Синегнойная инфекция у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и проблемы ее вакцинопрофилактики

Благовидов Дмитрий Алексеевич; Симонова Ольга Игоревна; Костинов Михаил Петрович; Смирнов Иван Евгеньевич

УДК 616.98:579.841.11]-06:616.24-036.12]-084:615.371

Благовидов Д.А.1, Симонова О.И.2, Костинов М.П.1, Смирнов И.Е.2

стнегнойная инфекция у больных с хроническими

неспецифическими заболеваниями легких и проблемы ее вакцинопрофилактики

'НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, 105064, г Москва, Малый Казенный переулок, д. 5а; 2Научный центр здоровья детей Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1

Представлены современные данные о распространенности синегнойной инфекции у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Показана этиологическая роль Pseudomonas aeruginosa и ее комбинаций с другими микроорганизмами при обострении хронической бронхолегочной патологии у детей. Приведены данные о том, что эрадикация P. aeruginosa возможна только на стадии ранней колонизации, поэтому лечение антибиотиками при этих формах патологии следует начинать сразу же после первого выявления этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является нечувствительность ко многим антибактериальным препаратам. Клинические штаммы P. aeruginosa характеризуются значительной частотой резистентности к антисинегнойным препаратам, что определяет необходимость создания вакцин для профилактики синегнойной инфекции. Рассмотрены биологические основы создания таких вакцин и дана характеристика поливалентной вакцины Псевдовак.

Ключевые слова: синегнойная инфекция; дети; хронические неспецифические заболевания легких; эрадикация P. aeruginosa; резистентность к антисинегнойным препаратам; вакцины; Псевдовак.

Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 54-60. Blagovidov D.A.1, Simonova O.I.2, KostinovM.P.1, Smirnov I.E.2

PSEUDOMONAS INFECTIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC NONSPECIFIC PULMONARY DISEASES AND PROBLEMS OF ITS VACCINE PREVENTION

1I.I. Mechnikov Scientific Research Institute of Vaccines and Serums, 5A, Maly Kazenny bystr, Moscow, Russian Federation, 105064 2Scientific Centre of Child Healthcare, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, Russian Federation, 119991

Pseudomonas infections in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases and problems of its vaccine prevention. There are presented modern data on the prevalence of Pseudomonas aeruginosa infection in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases. There is shown the etiological role of Pseudomonas aeruginosa and its combinations with other microorganisms in the exacerbation of chronic bronchopulmonary diseases in children. There are reported data that the eradication of P. aeruginosa is possible only at the stage of the early colonization, so far antibiotic treatment in these forms of disease should be started immediately after the first detection of this microorganism. A characteristic feature of P. aeruginosa is the unsusceptibility to many antibiotics. Clinical P. aeruginosa strains are characterized by a significant frequency of the resistance to anti-pseudomonas drugs that determines the need for the development of vaccines for the prevention of Pseudomonas aeruginosa infections. There are considered the biological bases for the delivery of such vaccines and there is done the characteristics of the polyvalent vaccine Psevdovak.

Key words: Pseudomonas infection; children; chronic non-specific lung diseases; eradication of P. aeruginosa; resistance to antipseudomonal drugs; vaccines; Psevdovak.

For citation: Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2015; 18(6): 54-60. (In Russ.)

For correspondence: Blagovidov D.A.

Received 12.10.15

^-г—»олезни органов дыхания являются крупной ( проблемой педиатрии и здравоохранения в це-! * лом. За последние 10 лет отмечается неуклонное увеличение распространенности бронхолегочной патологии у детей. Эти формы патологии стабильно лидируют в структуре общей заболеваемости детей, составляя 30-50% всех случаев, и в значительной степени влияют на уровень младенческой и детской смертности [1-5].

Большую часть болезней легких составляют хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ), объединяющие патологические состояния

Для корреспонденции: Благовидов Дмитрий Алексеевич, аспирант НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, лаб. вакцино-профилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний, e-mail: dabdoctor@yandex. ru

различной этиологии, патогенеза и морфологии. В настоящее время выделяют следующие группы ХНЗЛ: инфекционно-воспалительные заболевания легких; врожденные пороки бронхолегочной системы; наследственные болезни легких; поражение легких при других наследственных заболеваниях; аллергические болезни легких. Для этих форм патологии характерны кашель с мокротой, затруднение дыхания, различные морфологические изменения в легких и бронхах, не связанные со специфическими инфекционными агентами [5-8].

