CC BY
25
УДК 54.057:547.854.1 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-12-30-33
СИНТЕЗ 2,6-ДИАЛКИЛЬНЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ И СУЛЬФОНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИН^П^-ОНА Аненко Д.С., Кодониди И.П. Смирнова Л.П., Ивченко А.В., Кодониди М.И. Пятигорский медико-фармацевтический институт -филиал ФГБОУ ВО ВолгГму, г. Пятигорск, Российская Федерация Аннотация. Целью настоящего исследования является синтез различных 2,6-диалкилсульфаниламидных и сульфо-новых производных пиримидин-4(1Н)-она. Синтез целевых веществ осуществлялось путем нагревания N-ацил-в-кетоамидов с 4-аминобензолсульфонамидом или 4,4-диами-нодифенилсульфоном в среде ледяной уксусной кислоты. Контроль прохождения реакций осуществляли методом тонкослойной хроматографии. Строение полученных соединений подтверждено методами спектрофотометрии. Синтезированы 2,6-диалкильные производные пиримидин-4(1Н)-она, содержащие остатки сульфаниламида и дифе-нилсульфона в нуклеозидном положении ядра 4-оксопири-мидина. Получение целевых продуктов осуществлялось реакцией циклоконденсации N-ацил-^-кетоамидов с 4-амино-бензолсульфонамидом и с 4,4-диаминодифенилсульфоном. Оптимизация геометрии синтезированных соединений проведена в компьютерной программе HyperChem с помощью полуэмпирического квантово-химического метода расчета AM1. В результате исследования выявлено, что выход производных 6-метил-2-этильных производных пиримидин-4(1Н)-она больше такового для 2-метил-6-этилпиримидин-4(1Н)-онов. Ключевые слова: целенаправленный синтез, производные пиримидин-4(1Н)-она, N-ацил-в-кетоамиды, квантово-хи-мические методы расчета, стерические затруднения. SYNTHESIS OF 2,6-DIALKYL SUBSTITUTED SULFONAMIDES AND SULFONES DERIVATIVES OF PYRIMIDINE-4(1H)-ON Anenko D.S., Kodonidi I.P., Smirnova L.P., Ivchenko A.V., Kodonidi M.I. Pyatigorsk medical pharmaceutical institute of Volgograd state medical university, Pyatigorsk, Russian Federation Annotation. The aim of this study is the synthesis of various 2,6-dialkylsulfonamides and sulfones derivatives of pyrimidine-4(1H)-one. The synthesis of target substances was carried out by heating N-acyl-fi-ketoamides with 4-aminobenzenesulfona-mide or 4,4-diaminodiphenylsulfone in the medium of glacial acetic acid. Control of the reactions was carried out by thin-layer chromatography. The structure of the obtained compounds was confirmed by spectrophotometry. 2,6-dialkyl derivatives of pyrimidine-4(1H)-one were synthesized, which are containing the remains of sulfonamide and diphenylsulfone in a nucleoside position of the nucleus 4-oxopyrimidine. The target products were obtained by the reaction of cyclocondensation of N-acyl-fi-ketoamides with 4-aminobenzenesulfonamide and 4.4-diamino-diphenylsulfone. Geometry optimization of synthesized compounds was done in the computer program HyperChem using the semi-empirical quantum chemical method of calculation AMI. The research revealed that the yield of derivatives of 6-methyl-2-ethyl derivatives of pyrimidine-4(1H)-one is greater than for derivatives 2-methyl-6-ethylpyrimidine-4(1H)-one. Key words: targeted synthesis, derivatives of pyrimidine-4(1H)-one, N-acyl-fi-ketoamides, quantum chemical calculation methods, steric difficulties.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] QSAR 3D Analises-Guidtd Rational Desing of Novel Lig-ands for the (а4)2ф2)3 Nicotinic Acetylcholine Receptor / H. Gohlke [et al.] // J. of Medicinal Chemical, 2003, vol. 46, pp. 2031-2048. [2] Беленикин М.С. Молекулярный докинг лигандов глу-таматных рецепторов / М.С. Беленикин [и др.] // Вестн. Моск. ун-та. 2002. Сер. 2 Химия. Т. 43, № 4. С. 221-230. [3] Кодониди И.П. Молекулярное конструирование N-замещенных производных 1,3-диазинона-4 / И.П. Кодониди // Фармация. 2010. №1. С.36 - 40. REFERENCES [1 ] QSAR 3D Analises-Guidtd Rational Desing of Novel Lig-ands for the (a4)2(P2)3 Nicotinic Acetylcholine Receptor / H. Gohlke [et al.] // J. of Medicinal Chemical, 2003, vol. 46, pp. 2031-2048. [2] Belenikin M.S. et al. Molecular docking of ligands of glutamate receptors // Vestnik Moskovskogo universiteta, series 2: Chemistry, 2002, vol. 43, .№4, pp. 221-230. (in Russian) [3] Kodonidi I.P. Molecular design of N-substituted derivatives of 1,3-diazinon-4 // I.P.Kodonidi // Farmaciya, 2010, №1, pp. 36 - 40. (in Russian)
4 Alagarsamy V. Synthesis and biological evaluation of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives for anti-inflammatory, analgesia and ulcerogenic activity / V. Alagarsamy, S. Vijayakumar, V. Raja Solomon // Biomedicine & Pharmacotherapy, 2007, vol. 61, № 5, pp. 285-291.
