CC BY
10
УДК 547.831.3
Вальчук К.С., Бунев А.С., Зубков Ф.И.
СИНТЕЗ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВ И ОЦЕНКА ИХ IN VITRO ЦИТОТОКСИЧНОСТИ ПО ОТНОШЕНИЮ К НЕКОТОРЫМ ЛИНИЯМ РАКА
Вальчук Карина Сергеевна - студент 1 курса магистратуры (5 курс), Российский университет дружбы народов, факультет физико-математических и естественных наук, Москва, Россия. e-mail: [email protected] Бунев Александр Сиясатович - кандидат химических наук, доцент, директор Центра медицинской химии, Тольяттинский государственный университет, Тольятти, Россия
Зубков Федор Иванович - кандидат химических наук, доцент, Российский университет дружбы народов, факультет физико-математических и естественных наук, Москва, Россия.
Синтезированы и протестированы на цитотоксичность в отношении клеточных линий рака различные тетрагидрохинолины. В научной работе подчеркнута избирательная цитотоксическая активность некоторых соединений в зависимости от их строения по отношению к определенным линиям рака. В результате экспериментов было установлено, что 13 структур проявили эффективность выживаемости раковых клеток на всех исследуемых линиях в диапазоне от 2 до 38 %.
Ключевые слова: тетрагидрохинолины, 4^-ацетильные производные, цитотоксичность, раковые клетки, реакция Поварова.
SYNTHESIS OF 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINES AND EVALUATION OF THEIR IN VITRO CYTOTOXICITY WITH RESPECT TO SOME CANCER LINES Valchuk K.S.1, Bunev A.S.2, Zubkov F.I.1
1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
2 Togliatti State University, Togliatti, Russia
Various tetrahydroquinolines have been synthesized and tested for cytotoxicity against cancer cell lines. The scientific work emphasizes the selective cytotoxic activity of some compounds, depending on their structure, in relation to certain cancer lines. As a result of the experiments, it was found that 13 structures showed the efficiency of cancer cell survival in all studied lines in the range from 2 to 38%.
Key words: tetrahydroquinolines, 4-N-acetyl derivatives, cytotoxic activity, cancer cell lines, Povarov reaction.
Реакция Поварова позволяет получать в одну стадию разнообразно замещенные 1,2,3,4-тетрагидрохинолины [1,2]. Эти соединения являются ценными объектами для испытаний на разнообразные виды биологической активности. На протяжении последнего полувека этот класс гетероциклов вызывают у биохимиков растущий интерес, так как среди производных гидрированного хинолина известно много антибактериальных, фунгицидных и противораковых лекарственных препаратов (хинин, хинидин, хлорохин, нитроксолин) [3 ].
Ранее нами были синтезированы различные структуры, имеющие в своем составе
тетрагидрохинолиновый фрагмент (Рисунок 1) [4], их биологические испытания на цитотоксичность в отношение 9 линий рака, определили 4 образца, проявивших наилучшую активность (образцы 1,2,3 проявили активность против клеточной линии HCT 116 - колоректальный рак, 4 образец - проявил активность против нескольких клеточных линий: SN12C - карцинома почки и A431 - эпидермоидная карцинома).
Настоящая работа посвящена синтезу ряда 2-арил-4-замещённых- 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов (Рисунок 2) и оценке их биологической активности.
Рисунок 1 - Структуры, проявившие цитотоксичную активность против клеточных линий рака
R1 R2
^R3 H
2a"ad (863%)
к
BF/Et2O CH2Cl2, r-t
O
Me_$
^Me
Me Ac N
R1
R2
H
N^R3
BF/Et2O CH2Cl2, r-t
R1
R2
^R3 H
ia am
2a^am (11~40%)
Рисунок 2 - Схема синтеза 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов
Полученные по реакции Поварова тетрагидрохинолины 2a-2aj были протестированы на цитотоксичность в отношении отдельных клеточных линий рака (Л375 - меланома, A431 -эпидермоидная карцинома, RT4 - рак мочевого пузыря, HepG2 - гепатокарцинома, BT474 - рак молочной железы (Таблица 1).
В результате проведенных исследований было показано, что 13 соединений проявляют цитотоксическую активность в отношении рассмотренных клеточных линий (выделены заместители соединений, проявивших
цитотоксическую активность).
Процент выживаемости клеток измеряли при однократной дозе 25 мкМ. В соответствии с
рекомендациями NCI, если выживаемость при данной концентрации составляет менее 32%, то соединение будет считаться перспективным (Таблица 2).
Наибольшую активность проявило соединение 2i в отношении клеточной линии A375 (меланома), показав эффективность выживаемости на уровне 1.7% при исследуемой концентрации 100 мкмоль/л. Среди серии 4-#-ацетильных производных, следует отметить соединении 2ae, проявившее эффективность в диапазоне 11-38% выживаемости на всех исследуемых линиях.