В детском возрасте хронические воспалительные заболевания легких нередко формируются при дефектах бронхолегочной системы, что обусловливает снижение функциональной активности бронхов, а также способствует развитию в них воспалительного процесса, который реализуется и поддержива-

55

ется определенной бактериальной флорой [7-11]. Отмечается значимая роль вирусов в формировании хронического воспалительного процесса, в частности респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа и гриппа А и В, аденовируса [12-14]. Инфицирование вирусами слизистой оболочки респираторного тракта способствует формированию выраженного воспалительного процесса, в результате которого повреждаются все структуры бронхов [5, 15-18]. Эти повреждения ведут к ослаблению барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей и способствуют бактериальному инфицированию [13-14]. В ответ на размножение микроорганизмов происходит инфильтрация поврежденных тканей нейтрофилами, сопровождающаяся продукцией большого количества нейтрофильной эластазы и других энзимов, что приводит к повреждению тканей бронха и усилению воспалительного процесса. Дальнейшее нарастание процессов воспаления создает дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, который изменяет функциональную активность бронхиальной системы, нарушает мукоцилиарную функцию, ухудшает реологические свойства бронхиальных секретов, что способствует развитию мукостаза [7-9, 16, 19-21]. В таких условиях инфицирование микроорганизмами происходит интенсивнее и быстрее. Ключевая роль в развитии обострения хронического бронхолегочного процесса принадлежит накоплению в бронхах больных большого количества этиологически значимых микроорганизмов [13, 22-24].

В обострении хронического воспалительного процесса в легких и бронхах установлена доминирующая роль Н. influenzae (60-80%) и s. pneumoniae (20-30%). Реже выявляются Moraxella catarrhalis, haemophilus parainfluenzae, staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae [11, 20, 24-26].

У 50% пациентов выявляются комбинации микроорганизмов, наиболее частые - Н. influenzae и s. pneumoniae; P. aeruginosa и s. pneumoniae; P. aeruginosa и Н. influenzae. При обострении хронического бронхолегочного процесса у детей монокультуры Н. influenzae и s. pneumoniae чаще выявляются в трахеальных аспиратах мокроты, микст формы микроорганизмов - в промывных водах бронхоальвеолярного лаважа. При более тяжелом и продолжительном течении заболевания характерно выявление микстформ возбудителей с преобладанием у таких больных грамотрицательной флоры [26-29].

Среди ХНЗЛ следует особенно выделить муковис-цидоз (МВ) из-за особенностей патогенеза, тяжести клинического течения и исходов этого заболевания [30]. МВ - это частая наследственная полиорганная патология, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом, при которой доминируют бронхолегочные изменения, определяющие течение болезни и прогноз у 95% больных. Клинические проявления болезни развиваются только у гомозигот по аномальному гену, кодирующему синтез белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток,

через который происходит пассивный транспорт ионов хлора (CTFR). В результате сбоя работы CTFR транспорт ионов хлора через мембрану клеток нарушается [30-32].

Патология органов дыхания при МВ обусловлена продукцией экзокринными железами слизистой респираторных путей, большого количества вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиар-ной недостаточности. В условиях мукостаза происходит раннее инфицирование трахеобронхиального дерева микроорганизмами. Нарушение мукоцилиар-ного клиренса и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний [23, 30, 33].

