СИНХРОННЫЕ И МЕТАХРОННЫЕ МИЕЛОИДНЫЕ И ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Коллектив авторов, 2014

Синхронные и метахронные миелоидные и лимфоидные опухоли

А.Л. МЕЛИКЯН, Т.И. КОЛОШЕЙНОВА, С.Р. ГОРЯЧЕВА, И.Н. СУБОРЦЕВА, М.В. ВАХРУШЕВА, Е.Н. КОЛОСОВА, А.Б. СУДАРИКОВ, А.О. АБДУЛЛАЕВ, В.Н. ДВИРНЫК, Е.Ю. ВАРЛАМОВА, А.М. КОВРИГИНА, А.Г. ТУРКИНА

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва

Synchronous and metachronous myeloid and lymphoid tumors

A.L. MELIKYAN, T.I. KOLOSHEINOVA, S.R. GORYACHEVA, I.N. SUBORTSEVA, M.V. VAKHRUSHEVA, E.N. KOLOSOVA, A.B. SUDARIKOV, A.O. ABDULLAEV, V.N. DVIRNYK, E.Yu. VARLAMOVA, A.M. KOVRIGINA, A.G. TURKINA

Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

Резюме

Цель исследования. Определение особенностей клинического течения первично-множественных опухолей (ПМО) у пациентов с гемобластозами, разработка лечебной тактики синхронно и метахронно выявленных опухолей, определение влияния химиотерапии одного заболевания на течение и прогноз другого.

Материалы и методы. В исследование включили 20 пациентов с первично-множественными синхронными и метахронными миелоидными и лимфоидными опухолями, наблюдавшихся в поликлиническом отделении Гематологического научного центра. Распределение больных по нозологиям было следующим: 17 (85%) с сочетанием миелопролиферативных заболеваний (МПЗ) и лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ), 3 (15%) с наличием двух видов МПЗ. Особую группу составили 3 пациента с последовательным развитием 3 злокачественных заболеваний: рак/В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ)/Р11-позитивный хронический миелоидный лейкоз (Р11+ХМЛ); рак/истинная полицитемия (ИП)/В-ХЛЛ; рак/эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)/множественная миелома (ММ).

Результаты. В поликлиническом отделении Гематологического научного центра с 1996 по 2013 г. наблюдали 20 больных с синхронными и метахронными опухолями. Возраст больных составлял от 42 до 82 лет (64 года). Соотношение женщин и мужчин 1:1,2. Метахронные опухоли преобладали над синхронными в 1,5 раза. Период до выявления второго гемобластоза составил в среднем 3,3 года, наибольший промежуток — 14 лет, средний срок сосуществования 2 опухолей — 4,8 года (1—11 лет). Общая длительность наблюдения за больными составила 8 лет (1—19 лет). Среди них 17 (85%) пациентов с

2 гематологическими хроническими опухолями с миелоидным и лимфоидным фенотипом, из 20 больных у 3 (15%) было

3 злокачественных заболевания (рак/В-ХЛЛ/Р1"1+ХМЛ; рак/ИП/В-ХЛЛ; рак/ЭТ/ММ). В группе из 17 пациентов у 13 (76%) диагностированы Ph-негативные МПЗ (ИП у 4 больных, первичный миелофиброз у 4, ЭТ у 4, недифференцированный вариант МПЗ у 1), у 4 (24%) больных Ph+ХМЛ. В этой группе больных отмечены следующие ЛПЗ: у 5 (30%) ХЛЛ, у 1 (5%) волосатоклеточный лейкоз, у 11 (65%) парапротеинемические гемобластозы. МПЗ предшествовало развитию ЛПЗ у 8 (47%) больных, интервал развития между двумя опухолями в среднем составил 6 лет (от 1 до 14 лет). ЛПЗ предшествовало развитию МПЗ у 3 (18%) больных, интервал — в среднем 5 лет (от 2 до 17 лет). МПЗ и ЛПЗ проявились синхронно у 6 (35%) больных.

Заключение. Возможность возникновения 2 злокачественных новообразований и более у одного больного обусловливает необходимость тщательного динамического наблюдения за пациентами с заболеваниями системы крови. Ведущим критерием в выборе терапевтической тактики служит активность того или другого гематологического заболевания.

Ключевые слова: первично-множественные опухоли, миелопролиферативные заболевания, лимфопролиферативные заболевания, синхронные и метахронные гематологические опухоли.

Aim. To determine the clinical features of multiple primary tumors (MPT) in patients with hemoblastoses, to develop treatment policy for synchronous and metachronous tumors, and to determine the impact of chemotherapy for one disease on the course and prognosis of another one.

Subjects and methods. The investigation included 20 patients with multiple primary synchronous and metachronous myeloid and lymphoid tumors, who had been followed up at the Outpatient Department of the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation. The distribution of patients by nosological entities was as follows: 17 (85%) patients with myeloproliferative diseases (MPDs) concurrent with lymphoproliferative diseases (LPDs) and 3 (15%) with two types of MPD. A special group comprised 3 patients who successively developed 3 malignant diseases: cancer/B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)/Ph-positive chronic myeloid leukemia (Ph+CML); cancer/polycythemia vera (PCV)/B-CLL; cancer/essential thrombocythemia (ETC)/multiple myeloma (MM).

