилпи-римидин-4(ЗН)-оны, (I!) 2-бензилтио-5-циано-6-фенилпиримидин-4(ЗН)-оны
Особый интерес для нас представляли пири-мидин-4(ЗН)-оны, содержащие ароматический заместитель в положении 5 и являющиеся структурными аналогами соединений (I) и (I!).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Синтез новых производных 2-тио-5-бензил-6-метилурацила, представленный на рис. 2.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker DRX-500» (500 МГц) в flMCO-D6, внутренний стандарт ТМС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах
Silufoi UV-254, проявление — в парах йода. В качестве элюента использовали этилацетат. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США), о
R1 +
Вг и-
(IV)
О ||
hn" I гт
1 N сн3Ч
ДМФА
(V - XI)
Рис. 2. = Н, Ме, ОМе; Р2 = Н, Ме, 01, ОРИ
2-бензилтио-5-бензил-6-метилпир»ши-дин-4(ЗН)-он (V) Смесь 1 г (4,30 ммоль) 2-тио-5-бензил-6-метилу.рацила (III) и 0,75 г (5,43 ммоль) карбоната калия в 10 мл ДМФА перемешивают при 70—80 °С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 0,8 г (4,68 ммоль) бензилбромида (IV) в 10 мл ДМФА, перемешивают при той же температуре еще 4 ч и оставляют на ночь. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток промывают 100 мл холодной воды, не растворившийся твёрдый остаток отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из 40 мл ацетона. Получают 0,95 г (69 %) продукта V в виде белого кристаллического вещества, тем-ра плавления 196—197 °С. 1Н ЯМР (0МБ0-06), с1, м.д., J (Гц): 2,17 с (ЗН, СН3); 3,68 с (2Н, БСН2); 4,31 с (2Н, СН2), 7,08—7,41 м (ЮН, ароматические И); 12,60 с (1Н, ЫН).
Соединения VI—XI были получены аналогично.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исходные 2-тиоурацилы (III), полученные в соответствии с известными методами [1, 5, б] путем конденсации избытка тиомочевины с соответствующим бензилацетоуксусным эфиром в присутствии этилата натрия алкилировали экви-молярным количеством бензилбромида (IV), содержащего различные заместители в ароматическом кольце. Реакция протекала в растворе ДМФА в присутствии 1,25—1,3-кратного мольного избытка карбоната калия и вела исключительно к образованию 2-бензилтио-5-бензил-6-метилпи-римидин-4(ЗН)-онов (V—XI), выход которых составил 69—87 %. В литературе описано, что использование в качестве алкилирующих агентов первичных алкилгалогенидов ведет к образованию сложной смеси, состоящей из S-моно-, S,N1-и S, М3-дизамещбнных продуктов алкилирования с преобладанием первого [2]. Б случае алкилирования вторичными алкилгалогенидами наблюдается неполная конверсия исходного 2-тио-6-бен-зилурацила и образуется смесь, состоящая из S-монозамещенного продукта и не прореагировавшего пиримидинового основания, которые разделяют хроматографически [6]. В случае использования бензилбромидов, имеющих больший объем, в результате реакции образуется S-монозамещенные продукты (V—XI), бензилтио-группа которого, по всей вероятности, экранирует атомы азота и препятствует процессу дальнейшего N-алкилирования.
Чистота полученных соединений (V—XI) определялась методом тонкослойной хроматографии, строение — ПМР-спектроскопией. Физико-химические свойства соединений (V—XI) представлены в таблице.
ТАБЛИЦА
Свойства синтезированных соединений
Соединения Свойства
R' R2 Rf (система)* Тем-pa плавления, °C Выход, %
5 H H 0,44 196-197 69
6 H 2-Me 0,42 196-197 87
7 H 3-Me 0,45 169-170,5 69
8 H 2,4-CI2 0,32 197-198 76
9 H 3-OPh 0,55 131-132 78
10 2,5-Me2 3-OPh 0,63 158-159 75
11 4-OMe 3-OPh 0,59 166-167,5 79
* эти л ацетат.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нами синтезированы 7 новых ранее не описанных в литературе 2-бензилтио-5-бен-зил-6-метилпиримидин-4(ЗН)-онов, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют интерес в плане поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М. С., Сим 0. Г., Озеров А А. II Химия Гетеро-цикл. Соед. — 2005. — № 8. — Р. 1213-1218.
2. Danel К, Pedersen Е.В., Nielsen С. II J. Med. Chem. —
1998.-Vol. 41, № 2. — P, 191-198.
3. Ding Y„ GirardetJ.-L., Smith K. L, et al. II Bioorg. Chem, -2006.-Vol. 34, № 1.-P. 26-38.
4. He Y„ Chen F„ Sun G., et al. II Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2004.-Vol. 14.-P. 3173-3176.
5. Imam D. A, EI-BarbaryA. A, Nielsen C„ et al, II Monatsh. Chem.-2002,-Vol. 133.-P. 723-734.
6. Mai A., Artico M., Sbardella G„ et al. II J, Med. Chem, -
1999.-Vol. 42, № 4.-P. 619-627.
7. Mai A., Sbardella G„ Artico M„ et al, II J. Med. Chem. — 2001.-Vol. 44, № 16.-P. 2544-2554.
8. Pedersen O. S., Petersen L, Brandt M., et al, II Monatsh. Chem.-1999.-Vol. 130.-P. 1499-1512,