У больных МВ не было обнаружено дефектов клеточного или гуморального звена иммунитета, которые могли бы объяснить их предрасположенность к инфицированию респираторными патогенами [29, 31]. Повышенная склонность к нереспираторным инфекциям у таких больных не установлена. Наряду с этим было выявлено избыточно выраженное воспаление в бронхиальном дереве, что, по-видимому, обусловлено неэффективной противомикробной защитой у этих больных [27, 34-36]. Спектр возбудителей при МВ отличается от такового при других формах ХНЗЛ. Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются st. aureus, у пациентов в возрасте до 9 лет могут выделяться s. pneumoniae, нетипируемые штаммамы Н. influenzae, реже представителями семейства enterobacteriaceae [37-40]. В дальнейшем в большинстве случаев происходит присоединение P. aeruginosa как в монокультуре, так и в ассоциациях с другими патогенами. Наиболее часто встречаются комбинации P. aeruginosa и st. aureus или P. aeruginosa и candida spp. [38-42]. Если возбудитель регулярно, более 6 мес. высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической инфекции.

Обнаружение в высоких концентрациях s. pneumoniae и Н. influenzae у детей с ХНЗЛ, в том числе МВ, делает первостепенной задачу профилактики инфекций, вызываемых данными возбудителями [26, 32, 39]. Важнейшей из таких мер является вакцинация, обладающая не только профилактическим, но и терапевтическим действием. При этом показано, что пациенты с хроническими формами патологии легких, хроническими заболеваниями печени (включая цирроз), длительно и часто болеющие дети являются группами, которым в первую очередь показана вакцинация против пневмококковой инфекции [43-45]. Установлено также, что иммунизация детей с пороками развития легких в сочетании с бронхиальной астмой сопровождается активацией адаптивного иммунитета, проявляющейся синтезом IgM- и IgG-АТ к вакцинным антигенам. Выявлено, что в течение года после вакцинации от указанных инфекций происходит снижение длительности периодов обострения заболевания у детей. В 71-100% случаев

как моно-, так и комбинированная вакцинация против s. pneumoniae и Н. influenzae типа b сокращает продолжительность курсов антибиотикотерапии почти в 2 раза. Введение бактериальных вакцин против этих возбудителей детям с хроническими заболеваниями легких, в том числе МВ, является безопасным и не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде [46, 47]. Учитывая повышенный риск заболевания другими инфекциями необходимость вакцинации против них у данной группы пациентов неоспорима. Вакцины, используемые в настоящее время у таких больных, имеют хороший профиль безопасности и переносимости [36-39, 4750].

Наиболее значимым респираторным возбудителем при МВ считается P. аeruginosa [37-39]. Инфицирование и колонизация ею могут начинаться уже на первом году жизни больного ребенка. Установлено, что большинство больных МВ инфицируются до трехлетнего возраста. В возрасте 2-5 лет P. аeruginosa обнаруживается в мокроте и жидкости бронхоаль-веолярного лаважа у 20-30% пациентов. У больных 6-10 лет высев синегнойной палочки выявляется у 35-40%, в возрасте старше 10 лет - в 40-65% и у 80% пациентов в возрасте 25-35 лет [32, 50-53].

Столь частое обнаружение P. aeruginosa у больных МВ можно объяснить высокой аффинностью (сродством) микроорганизма к трахеобронхиаль-ному секрету и более выраженными адгезивными свойствами по отношению к эпителию дыхательного тракта. Данную особенность P. aeruginosa связывают с наличием множества факторов адгезии (пили, аль-гинат, гемагглютинин, экзоэнзим S, жгутик), которые связываются с соответствующими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток. Их поврежденные мембраны являются новыми рецепторами для пилей. Бактерии преимущественно адгезируются на поверхности мутантного (CTFR) белка [37, 48, 49].

Синегнойная палочка имеет сложную антигенную структуру, обусловленную наличием пилей (фим-брий), О- и Н-антигенов. Кроме того, она продуцирует биологически активные внеклеточные продукты, обладающие антигенными свойствами: экзотоксин А, протеазу, эластазу, внеклеточную слизь, а также гемолизины двух типов: фосфолипаза-С разрушает фосфолипиды в составе сурфактантов, нейрамини-даза участвует в колонизации муцина. Экзотоксин А вызывает глубокие нарушения клеточного метаболизма в результате подавления синтеза белка в клетках и тканях, подавляет синтез иммуноглобулинов и вызывает нейтропению. Экзотоксин S обнаруживается только у высоковирулентных штаммов. Экзотоксины А и S, а также лейкоцидин обладают выраженным токсическим воздействием на гранулоциты крови человека [37-40].