Results. The Outpatient Department of the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, followed up 20 patients with synchronous and metachronous tumors in 1996 to 2013. The patients' age was 42 to 82 years (64 years). The female/male ratio was 1:1.2. Metachronous tumors were 1.5-fold higher than synchronous ones. The time to detection of secondary hemoblastosis averaged 3.3 years; the longest interval was 14 years; the mean coexistence of 2 tumors was 4.8 years (1—11 years). The total length of the follow-up was 8 years (1—19 years). Among them, there were 17 (85%) patients with 2 chronic hematologic tumors with a myeloid or lymphoid phenotype; 3 (15%) of the 20 patients had 3 malignant diseases (cancer/ B-CLL)/Ph+CML, cancer/PCV/B-CLL, cancer/ETC/MM. In the group of 17 patients, 13 (76%) were diagnosed as having Ph-negative MPDs (PCV in 4 patients, primary myelofibrosis in 4, ETC in 4, undifferentiated MPD in1) and 4 (24%) patients had Ph+CML. This patient group was found to have the following LPDs: CLL in 5 (30%), hairy cell leukemia in 1 (5%), paraproteinemic hemoblastoses in 11 (65%). MPD preceded LPD in 8 (47%) patients; the development interval between two tumors averaged 6 years (1 to 14 years). LPD preceded MPD in 3 (18%) patients; the interval averaged 5 years (2 to 17 years). MPD and LPD appeared synchronously in 6 (35%) patients.

Conclusion. The fact that 2 malignancies or more may occur in one patient determines the need for a careful follow-up of patients

with blood system diseases. The activity of one hematologic disease or another is a leading criterion for choosing a therapeutic tactic.

Key words: multiple primary tumors, myeloproliferative diseases, lymphoproliferative diseases, synchronous and metachronous hematologic tumors.

ВКЛ — волосатоклеточный лейкоз ГОМ — гидроксимочевина ИП — истинная полицитемия КМ — костный мозг

ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания

ЛТ — лучевая терапия

МВ — макроглобулинемия Вальденстрема

МГНГ — моноклональная гаммапатия неясного генеза

ММ — множественная миелома

МПЗ — миелопролиферативные заболевания

ПМО — первично-множественные опухоли

ПМФ — первичный миелофиброз

СЦИ — стандартное цитогенетическое исследование

ХЛЛ — хронический лимфолейкоз

ХТ — химиотерапия

ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия

В-ХЛЛ — В-клеточный хронический лимфолейкоз

РИ+ХМЛ — РИ-позитивный хронический миелоидный лейкоз

Рост заболеваемости гематологическими злокачественными новообразованиями ведет к наиболее частому выявлению первично-множественных форм заболевания. Как известно, первично-множественные опухоли (ПМО) — это новообразования, возникающие одновременно или поочередно, развивающиеся самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или разных органов [1—3].

У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями высока вероятность развития второй опухоли. Проблеме первично-множественных лимфоид-ных и миелоидных новообразований в мировой и отечественной литературе посвящено сравнительно небольшое количество сообщений [3—7].

Спектр ПМО достаточно широк. Хорошо известна возможность развития у одного больного первично-множественных солидных опухолей: меланомы, саркомы мягких тканей, опухолей легких и толстой кишки. Описаны случаи миелодисплазий и вторичных острых лейкозов. Имеются данные о сосуществовании В-клеточного хро-

Сведения об авторах:

Колошейнова Тамара Ивановна — к.м.н., н.с. научно-клинического отд-ния стандартизации методов лечения; e-mail: kolosh@ blood.ru

Горячева Светлана Рудольфовна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд. амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: svgor@blood.ru

Суборцева Ирина Николаевна — к.м.н., н.с., врач-онколог научно-клинического отд-ния стандартизации методов лечения; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Вахрушева Марина Васильевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: poliklinikagnc@mail.ru

Колосова Екатерина Николаевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: poliklinikagnc@mail.ru

Судариков Андрей Борисович — д.б.н., зав. лаб. молекулярной гематологии; e-mail: andrey@sudarikov.net

Абдуллаев Адхамжон Одилович — с.н.с. лаб. молекулярной гематологии; e-mail: adham_abdullaev@mail.ru

Двирнык Валентина Николаевна — к.м.н., зав. клинико-диагностической лаб.; e-mail: vdvirnyk@mail.ru

Варламова Елена Юрьевна — к.м.н., зав. лаб. гуморального иммунитета; e-mail: poliklinikagnc@mail.ru

Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. патолого-анатомиче-ским отд-нием; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

нического лимфолейкоза (В-ХЛЛ) и множественной мие-ломы (ММ). Миелоидно-лимфоидная смена фенотипа опухоли хорошо известна в ходе бластной трансформации РИ-позитивного хронического миелоидного лейкоза (РИ+ХМЛ), в то время как конкурирующее течение раз-нолинейных гематологических опухолей (хронических миело- и лимфопролиферативных заболеваний) — достаточно редкое событие [8—14].

ПМО могут быть диагностированы в любом возрасте, чаще всего у лиц старше 50 лет. По данным литературы, преобладает сочетание 2 опухолей. Случаи тройной и более локализации наблюдаются реже. За последнее десятилетие частота возникновения ПМО имеет тенденцию к увеличению. Причины их возникновения достоверно неизвестны. Увеличение частоты выявления ПМО может быть показателем не истинного увеличения числа этих заболеваний, а улучшением диагностики. Наряду с этим нельзя отрицать и возможности действительного роста частоты развития первично-множественных злокачественных опухолей; успехи диагностики и лечения больных с солитарными злокачественными опухолями и пациентов с заболеваниями системы крови способствуют увеличению продолжительности жизни после излеченной первой опухоли. При этом чем больше продолжительность жизни, тем выше вероятность развития у таких больных второй опухоли. Именно в этой все увеличивающейся группе длительно живущих после излечения первой опухоли больных могут возникать новые опухоли, создавая реальные предпосылки для действительного увеличения частоты первично-множественных новообразований. Урбанизация, возрастание интенсивности канцерогенных воздействий вносят свой вклад в развитие ПМО. В литературе все чаще встречаются сообщения о роли наследственных и приобретенных иммунодефицитных состояний в развитии ПМО, например, при В-ХЛЛ генетическая нестабильность, нарушение репарации ДНК, иммунодефицит, спровоцированный как самим заболеванием, так и его лечением, являются факторами, предрасполагающими к развитию второй опухоли [2, 15, 16].