[5] Hurst, D.T., An Introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Purines and Pteridines / D.T. Hurst, J. Wiley // Chichester, 1980, p. 72.
[6] Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигид-ропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов / И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян, А.А. Глушко [и др.] // Хим. фармац. журн. 2009. Т.43, №10. С. 32-39.
[7] Kodonidi I.P. Antiallergic and immunomodulating activity of N-[heteryl-substituted] of 4-[oxopyrimidine] / I.P. Kodonidi, E.T. Oganesyan, D.S. Zolotih // XXXVIIIth Meeting European Histamine Research Society, Fulda, Germany, 13 - 16 May 2009, 59 p.
[8] Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств /Н.Н. Каркищенко - М.: Медицина. 1993. 217с.
[9] Карташов З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР/ Карташов З.С. // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. 2000. №2. С. 35-37.
[10] Реакции конденсации Р-кетоамидов / Ю.И. Рябухин [и др.] // Области. совещ. по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (1; 1989; Ростов-н/Д.) тез. докл. Ростов-н/Д, 1989. С. 42-43.
[11] Кодониди И.П. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-производных 1,3-диази-нона-4: дис... д-ра. фармац. наук: 14.04.02. / Кодониди И.П. Пятигорск, 2011. 365с.
Несмотря на значительный арсенал имеющихся лекарственных средств, проблема изыскания новых субстанций лекарственных препаратов остается актуальной [1]. Рациональным подходом в области создания новых эффективных препаратов является синтез соединений с прогнозируемыми фармакологическими свойствами [2, 3]. В этой связи пиримидиновые основания представляют собой интересную и перспективную группу биологически активных соединений (БАС) [4, 5].
Многочисленные работы по синтезу и изучению фармакологической активности производны 1,3-ди-азинонов-4, позволяют судить об их низкой токсичности в сочетании с высоким биологическим действием [6, 7]. Объяснение этому выводу следует искать в структурной близости данных соединений к эндогенным пиримидиновым основаниям. Широкое применение в медицине лекарственных препаратов,
[4] Alagarsamy V. Synthesis and biological evaluation of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives for anti-inflammatory, analgesia and ulcerogenic activity / V. Alagarsamy, S. Vijayakumar, V. Raja Solomon // Biomedicine & Pharmacotherapy, 2007, vol. 61, № 5, pp. 285-291.
[5] Hurst, D.T., An Introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Purines and Pteridines / D.T. Hurst, J. Wiley // Chichester, 1980, p. 72.
[6] Molecular design and purposeful synthesis of N-substi-tuted derivatives of 4-oxo-1,4-dihydropyrimidin on the basis of the inhibitory neurotransmitters / I.P. Kodonidi, Oganesyan EH.T., Glushko A.A. [et al.] // Himiko- farma-cevticheskij zhurnal, 2009, vol. 43, №10, pp. 32-39. (in Russian)
[7] Kodonidi I.P. Antiallergic and immunomodulating activity of N-[heteryl-substituted] of 4-[oxopyrimidine] / I.P. Kodonidi, E.T. Oganesyan, D.S. Zolotih // XXXVIIIth Meeting European Histamine Research Society, Fulda, Germany, 13 - 16 May 2009, 59 p.