Эти соединения способствуют формированию плохо контролируемого воспаления, массивному повреждению тканей и выраженным деструктивным изменениям в легких больных, длительно инфицированных P.aeruginosa. В стенках бронхов клеточные структуры, обеспечивающие ее прочность, разрушаются, приводя к образованию бронхоэктазов и

бронхиолоэктазов [15-18, 42, 51]. Клинически это проявляется нарастанием тяжести течения поражений нижних дыхательных путей и прогрессивным ухудшением функций легких, гипоксемией, развитием легочной гипертензии и легочного сердца у большинства пациентов [6, 25, 53]. Принято считать, что прогрессирующее протеолитическое нарушение различных защитных механизмов в совокупности с деструкцией эндобронхиальной ткани является основной причиной значительного снижения показателей прогнозируемой продолжительности жизни больных МВ [45, 54]. Эрадикация P. aeruginosa возможна только на стадии ранней колонизации, поэтому лечение антибиотиками начинают сразу же после первого выявления этого патогенного микроорганизма [27-32, 36, 42, 55].

Характерной особенностью P. aeruginosa является нечувствительность ко многим антибактериальным препаратам. Клинические штаммы P.aeruginosa характеризуются значительной частотой резистентности к антисинегнойным препаратам (беталакта-мам, аминогликозидам, цефалоспоринам и фторхи-нолонам), что делает ее эрадикацию очень трудной [25, 32, 38, 52]. Данные мониторинга, проведенного в разных странах, свидетельствуют о росте частоты антибиотикорезистентности и расширении спектра устойчивости P.aeruginosa к антимикробным химио-препаратам [28, 36, 45, 49]. Установлено, что множественная антибактериальная резистентность, встречается у 9,6-19,2% штаммов, выделенных от больных МВ. В европейских странах 6% штаммов устойчивы ко всем пяти классам антимикробных препаратов. По данным «The Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection» (MYSTIC) резистентность к сочетанию пиперацин-тазобактам составляет 15%, что ниже, чем уровень устойчивости к меропенему, -22%, амикацину - 23%, цефтазидиму - 25%, гентами-цину - 29%, имипенену - 32%, ципрофлоксацину -33%, тобрамицину - 35% [54].

Высокая резистентность P. aeruginosa к антимикробным препаратам детерминируется генами, локализованными на конъюгативных R-плазмидах [49, 52]. Один из механизмов резистентности связан с мембранными системами активного транспорта, которые обеспечивают выделение токсических субстанций из микробной клетки. У синегнойной палочки описаны четыре системы эфлюкса и установлено, что мутации, ведущие к избыточной экспрессии его белков, являются основной причиной устойчивости к антибактериальным препаратам неродственных групп. В опытах с биопленками P. aeruginosa доказана способность активного выведения антибиотика из микробной клетки со скоростью, превышающей скорость поступления его внутрь клетки [36, 48, 51, 56].

Блокирование транспорта антибиотика к внутриклеточной мишени является еще одним механизмом антибиотикорезистентности. Происходит это посредством приобретения синегнойной палочкой способности продуцировать мукоидную оболочку. Она экранирует бактерию от специфических антител, фагоцитов, делает их неуязвимыми для химических веществ, включая антибиотики и дезинфектанты, а

Кроме того, OMP оказались безопасными и хорошо переносимыми иммуногенами. Работы по созданию вакцин на основе белков наружной мембраны продолжается по сей день [47, 50, 57].

Факт стимуляции внеклеточной ДНК P.aeruginosa нейтрофилов обусловил еще один путь создания вакцин. Для этого применяют плазмиды P. aeruginosa, которые инкорпорируются в эукариотические клетки, и синтезируют белки иммуногенного характера. Также осуществляется и иммуностимулирующая функция данных вакцин. Получение вакцины этого типа очень выгодно, поскольку она не требует очищения белка и не имеет примесей липополисахаридов (LPS). Иммунизация ДНК-вакцинами, в которых использовались фрагменты ДНК, кодирующей жгутик B и внеклеточный белок F, оказалась эффективными у животных с ожогами и хроническими легочными инфекциями, вызванными P aeruginosa. С другой стороны, в настоящее время исследования ДНК-вакцин сосредоточены на выделении наиболее характерных фрагментов, кодирующих специфические вирулентные факторы, а также на способе введения этих вакцин [57-59]. Рассматриваются возможности применения «генного пистолета» или внутримышечной инъекции. Обратной стороной применения таких вакцин является непредсказуемость возможных последствий из-за присутствия чужеродного генетического материала [59].