Контактная информация:

Меликян Анаит Левоновна — д.м.н., зав. научно-клиническим отд-нием стандартизации методов лечения; тел.: +7(903)116-9867; e-mail: anoblood@mail.ru

Нам представилось интересным проанализировать случаи возникновения ПМО у гематологических больных, которые наблюдались и лечились в поликлиническом отделении Гематологического научного центра.

Целями данной публикации явились определение этиологической и патогенетической связи в развитии первично-множественных миелоидных и лимфоидных опухолей; характеристика особенностей клинического течения ПМО у пациентов с гемобластозами; разработка тактики лечения больных с синхронно и метахронно выявленными опухолями; определение влияния химиотерапии (ХТ) одного заболевания на течение и прогноз другого. Кроме того, нами приведено описание 3 клинических случаев ПМО тройной локализации у одного больного.

Материалы и методы

В статье представлены результаты ретроспективного анализа первичной медицинской документации 20 пациентов с синхронно (одновременно) или метахронно (последовательно) выявленными миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) и лимфо-пролиферативными заболеваниями (ЛПЗ), наблюдавшихся в поликлиническом отделении Гематологического научного центра с 1994 по 2013 г. Среди них 17 (85%) пациентов были с сочетанием 2 разнолинейных гематологических хронических заболеваний (МПЗ и ЛПЗ), 3 (15%) — с сочетанием 2 нозологических вариантов МПЗ. Отдельную группу составили 3 пациента с последовательным развитием 3 злокачественных новообразований: рак/В-ХЛЛ/Рп+ХМЛ; рак/истинная полицитемия (ИП)/В-ХЛЛ; рак/эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)/ММ. В проанализированной нами группе средний возраст больных на момент диагностики составил 64 года (42—82 года). Соотношение женщин и мужчин 1:1,2.

Всем больным проведено стандартное клиническое обследование, включающее современные методы диагностики онкогема-тологических заболеваний. Верификацию лимфоидных и миелоидных новообразований осуществляли в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения и Международного рабочего совещания по хроническому лимфолейкозу (IWCLL) [17, 18]. Проводили иммунофенотипирование и иммуногистохимиче-ское исследование с традиционным набором антител для лимфо-идных заболеваний. Всем пациентам с МПЗ выполнено стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) клеток костного мозга (КМ) с обязательным анализом не менее 20 метафаз в каждом исследуемом образце костного мозга. В отсутствие или при недостаточном количестве пригодных для анализа метафаз, а также при проведении необходимых дополнительных исследований применяли метод флюоресцентной in яУи-гибридизации с использованием соответствующих ДНК-зондов фирмы «Abbott Mol». При исследовании проводили анализ не менее 200 интерфазных ядер. Молекулярное исследование уровня экспрессии гена BCR-ABL p210 и мутации V617F гена JAK2 проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени на приборе Rotor Gene 6000 («Corbett Research», Австралия).

Результаты

Характеристика больных с сочетанием МПЗ и ЛПЗ.

Группу составили 17 пациентов. Среди них у 13 (76%) диагностировано Ph-негативное МПЗ (ИП — 4, первичный миелофиброз — ПМФ — 4, ЭТ — 4, недифференцируе-мый вариант МПЗ — 1); у 4 (24%) — Ph-позитивное МПЗ (Ph+ХМЛ): Ph+ХМЛ/ММ, Ph+ХМЛ/моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ), В-ХЛЛ/Рh+ХМЛ, волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ)/Рh+ХМЛ (табл. 1).

Синхронные опухоли выявлены у 6 (35%) больных (1 — ЭТ/ММ, 1 — МПЗ недифференцированная/МВ, 4 —

ПМФ/МГНГ), метахронные — у 11 (65%). Средний срок между выявлением метахронных опухолей составил 6 лет (разброс 1—14 лет). МПЗ предшествовало развитию ЛПЗ у 8 (47%) больных (ИП/В-ХЛЛ — 3, ИП/МВ — 1, ЭТ/ МГНГ — 2, РИ+ХМЛ/ММ — 1, РИ+ХМЛ/МГНГ — 1), у 3 (18%) больных ЛПЗ предшествовало развитию МПЗ (в-ХЛЛ/РИ+ХМЛ, В-ХЛЛ/ЭТ, ВКЛ/РИ+ХМЛ). ЛПЗ диагностировано раньше МПЗ в среднем на 5 лет (разброс 2—17 лет). Средний срок наблюдения за пациентами равен 9 годам.

Из 17 больных у 5 (30%) МПЗ сочеталось с В-ХЛЛ, у 1 (5%) — с ВКЛ, у остальных 11 (65%) — с парапротеинемиче-скими гемобластозами: ММ в 2 случаях, МВ в 2, МГНГ в 7.

JAK2V617F+ ИП предшествовала развитию В-ХЛЛ стадии А у 3 больных. Период постоянного приема ги-дроксимочевины (ГОМ) составил 2, 5 и 8 лет соответственно, средний возраст пациентов — 71 год, средняя длительность наблюдения — 12 лет, максимальная — 17 лет. Ни у одного из пациентов не отмечалось прогресси-рования В-ХЛЛ, при котором потребовалось назначения специфического лечения, т.е. ЛПЗ характеризовалось низким уровнем риска. Монотерапия ГОМ у больных существенно не влияла на прогноз и течение В-ХЛЛ: 2 больных умерли в возрасте 88 и 91 года, третий пациент жив и продолжает в настоящее время лечение ГОМ. Общая длительность наблюдения за ним составила 9 лет.