[8] Karkishchenko N.N. Psychometrist medicines /N.N. Karkishchenko - M.: Medicina, 1993, 217 p. (in Russian)
[9] Kartashov Z.S. Identification of drugs derivatives of py-rimidine by the method of NMR spectroscopy // Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry, 2000, №2, p. 35-37. (in Russian)
[10] The reaction of condensation P-ketoamides / Y. I. Ryabu-khin [et al.] / / Regional meeting on physical and organic chemistry with participation of universities of the North Caucasus (1; 1989; Rostov-o/D.) tesas. Doc.- Rostov-on-Don, 1989, pp. 42-43 (in Russian)
[11] Kodonidi I.P. Molecular design and targeted synthesis of N-derivatives of 1,3-diazinon-4: dis... d-or. pharmaceutical science: 14.04.02. / Kodonidi, I.P.- Pyatigorsk, 2011, 365 p. (in Russian)
содержащих ядро оксопиримидина, позволяют судить о целесообразности поиска новых БАС среди веществ данного ряда [8].
Цель исследования: целенаправленный синтез ряда 2,6-диалкилзамещенных сульфаниламидных и сульфоновых производных пиримидин-4(1Н)-она и выявление влияния зарядового контроля и стерических затруднений на величину выхода целевых продуктов.
Материалы и методы. Строение синтезированных веществ подтверждено спектральными методами, а их чистота температурой плавления и тонкослойной хроматографией, которую проводили на пластинках 8огЪШ. Детектировали в УФ-свете и проявляли в йодной камере. Определение температуры плавления осуществляли на приборе ПТП(М) ТУ 92-891. Спектры ИК регистрировали на приборе ИК-Фурье спектрометре ФСМ 1201. Для изучаемых веществ характерны полосы поглощения высокой интенсивности,
обусловленные валентными колебаниями карбонильной группы C=O гетероциклического ядра пиримидина в области 1628-1693 см-1 и две другие низкоинтенсивные полосы, обусловленные соответственно колебаниями связей C=N в области 1596-1622 см-1 и C=C в области 1578-1592 см-1 в гетероцикле пиримидина [9]. Оптимизацию геометрии исследуемых N-ацил-Р-кетоамидов проводили квантово-химическим методом расчета AM1 в компьютерной программе HyperChem.
Общая методика получения соединений IIIa-d. Синтез проводили в 25 мл колбе, снабженной дефлегматором. К раствору, полученному при нагревании 0,01 моль 4-аминобензолсульфонамида или 4,4-диамино-дифенилсульфона в 7 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 0,01 моль одного из соединений Ia-Id. Смесь кипятили в течение 2-3 часов, охлаждали до комнатной температуры и осаждали диэтиловым эфиром. Осадок фильтровали и сушили на воздухе.
4-(2-метил-6-этил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамид (IIIa)
Сырец очищали перекристаллизацией из этилового спирта. Выход: 53%. Т. пл. 294-296°С. Вещество представляет собой бежевый порошок без запаха. Растворим в диметилсульфоксиде, мало в этиловом спирте, нерастворим в диэтиловом эфире и воде.
4-(6-метил-2-этил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамид (IIIb)
Сырец очищали перекристаллизацией из этилового спирта. Выход: 71%. Т. пл. 316-318°С. Вещество представляет собой желтый с кремовым оттенком порошок без запаха. Растворим в диметилсульфоксиде, мало в этиловом спирте, нерастворим в диэтиловом эфире и воде.
1-[4-(4-аминобензсульфонил)фенил]-2-метил-6-этил-5-фенил-1Н-пиримидин-4-он (IIIc)
O
У NH
lAo^X
Ia,b
h2n-
Очистку осуществляли перекристаллизацией из изопропилового спирта. Выход: 72%. Т. пл. 321-323°С. Вещество представляет собой порошок желтого цвета без запаха. Растворим в диметилсульфоксиде, мало в этиловом спирте, нерастворим в диэтиловом эфире и воде.
1-[4-(4-аминобензсульфонил)фенил]-6-метил-2-этил-5-фенил-1Н-пиримидин-4-он (ПИ)
Очистку осуществляли перекристаллизацией из этилового спирта. Выход: 82%. Т. пл. 318-320°С. Вещество представляет собой порошок бежевого цвета без запаха. Растворим в диметилсульфоксиде, мало в этиловом спирте, нерастворим в диэтиловом эфире и воде.
Результаты и обсуждение. В более ранних работах был предложен механизм циклоконденсации N ацил-Р-кетоамидов в производные пиримидин-4(1Н)-она [10]. Анализ распределения электронной плотности в молекулярных диаграммах и М-(3-оксо-2-фенилбутирил) ацетамида и М-(3-оксо-2-фенилпентаноил)пропионамида позволил объяснить снижение выхода целевых продуктов в случае получения 2,6-диэтилпроизводных пиримидин-4(1Н)-она [11].