Сложная антигенная структура P. aeruginosa позволила предположить эффективность цельнокле-точных вакцин. При этом была доказана невысокая реактогенность вакцин такого типа [46, 59].

Большинство ранее созданных вакцин проходили только стадию доклинических исследований или были прекращены по разным причинам на II и III стадиях клинических исследований [57-60].

В 2011 г. в Российской Федерации была зарегистрирована вакцина Псевдовак (Pseudovac), являющаяся поливалентной вакциной для профилактики и терапии синегнойной инфекции. В ее состав входят надосадочные жидкости, содержащие структурные и внеклеточные антигены инактивированных штаммов P. aeruginosa, принадлежащих к 7 иммунотипам по классификации H.B. Fisher [58]. Вакцинация рекомендована всем больным с ослабленным иммунитетом до госпитализации в ожоговые и хирургические отделения, в которых существует повышенный риск их инфицирования внутрибольничной синегнойной палочкой. Могут быть вакцинированы также лица с патологией респираторной системы, желудочно-кишечного тракта; больные, находящиеся на искусственной вентиляции и перенесшие обширные операции [60-62].

Эффективность вакцины изучалась у детей и взрослых с ожоговыми ранами, с хирургическим вмешательством и длительно находившихся на ИВЛ. Несмотря на то что вакцина позиционируется как уникальная поливалентная для профилактики и терапии синегнойной инфекции, в литературе пока не описана эффективность применения этой вакцины у больных с муковисцидозом и другими формами хронических неспецифических заболеваний легких.

также является мощным антигеном [48-52]. При росте P. aeruginosa по типу биопленки требуется в 1001000 раз более высокие концентрации антибиотика по сравнению с тестированием его при немукоидном варианте этого патогена [56]. В образовании биопленки участвуют два независимых механизма. Первый -система опознавания quorum-sensing, которая следит за плотностью клеток в бактериальной популяции и позволяет им взаимодействовать между собой. Благодаря такому взаимодействию продукция всей популяции микроорганизмов внеклеточных факторов патогенности происходит в момент, когда их количества будет достаточно для того, чтобы преодолеть защитные силы макроорганизма. Второй механизм -продукция мукоидного экзополисахарида [51, 56]. Бактерии, находящиеся внутри мукоидной оболочки, расположены слоями, вследствие низкого содержания кислорода микробные клетки на дне биопленки растут медленнее, чем на поверхности. Медленный рост делает бактерии практически нечувствительными к антибиотикам, действующим только на растущие или делящиеся клетки. Очень важным является тот факт, что внутри биопленки между штаммами посредством R-плазмид возможен обмен генами, ответственными за чувствительность к антибиотикам [53-56].

Мукоидные штаммы выявляются у 92% пациентов с МВ в возрасте 16 лет и старше [39, 40]. Чтобы избежать развития лекарственной устойчивости и попытаться ликвидировать немукоидные штаммы P. aeruginosa, лечение антибиотиками начинают сразу же после первого выявления этого патогена. Такие больные нуждаются в частых госпитализациях, что еще больше увеличивает риск инфицирования сине-гнойной палочкой. У больных МВ, пораженных му-коидными штаммами P. aeruginosa, или у пациентов, у которых немукоидные штаммы уже превратились в мукоидные, достичь их полной эрадикации невозможно [28, 42, 55].

Свойства возбудителя и особенности его взаимодействия с организмом больного, приводящие к ранней и длительной агрессивной антибактериальной терапии, в то же время увеличение числа штаммов, резистентных к антимикробным препаратам, делают синегнойную инфекцию при МВ самой частой причиной развития обострений и неблагоприятных исходов при МВ [54]. Это существенный аргумент в пользу поиска новых методов лечения и профилактики синегнойной инфекции.