Таблица 1 - Выходы тетрагидрохинолинов 2a-2am
2a 2b 2c 2d 2e 2f 2g 2h 2i 2j
R1 Cl F H H Me F Me H Cl Me
R2 H H H H H H H H H H
R3 Ph Ph 4-F-Ph Ph Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph
Выход, % 20 44 56 28 43 43 43 59 57 63
2k 21 2m 2n 2o 2p 2q 2r 2s 2t
R1 OMe OMe Cl H CF3 CF3 H H CF3 CF3
R2 H H H H H H H H H H
R3 4-F-Ph Ph 4-F-Ph 2,4-Cl-Ph 4-Br-Ph 4- OMe-Ph 3-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F-Ph 2,4-Cl-Ph
Выход, % 32 18 43 8 29 40 8 8 29 15
2u 2v 2w 2x 2y 2 2aa 2ab 2ac 2ad
R1 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 H H OMe F
R2 H H H H H H H H OMe H
R3 3,4,5-OMe-Ph 3-Br-Ph 3-F-Ph 4-Me-Ph 2,3- OMe- Ph 3,4- OMe- Ph 3,4,5-OMe-Ph 3-F-Ph Ph 2,3- OMe- Ph
Выход, % 36 18 33 27 10 27 14 21 9 27
2ae 2af 2ag 2ah 2ai 2aj 2ak 2al 2am
R1 Cl Cl OMe Me Me H CF3 CF3 OMe
R2 H H H H H H H H H
R3 Ph 4-Cl-Ph Ph 4-F-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2,4-Cl-Ph 4-Br-Ph 2,3- OMe- Ph
Выход, % 32 24 11 22 21 40 11 31 23
Таблица 2 - Результаты биоскрининга ТГХa-am
Соединение Выживаемость, % Соединение Выживаемость, %
A375 A431 RT4 HepG2 BT474 MDA-MB-231
2a 9.84 38.62 21.00 35.58 31.03 2n 12.3
2b 65.11 51.85 48.01 71.51 57.37 2o 40.3
2c 57.69 54.37 55.06 68.34 60.71 2p 84.8
2d 62.29 52.64 54.15 73.74 55.55 2q 55.6
2e 24.92 36.62 21.26 41.34 30.91 2r 75.5
2f 65.25 52.88 55.21 75.64 57.29 2s 85.8
2g 66.08 49.77 49.62 66.35 52.87 2t 72.8
2h 53.01 46.49 32.81 44.92 43.62 2u 15.5
2i 1.70 13.54 25.84 3.30 14.06 2v 83.8
2j 33.35 19.38 38.07 15.24 17.05 2w 37.5
2k 68.81 51.34 53.77 59.47 67.29 2x 61.4
2l 95.26 80.57 1.93 4.02 7.21 2y 61.9
2m 65.63 53.44 16.57 63.55 23.16 2z 74.7
2ae 11.04 35.49 23.12 38.30 29.50 2aa 87.8
2af 49.46 45.40 26.24 53.55 53.44 2ab 82.8
2ag 23.49 38.87 19.51 39.47 40.57 2ac 62.4
2ah 14.49 33.30 21.94 46.25 40.11 2ad 60.8
2ai 59.45 47.99 38.94 47.11 38.87 2ak 61.7
2a) 59.34 50.69 51.99 59.29 49.35 2al 11.3
2am 63.8
Тетрагидрохинолины 2n-2am были
протестированы на цитотоксичность в отношении клеток рака молочной железы (MDA-MB-231). В результате проведенных исследований было показано, что 4 соединения проявляют цитотоксическую активность в отношении этой клеточной линии (выделены заместители соединений, проявивших цитотоксическую активность). Наибольшую активность проявило 4-N-ацетильное производное 2г, показав эффективность выживаемости на уровне 11.3% при исследуемой концентрации 100 мкмоль/л. Следует отметить соединения 2а и 2j, проявившие эффективность 12.3 и 15.5 % выживаемости на исследуемой раковой линии.
Необходимо подчеркнуть определенную избирательность по отношению к другим протестированным клеточным линиям, что могло бы оправдать дальнейшие исследования взаимосвязи структуры и активности.
Список литературы
[1]. Kouznetsov V.V. Recent synthetic developments in a powerful imino Diels-Alder reaction
(Povarov reaction): application to the synthesis of N-polyheterocycles and related alkaloids. // Tetrahedron. -2009. - Vol. 65. - P. 2721-2750.
[2]. Zubkov F. I., Zaitsev V. P., Peregudov A. S., Mikhailova N. M., Varlamov A. V. New synthetic approach to epoxyisoindolo[2,1-A]quinolones based on cycloaddition reactions of 2-furyl-substituted tetrahydroquinolines with maleic anhydride and acryloyl chloride. // Russ. Chem. Bull. - 2007, - Vol. 56, - P. 1063-1079.
[3]. Diaz G., Miranda I. L., Diaz M. A. N. Quinolines, Isoquinolines, Angustureine, and Congeneric Alkaloids — Occurrence, Chemistry, and Biological Activity. // Phytochemicals. - 2015, - Р. 142.
[4]. Зайцев В.П., Азациклоприсоединение активированных алкенов к фурилзамещенным тетрагидрохинолинам / В. П. Зайцев, Н. М. Михайлова, А. А. Орлова, Ф. И. Зубков // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов XVI Российской молодежной научной конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора В. П. Кочергина (Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г.). — Екатеринбург : Издательство Уральского университета, 2006. — C. 373-374.