Совершенно другую клиническую ситуацию мы наблюдали в случаях, когда ЛПЗ предшествовало развитию МПЗ. Все 3 больных этой подгруппы до развития второй опухоли получали специфическую иммунохимиотерапию по поводу ЛПЗ, больная с ВКЛ после установления диагноза — препараты интерферона-а и кладрибин. Пациентке с В-ХЛЛ проведено 4 курса полихимиотерапии с включением флударабина, другой больной с В-ХЛЛ — 6 курсов по схеме лейкеран + ритуксимаб. У первых 2 больных в последующем диагностирован РИ+ХМЛ. Интервал между двумя опухолями составил 2 года и 13 лет соответственно, общий срок наблюдения за больными 10 и 17 лет. В настоящее время больные находятся на терапии имати-нибом с полным клиническим ответом. У 3-й больной через 2 года после терапии В-ХЛЛ выявлена эссенциальная тромбоцитемия. Мутация JAK2V617F+ обнаружена в 26% клетках, количество тромбоцитов периферической крови превышало 2000-109/л. Прогрессирование В-ХЛЛ за год лечения ГОМ не отмечалось.

Исходя из анализа данных случаев, можно сделать заключение о вероятной генотоксической роли полихимиотерапии, проведенной в отношении ЛПЗ в развитии вторых опухолей. Однако механизмы, лежащие в основе связи между МПЗ и ЛПЗ, неизвестны.

В группе с сочетанием МПЗ с лимфоплазмоцитарны-ми опухолями (11 больных) МВ выявлена у 2 пациентов: у 1 больного JAK2V617F+ ИП метахронно на 5-м году постоянного приема ГОМ и у другого пациента с недиффе-ренцируемым РИ-негативным МПЗ — синхронно.

ММ с секрецией парапротеина диагностирована через 2 мес (синхронно) после диагностики JAK2-позитивной ЭТ у 76-летней пациентки, получавшей терапию ГОМ.

Особого внимания заслуживает история болезни 42-летней пациентки с диагнозом РИ+ХМЛ (подтвержден СЦИ, РИ+ в 100% клеток), у которой на 3-м году течения

Таблица 1. Характеристика 17 больных с сочетанием МПЗ и ЛПЗ

Диагноз

РИ-ХМПЗ

———-—- РИ+ХМПЗ

ИП ПМФ ЭТ ХМПЗ недиффеРен" (РИ+ХМЛ)

цированное

Число больных, абс. (%)

Мужчины/женщины

Средний возраст (диапазон), годы

В-ХЛЛ

ВКЛ

МГНГ

МВ

ММ

JAK2V617F+ ВСЯ/АВЬ р210 МПЗ/ЛПЗ ЛПЗ/МПЗ

4 (23,5) 3/1

4 (23,5) 3/1

71 (66—80) 80 (74—82) 3—

4 (23,5) 1/3 67 (58—76) 1

1 (6)

1/0 60

1

0

4 (23,5) 1/3 50 (42—62) 1 1 1

Примечание. ХМПЗ — хронические миелопролиферативные заболевания; МВ — макроглобулинемия Вальденстрема.

Таблица 2. Характеристика больных с сочетанием 2 нозологических форм МПЗ

Параметр

Пациент

Б. (ж)

Ш. (м)

Д. (м)

Диагноз

Выявление

СЦИ

ВСЯ-АВЬ р210 при диагностике, % JAK2V617F + при диагностике, % Терапия ХМЛ

ВСЯ-АВЬ р210 через 12 мес терапии, % JAK2V617F + через 12 мес терапии, % Терапия ПМФ, ИП

ПМФ/ХМЛ Метахронное через 5 лет 95% РИ+ 49,5 95

Иматиниб, нилотиниб 1,05 56 ГОМ

ПМФ/ХМЛ Синхронное 100% РИ+ 80 73

Иматиниб 0,081 21 ГОМ

ИП/ХМЛ Синхронное 80% РИ+ 22

80

Иматиниб 0 66

ГОМ, ИФ+ЭЦФ

4

2

хронического миелолейкоза отмечено развитие ММ, наличие белка Бенс-Джонс к (в миелограмме 41,6% плазматических клеток; по данным рентгенографии — множественные деструктивные изменения костей черепа). Первоначально проводилась терапия ГОМ, цитозаром и има-тинибом, после верификации ММ в течение последующих 8 лет больная поочередно получала иматиниб, алке-ран + преднизолон, велкейд + дексаметазон. Общая длительность наблюдения составляет 11 лет. В настоящее время пациентка жива.

МГНГ обнаружена у 7 (41%) пациентов с МПЗ. Диагноз МГНГ установлен на основании следующих общепринятых критериев: содержание моноклонального белка <30 г/л, отсутствие легких цепей иммуноглобулина в моче, в пунктате КМ число плазматических клеток <10%, отсутствие остеолитических очагов, гиперкальциемии и почечной недостаточности. МГНГ выявлена синхронно с ПМФ у 4 больных в возрасте от 74 до 82 лет (средний возраст 80 лет); у 2 больных 58 и 70 лет с ЭТ в среднем через 6 лет лечения ГОМ и у 1 больной РИ+ХМЛ в возрасте 46 лет на фоне 5-летней терапии иматинибом. Содержание моноклонального белка IgG^ в сыворотке крови колебалось от 12 до 22 г/л, а количество плазматических клеток в пунктате КМ — от 3 до 6%. За время наблюдения ни у одного больного этой группы не отмечено трансформации МГНГ в злокачественное плазмоклеточное заболевание. Во всех

случаях проводилась терапия МПЗ и осуществлялось регулярное наблюдение за течением МГНГ, чтобы не пропустить развития истинной плазмоклеточной злокачественной опухоли.

На основании нашего клинического опыта можно сделать заключение, что стандартным подходом к ведению пациентов с сочетанием МГНГ и МПЗ является лечение МПЗ и тщательное динамическое наблюдение за течением МГНГ. У пациентов с верифицированной ММ внимание онкогематологов в большей степени должно быть сосредоточено на лечении ММ и мониторинге МПЗ.