Введение в реакцию в качестве карбонильных компонентов синтеза М-(3-оксо-2-фенилпентаноил)ацетамида (1а) и М-(3-оксо-2-фенилбутирил)-пропионамида (1Ь) с целью получения 2-метил-6-этилпиримидин-4(1Н)онов (111а, 111с) и 2-этил-6-метилпиримидин-4(1Н)-онов (ШЪ, ПИ) соответственно позволило выявить значительное снижение выхода первых. На рис.1 представлена схема взаимодействия М-ацил-Р-кетоамидов с 4-аминобензолсуль-фонамидом и 4,4-диаминодифенилсульфоном.
SO2R2
O
R R1
Ia = R-C2H5, R1 -CH3
Ib = R -CH3 , R1 -C2H5
IIIa =R-C2H5, R1 -CH3 R2 -NH2
IIIb =R -CH3, R1 -C2H5, R2 -nh2
IIIc =R -C2H5, R1 -CH3, R2
IIId = R -CH3 , R1 -C2H5 , R2 -C
SO2R2 IIIa,b,c,d
% /
-NH,
-NH.
Рис. 1. Синтез 2,6-замещенных производных пиримидин-4(1Н)-она В таблице 1 приведены физические и химические показатели соединений Ша-й
Таблица 1
Физико-химические характеристики синтезированных сульфаниловых и сульфоновых производных
пиримидин-4(1Н)-она
Т. пл. с' ИК-спектр УФ
Вещество Выход % Rt (этанол) с=о C=N и С=С ^inax НМ.
Illa 53 294-296 0,74 1658 1622 1592 204 256
lllb 71 316-318 0,73 1628 1605 1581 203 223 256
lile 72 321-323 0,77 1674 1614 1587 203 252 283
llld 82 318-320 0,78 1693 1596 1578 202 273
Объяснить данные эксперимента позволила оптимизация геометрии исходных ^ацил-Р-кетоамидов полуэмпирическим квантово-химическим методом расчета AM1 в компьютерной программе HyperChem.
Из молекулярных диаграмм следует, что на атоме углерода кетогруппы соединения 1а (0,241) наблюдается частично положительный заряд в отличие от соединения 1Ь (0,244). Минимальное различие в величине дефицита электронной плотности на атомах углерода кетогруппы не позволяет объяснить значительную разницу в выходах целевых продуктов с различными диалкильными радикалами. Исходя из этого, следует предположить, что зарядовый контроль оказывает незначительное влияние на прохождение первой стадии реакции формирования интермедиата N ациламидов-2-фенилкротоновой кислоты.
Известно, что на первой стадии циклоконденсации аминная компонента синтеза как нейтральный нуклео-фил атакует частично положительно заряженный атом углерода кетогруппы с образованием промежуточного интермедиата амидного производного фенилкротоно-вой кислоты [11].
Поскольку этильный заместитель обладает большим объемом и конформационной подвижностью, чем метильный, то он в значительной степени экранирует атом углерода кетогруппы и создает стерические затруднения для нуклеофильной атаки по сравнению с метильным заместителем.
Справедливо предположить, что выход целевых соединений окажется выше в случае, когда нуклеофиль-ная частица атакует углеродный атом карбонильной группы при наличии соседнего метильного, а не этиль-ного радикала, так как в этом случае стерические затруднения сводятся к минимуму.
Теоретические рассуждения подтверждаются экспериментальными данными выходов соединений Ша-
Можно сделать вывод, что уменьшение выходов 2-метил-6-этильных сульфопроизводных пиримидин-4(1Н)-она связано со стерическими затруднениями прохождения первой стадии реакции.
Заключение. На основе реакции циклоконденса-ции ^ацил-Р-кетоамидов с 4-аминобензолсульфона-мидом и с 4,4-диаминодифенилсульфоном полнены 2-метил-6-этильные и 6-метил-2-этильные пирими-дин-4(1Н)-оны. Исходя из квантово-химических расчетов молекулярных диаграмм и оптимизации пространственной геометрии исходных ^ацил-Р-кетоамидов выявлено влияние стерических затруднений на выход целевых продуктов. Вследствие экранирования частично положительно заряженного атома углерода ке-тогруппы выход 6-метил-2-этильных производных пи-римидин-4(1Н)-она превышает таковой для 2-метил-6-этилпиримидин-4(1Н)-онов.