Характеристика больных с сочетанием двух нозологических вариантов МПЗ. Мы наблюдали 3 пациентов (2 мужчин и 1 женщину) в возрасте 49—56 лет с сочетанием 2 нозологических вариантов МПЗ. Согласно представленным в табл. 2 данным, у первой больной имелось последовательное развитие опухолевых процессов: ПМФ и ХМЛ. Через 5 лет после установления диагноза ПМФ (экспрессия JAK2V617F составила 95%) на фоне терапии ГОМ в стандартной дозировке отмечены лейкоцитоз в периферической крови до 30,5Т09/л и усиление фиброза стромы КМ с расширением гранулоцитарного ростка за счет незрелых и промежуточных форм по данным гистологического исследования трепанобиоптата. При цитогенетиче-ском исследовании филадельфийская хромосома выявлена в 95% клеток, уровень транскрипта ВСЯ/АВЬ составил

Таблица 3. Характеристика больных с сочетанием 3 злокачественных опухолей

Пол/возраст, годы

Первая опухоль и ее лечение

Вторая опухоль и ее лечение

Интервал между развитием 2 опухоли, годы

Третья опухоль и ее лечение

Интервал между развитием третьей опухоли, годы

Общий срок наблюдения, годы

Ж/46 М/79

Ж/74

Рак молочной железы В-ХЛЛ

ЛТ FCR

Рак простаты ИП

ЛТ ГОМ

Базальноклеточный рак кожи ЭТ

ЛТ ГОМ

16

3

Ph+ХМЛ Иматиниб

ХЛЛ Бендаму-стин ММ Наблюдение

13 5

Синхронно

30, жива

10, умер в возрасте 89 лет

3, жива

49,5%. Диагностирован РИ+ХМЛ, хроническая фаза. Назначен иматиниб в дозе 400 мг/сут, в дальнейшем в связи с развитием токсичности иматиниб через 3 мес заменен нилотинибом с хорошим клиническим и молекулярным эффектом. При контроле через 12 мес терапии ингибиторами тирозинкиназ экспрессия ВСЯ-АВЬ р210 снизилась с 49,5 до 1,05%, а экспрессия JAK2V617F уменьшилась с 95 до 56%.

У 2 других пациентов отмечено синхронное возникновение заболеваний: ПМФ/РИ+ХМЛ и ИП/РИ+ХМЛ. В этих 2 случаях при молекулярном исследовании выявлена экспрессия ВСЯ-АВЬ р210 в 80 и 22% клеток, и копий ДНК с мутацией JAK2V617F — в 73 и 80% соответственно. Начато лечение иматинибом в стандартной дозе 400 мг/сут. При контроле через 12 мес терапии экспрессия ВСЯ-АВЬ р210 снизилась до 0,081% у одного больного и до 0 у другого, количество копий ДНК с мутацией JAK2V617F — с 73 до 21% и с 80 до 66% соответственно.

Таким образом, несмотря на то что тактика лечения пациентов с сочетанием 2 видов МПЗ до настоящего времени не разработана, полученный опыт свидетельствует о том, что терапия должна проводиться в двух направлениях: эрадикация РИ-позитивного клона (в первую очередь) и РИ-негативного МПЗ (по показаниям, последовательно или одновременно с использованием ГОМ, препаратов интерферона-а, ингибиторов тирозинкиназ).

Характеристика больных с сочетанием 3 злокачественных новообразований. Особый интерес представляет группа больных с последовательным развитием 3 злокачественных заболеваний. Все они на первом этапе получили лучевую терапию (ЛТ) в связи с онкологическим заболеванием (табл. 3).

Первой пациентке в 46-летнем возрасте установлен диагноз рака молочной железы (Т2ШМ0). Проведено комбинированное лечение (левосторонняя мастэктомия с последующей лучевой терапией), по окончании которого через 16 лет верифицирован В-ХЛЛ, стадия А (лейкоциты 22-109/л, лимфоцитоз до 73%), а еще через 4 года — про-грессирование хронического лимфолейкоза — ХЛЛ (лейкоцитоз 146,5'109/л, лимфоциты 96%; в миелограмме лимфоцитов 67,6%; иммунофенотип лимфоцитов: СD19к+/ СD5+/СD23+/СD20+/СD43+/СD38-/СD79b+), что обусловило необходимость назначения специфического лечения. Следует отметить, что за время 15-летнего наблюдения в поликлиническом отделении Гематологического

научного центра МЗ РФ по поводу В-ХЛЛ пациентка получила только 2 цикла содержащих флударабин программ ХТ с хорошим эффектом. При плановом обследовании в 2012 г., т.е. через 2,5 года после прекращения ХТ, в периферической крови вновь зарегистрирован лейкоцитоз 25,4-109/л, тромбоцитоз 863,0Т09/л, лимфоциты 31%, впервые обнаружен «левый сдвиг» (миелоциты 5%, мета-миелоциты 1%), базофилы 11%. Активность лактатдеги-дрогеназы в сыворотке крови увеличилась превысила норму в 1,5 раза. В миелограмме отмечалось расширение гранулоцитарного ростка (незрелые гранулоциты составили 32,4%, зрелые — 52,4%) и уменьшение количества лимфоцитов до нормы — 5,2%. По данным трепанобиоп-тата, морфологическая картина также свидетельствовала о развитии хронического миелопролиферативного заболевания. При ультразвуковом исследовании впервые отмечено увеличение селезенки: 140*50 мм. Для верификации варианта МПЗ проведено цитогенетическое исследование КМ: методом флюоресцентной гибридизации in situ выявлен химерный ген BCR/ABL в 92% исследуемого материала при анализе 200 клеток. Таким образом, подтвержден диагноз: хронический миелолейкоз, BCR/ABL-позитивный, хроническая фаза, низкая группа риска (критерии Sokal). С июля 2012 г. начата терапия ингибитором тирозинкиназ первого поколения иматинибом в дозе 400 мг/сут. Полная клинико-гематологическая ремиссия получена менее чем за 3 мес от начала лечения. Через 6 мес достигнут большой цитогенетический ответ (при стандартном цитогенетическом исследовании КМ проанализировано 20 метафаз, клетки с кариотипом 46, ХХ, t(9; 22)(q34;q11) составили 5%), что соответствует критериям оптимального ответа и свидетельствует о высокой эффективности терапии иматинибом.

В настоящее время пациентка жива, продолжает лечение имитинибом. Общий срок наблюдения 30 лет.

Второй больной в возрасте 79 лет получал ЛТ по поводу рака простаты. Через 3 года у него диагностирована JAK2V617F+ ИП с выраженным плеторическим синдромом. Проводилось комбинированное лечение (терапия ГОМ в сочетании с эксфузионной терапией — кровопусканием). Через 5 лет у больного в анализах крови был выявлен абсолютный лимфоцитоз с характерным для В-ХЛЛ иммунофенотипом. При нарастании лейкоцитоза до 95-109/л по поводу ХЛЛ больной получил один курс бенда-мустином в редуцированной дозе (по 100 мг в 1-й и 2-й

дни). Лечение прекращено из-за инфекционных осложнений. С сочетанием 3 опухолей пациент прожил 10 лет и умер в возрасте 89 лет от инфекционных осложнений.

В третьем случае у 76-летней женщины через 2 года после ЛТ по поводу множественных очагов базальнокле-точного рака кожи одновременно диагностированы ЭТ (^К2+ 24%, тромбоцитоз 2,2-109/л) и ММ (1яМ 16 г/л, плазматические клетки 11%). В результате циторедуктив-ной терапии ГОМ количество тромбоцитов уменьшилось до 380'109/л. ММ имеет вялое течение и в настоящее время не требует специфической терапии. Мониторинг продолжается.

Данные клинические наблюдения представляют интерес в качестве иллюстрации последовательного развития 3 злокачественных новообразований у одного пациента и демонстрируют необходимость тщательного динамического наблюдения и комплексного обследования больных с заболеваниями системы крови с целью своевременной диагностики синхронных и метахронных опухолей и обеспечения их адекватной терапии.

Обсуждение

Синхронное или метахронное развитие миелоидных и лимфоидных опухолей — редкое явление. По данным литературы, такое сочетание гематологических новообразований встречается менее чем в 1% наблюдений [6]. Системной оценки распространенности комбинаций различных вариантов гематологических опухолей как однолинейных (лимфопролиферативные и лимфопролифера-тивные или миелопролиферативные и миелопролифера-тивные), так и разнолинейных (миелопролиферативные и лимфопролиферативные) не проводилось из-за низкой частоты развития данной патологии. В доступной нам литературе представлено описание отдельных клинических наблюдений.

Открытыми остаются вопросы о заболеваемости, этиологии, патогенетической связи ПМО, тактике ведения больных данной категории. Поэтому мы проанализировали данные 20 пациентов с первично-множественными метахронными и синхронными миелоидными и лимфо-идными новообразованиями. В группе пациентов с сочетанием МПЗ и ЛПЗ метахронные опухоли («=12, или 60%) преобладали над синхронными (п=8, или 40%). Наиболее часто определялась комбинация РИ-негативное МПЗ и ЛПЗ, причем среди лимфатических опухолей МГНГ диагностирована у 7 (35%) больных и В-ХЛЛ — у 5 (25%). Все пациенты с В-ХЛЛ характеризовались низким уровнем риска и обладали высокой чувствительностью к ХТ (средний период наблюдения 10 лет, максимальный — 17 лет).

В литературе встречаются описания единичных случаев сочетания точковой мутации V617F гена 1АК2 и транслокации 1(9;22) ВСК^ВЬ р210 у одного больного. Данное наблюдение зарегистрировано у небольшой группы пациентов с первичным JAK2V617F-позитивным МПЗ, у которых в дальнейшем обнаружили клон с мутацией гена ЕСЯ-АБЬ р210 и развитие хронического миело-лейкоза. Ряд авторов приводят случаи выявления лейкоз-ного клона с мутацией JAK2V617F у пациента с полной молекулярной ремиссией ХМЛ [11, 19]. Причиной поиска мутации JAK2V617F у больных РИ+ХМЛ, как показал

анализ литературы, зачастую служили не соответствующий низкому уровню экспрессии мРНК BCR-ABL p210 лейкоцитоз, тромбоцитоз, сплено- и гепатомегалия или усиление фиброза КМ по данным гистологического исследования КМ. Есть предположения, что мутация JAK2V617F возникает на уровне общей гемопоэтической стволовой клетки и распространяется на обе ветви гемо-поэза. M. Bornhaeuser [19] и M. Kremer [20] опубликовали данные о возможной мутации JAK2V617F в CD34+-коммитированных клетках — предшественниках миело-идного ряда с дальнейшим распространением по этой ветви гемопоэза. Основанием для подобного вывода явилось отсутствие данной мутации в популяциях CD3+, CD4+, CD8+, а также в клетках CD19+, при ее наличии в стволовых клетках CD34+—предшественниках миелопоэза [19— 22].

В литературе есть сообщения о существовании возможной общей клетки — предшественника двух независимых новообразований миелоидной и лимфоидной/ плазмоцитоидной природы. Однако большинство исследований представляют собой описание различных генетических событий в миелоидной и лимфоидной популяции клеток, документированных при СЦИ, флюоресцентной гибридизацией in situ и/или при проведении молекулярного анализа, что позволяет предположить независимое происхождение этих двух заболеваний в различных клонах [16, 20, 23].

Не следует забывать о том, что эффективное противоопухолевое лечение может способствовать развитию вторых опухолей. В случаях, когда МПЗ развивается после проведенной ранее терапии ЛПЗ, второе заболевание может быть вызвано лейкозогенным эффектом ХТ и/или ЛТ, используемой для лечения ЛПЗ. Некоторые исследователи подчеркивают роль алкилирующих препаратов и пуриновых аналогов при проведении комбинированной терапии в повышении риска развития вторых опухолей, связанных с терапией миелоидных новообразований [24]. В литературе имеются немногочисленные данные о гематологических [25, 26] или опухолевых новообразованиях, вторичных по отношению к МПЗ [27]. Однако нельзя полностью отвергать данные о лейкозогенном эффекте ГОМ [28].

В последнее время появляется все больше публикаций, посвященных роли ионизирующего излучения в развитии злокачественных новообразований. По данным литературы, риск развития второй опухоли наиболее высок в период от 5 до 10 лет, прошедших от момента облучения [3]. В нашем исследовании у 3 пациентов с ПМО после ЛТ вторая опухоль развилась через 16, 3 и 2 года соответственно. Таким образом, в данном случае нельзя исключить ведущую роль лучевой терапии в развитии ПМО.

ММ — болезнь пожилых, возраст больных ММ преимущественно старше 40 лет, средний возраст — 69 лет. В качестве возможных этиологических факторов обсуждаются генетическая предрасположенность, длительная антигенная стимуляция, воздействие токсичных веществ. В проанализированной нами группе средний возраст 7 больных с парапротеинемическими гемобластозами (ММ, МГНГ, МВ) составил 71 год; 5 (70%) пациентов из 7 были старше 70 лет. Вероятность возникновения плазмо-клеточной опухоли увеличивается с возрастом [29, 30].

Достоверно судить о наличии этиопатогенетической связи между МПЗ и парапротеинемическими гемобластоза-ми не представляется возможным.

Сложным является определение терапевтической тактики у больных ПМО. Известно, что для терапии вялотекущей ММ и РИ-негативных МПЗ могут быть использованы одни и те же лекарственные препараты. Известны случаи успешного применения мелфалана для лечения ЭТ и ММ [31]. У пациентов с ПМФ и ММ клиническая ремиссия миеломы отмечена после комбинированной терапии винкристином, циклофосфамидом, мелфаланом и преднизоном [32].

Большинство авторов придерживаются следующей тактики: терапия МПЗ и мониторинг МГНГ, при верификации миеломы — лечение ММ, т.е. международный опыт согласуется с нашими данными. В последние годы значительный интерес клиницистов вызывают такие препараты, как талидомид, леналидомид и помалидо-мид. Обсуждается целесообразность их использования для лечения больных как МПЗ, так и ММ [33]. До сих пор не существует ответа на вопрос, будут ли давать ан-тимиеломный эффект ингибиторы JAK2, такие как рук-солитиниб [34]. Для определения оптимальных вариантов лечения таких пациентов необходимы дальнейшие исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Петров Н.Н. Распространение злокачественных опухолей по организму. Злокачественные опухоли. Т. 1. М1947.

2. Сторожаков Г.И., Поддубная И.В., Ковригина А.М. и др. Синхронное развитие неходжкинской лимфомы и гепатоцеллю-лярной карциномы у больного хроническим гепатитом С. Экспер и клин гастроэнтерол 2008; 8: 110—114.

3. Чиссов В.И. Первично-множественные злокачественные опухоли. Руководство для врачей. М: Медицина 2000; 336.

4. Воробьев А.И., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза М 2011.

5. Цыба Н.Н., Обухова Т.Н., Капланская И.Б. и др. Сочетание двух форм хронического лейкоза и солидной опухоли у одного больного. Тер арх 2007; 10: 73—77.

6. Hernández SánchezM.C., García Quiroga H., Ulibarrena Redondo C, Méndez Sánchez J. A. Concurrent lymphoproliferative and myeloproliferative disorders in three patients. An Med Interna (Madrid) 2008; 25 (2): 78—80.

7. Manoharan A., Catovsky D., Clein P. et al. Simultaneous or spontaneous occurrence of lympho- and myeloproliferative disorders: a report of four cases. Br J Haematol 1981; 48 (1): 111—116.

8. Горячева С.Р., ДвирныкВ.Н., Ковригина А.М., Меликян А.М. Последовательное развитие трех злокачественных заболеваний у одной больной. В кн.: Опыт применения ингибиторов тиро-зинкиназы при хроническом миелолейкозе. 2013: 11—13.

9. Гусарова Г.А., Семенова Е.А., Абдуллаев А.О. и др. Мутация Jak2 V617F у больного с Ph-позитивным хроническим мие-лолейкозом (ХМЛ). Мониторинг молекулярных маркеров при атипичном течении ХМЛ как основа терапевтических решений. В кн.: Опыт применения ингибиторов тирозинки-назы при хроническом миелолейкозе. 2013: 8—10.

Заключение

Тщательное наблюдение за пациентами с гематологическими заболеваниями позволило выявить у ряда из них ПМО. В связи с высоким процентом метахронных опухолей в структуре первично-множественных злокачественных новообразований приобретает актуальность проблема организации динамического наблюдения за получившими лечение гематологическими больными. Несмотря на то что диагноз МПЗ/ЛПЗ является относительно редким и это состояние может быть диагностировано одновременно или последовательно, необходим тщательный пожизненный мониторинг этой группы больных.

Важная задача при изучении ПМО — выявление этиологии и патогенеза второй опухоли. В этом направлении должны проводиться дальнейшие исследования.

Лечение пациентов с сочетанием различных онкологических заболеваний — актуальная, но сложная задача, требующая дальнейшего накопления клинического опыта как в теоретическом, так и практическом аспектах. ХТ МПЗ не влияет на течение ЛПЗ. Кроме того, мы показали, что у некоторых пациентов, проходивших лечение по поводу ХЛЛ, лечение ХЛЛ не влияло на течение МПЗ.

Ведущим критерием в выборе тактики лечения пациентов с ПМО миелоидной и лимфоидной природы служила активность заболевания.

10. Шаркунов Н.Н., Моисеева Т.Н., Зыбунова Е.Е. и др. Успешное лечение лимфомы Ходжкина у больной Ph+-хроническим миелолейкозом. Тер арх 2012; 11: 71—74.

11. Kramer A., Reiter A., Kruth J. et al. JAK2-V617F mutation in a patient with Philadelphia-chromosome-positive chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 658—660.

12. Papageorgiou M.-V., Alexopoulou A., Kontopidou F. etal. Concomitant diagnosis of myeloproliferative neoplasm and Non-Hodg-kin's lymphoma in a patient with portal vein thrombosis. Anticancer Res 2011; 31 (4): 1467—1469.

13. Mirza I., Frantz C., Clarke G. et al. Polycytemia Vera to Chronic Myelogenous Leukemia. Arch Pathol Lab Med 2007; 131 (11): 1719—1724.

14. Меликян А.Л., Горячева С.Р., Суборцева И.Н. и др. Первично-множественные злокачественные метахронные опухоли: рак молочной железы, В-ХЛЛ, ХМЛ у одной больной. Х Рос. конф. с междунар. уч. «Злокачественные лимфомы». Постер №57.

15. Hauck G., Jonigk D, Kreipe H, Hussein K. Simultaneous and sequential concurrent myeloproliferative and lymphoproliferative neoplasms. Acta Haematologica 2013; 129: 187—196.

16. Laurenti L. The coexistence of chronic lymphocytic leukemia and myeloproliferative neoplasms: A retrospective multicentric GIMEMA experience. Am J Hematol 2011; 86: 1007—1012.

17. Baccarani M, Cortes J. Chronic Myeloid Leukemia: An update of concepts and management recommendations of European Leuke-miaNet J Clin Oncol 2009; 27 (35): 6041—6051.

18. Hallek M, Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic

Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446—5456.

19. Bornhaeuser M, Mohr B., Oelschlaegel Á. et al. Concurrent Jak2 (V617F) mutation and BCR-ABL translocation within committed myeloid progenitors in myelofibrosis. Leukemia 2007; 21: 1824—1826.

20. Kremer M, Horn T., Koch I. et al. Quantitation of the JAK2V617F mutation in microdissected bone marrow trephines: equal mutational load in myeloid lineages and rare involvement of lymphoid cells. Am J Surg Pathol 2008; 32 (6): 928—935.

21. Maher V.E., Gill L, Townes P.L. et al. Simultaneous chronic lymphocytic leukemia and chronic myelogenous leukemia. Evidence of a separate stem cell origin. Cancer 1993; 71 (6): 1993—1997.

22. Zollino M, Genuardi M, Tanci P. et al. Chronic myelogenous leukemia in the course of chronic lymphocytic leukemia: evidence for an independent clonal origin. Leuk Res 1991; 15 (4): 269—273.

23. Musolino C, Allegra A., Penna G. et al. Absence of the V617F JAK2 mutation in the lymphoid compartment in a patient with essential thrombocythemia and B-chronic lymphocytic leukemia and in two relatives with lymphoproliferative disorders. Acta Haematol 2009; 122 (1): 46—49.

24. Mossafa H, Fourcade C, Pulic M. et al. Chronic lymphocytic leukemia associated with myelodysplastic syndrome and/or chronic myeloid leukemia: evidence for independent clonal chromosomal evolution. Leuk Lymphoma 2001; 41 (3—4): 337—341.

25. Nieto L.H., Raya Sánchez J.M., Arguelles H.A. et al. A case of chronic lymphocytic leukemia overwhelmed by rapidly progressive idio-pathic myelofibrosis. Haematologica 2000; 85 (9): 973—977.

26. Nilsson T, Nilsson L, Lenhoff S. et al. MDS/AML-associated cy-togenetic abnormalities in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: evidence for frequent

de novo occurrence and multipotent stem cell involvement of del(20q). Genes Chromosomes Cancer 2004; 41 (3): 223—231.

27. Orciuolo E, Fazzi R., Galimberti S. et al. Chronic myeloid leukaemia and hairy cell leukaemia coexisting in a single patient: difficulties at diagnosis and rational of the therapeutic strategy. Leuk Res 2006; 30 (3): 349—353.

28. Bernasconi P., Boni M., Cavigliano P.M. et al. Acute myeloid leukemia (AML) having evolved from essential thrombocythemia (ET): distinctive chromosome abnormalities in patients treated with pipobroman or hydroxyurea (2008) Leukemia 2002; 16 (10): 2078—2083.

29. Malhotra J., Kremyanskaya M., Schorr E. et al. Coexistence ofmy-eloproliferative neoplasm and plasma-cell dyscrasia. J Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14 (1): 31—36.

30. Romanenko N.A., Bessmel'tsev S.S., Udal'eva V.Iu. et al. The combination of chronic myeloid leukemia and multiple myeloma in one patient. Vopr Onkol 2013; 59 (2): 103—110.

31. Kuroda J., Matsumoto Y, Tanaka R. et al. JAK2V617F-positive essential thrombocythemia and multiple myeloma with IgH/CC-ND1 gene translocation coexist, but originate from separate clones. Acta Haematol 2008; 120: 177—1781.

32. Meerkin D., Ashkenazi Y., Gottschalk-Sabag S. et al. Plasma cell dyscrasia with marrow fibrosis. A reversible syndrome mimicking agnogenic myeloid metaplasia. Cancer 1994; 73: 625—628.

33. Barosi G., Elliott M, Canepa L. et al. Thalidomide in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a pooled-analysis of individual patient data from five studies. Leuk Lymphoma 2002; 43: 2301—2307.

34. Quintas-Cardama A., Vaddi K, Liu P. et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood 2010; 115: 3109—3117.

Поступила 20.02.2014