Теоретической основой введения вакцин или иммунных сывороток для лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, стали исследования, проведенные в конце 60-х годов, когда были получены очищенные липополисахаридные препараты из семи иммуноти-пов синегнойной палочки, выделенной на основе теста на перекрестный иммунитет у мышей [47].

Последние 20 лет внимание исследователей было сосредоточено на белках наружной мембраны (oMP). Обнадеживающие результаты исследования вакцины, состоящей из oMP, были получены в моделях на животных с ожогами, иммуносупрессией, с хроническими и острыми заболеваниями легких.

Таким образом, негативная роль синегнойной инфекции у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, в особенности МВ, не вызывает сомнений. Высокий риск инфицирования, необходимость проведения агрессивной антибактериальной терапии у таких пациентов, и увеличивающееся число штаммов P. aeruginosa, резистентных к антимикробным химиопрепаратам, делают проблему поиска новых методов профилактики и лечения данной инфекции особенно актуальной. Вакцинация может стать одной из таких мер. Эффективная борьба с возбудителем благодаря профилактическому и терапевтическому действию вакцины, приведет к снижению частоты обострений заболевания, сокращению числа курсов антибактериальных препаратов, уменьшит количество госпитализаций. Несомненно, что улучшится прогноз болезни, увеличится продолжительность жизни больных и уменьшатся затраты на лечение. Это весьма оптимистичный прогноз. Вместе с тем согласимся с уже цитированными исследователями, что разработка вакцины против P. aeruginosa — «долгий и извилистый путь» [61].

ЛИТЕРАТУРА

1. Розинова Н.Н, Мизерницкий Ю. Л. Хронические заболевания легких у детей. М.: Практика; 2011.

2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.

3. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Смирнов И.Е., Ксензова Л.Д., Ларькова И.А. Современный взгляд на развитие бронхиальной астмы у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93(3): 92-100.

4. Давыдова В.М. Интерстициальные болезни легких у детей. Практическая медицина. 2010; 45: 22-8.

5. Таточенко В. К. Болезни органов дыхания у детей. М.: «Педи-атрЪ»; 2012.

6. Селимзянова Л.Р., Середа Е.В., Смирнов И.Е., Уртнасан Цэвэгмид. Легочная гипертензия при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2008; 6: 34-7.

7. Смирнов И.Е., Митюшин И.Л., Кучеренко А.Г., Бакрадзе М.Д. Цитокиновый профиль при бактериальной и вирусной инфекции у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (4): 14-9.

8. Сорокина Т.Е., Смирнов И.Е., Исаева Р.Б., Кучеренко А.Г., Волков И.К. Оксид азота нри хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2007; 5: 51-4.

9. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е., Разуваева Ю.В., Шакин С.А. Физиологическое значение легочного сурфактанта в определении биомеханических свойств легочной ткани у детей. Российский педиатрический журнал. 2001; 5: 46-9.

10. Волков И.К., Смирнов И.Е., Сорокина Т.Е., Зябкина А.Г. Исследование активности воспалительного процесса в респираторной системе при хронических заболеваниях легких и муковисцидо-зе. Доктор Ру. 2006; 2: 10-2.

11. Phelan P.D. Does adult chronic obstructive lung disease really begin in childhood? Br. J. Dis. Chest. 1984; 78 (1): 2-9.

12. Ignacio L.C., Khalid M.A. Preventing RSV in pre-term infants reduces recurrent wheezing. J. Clin. Neonatol. 2013; 2(3): 116-8.

13. Sethi S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD. Chest. 2000; 117 (5): 286.

14. Bont L., Kimpen J. L. Immunological mechanisms of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. Intensive Care Med. 2002; 28 (2): 616-21.

15. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Уртнасан Цэвэгмид, Тыло О.В., Сорокина Т.Е., Волков И.К. Интерлейкины и оксид азота нри но-роках развития легких и бронхов у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 1: 12-7.

16. Ляпунов А.В., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Черняев А.Л. Биологические маркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей. Российский аллергологический журнал. 2001; 1: 62-8.

17. Смирнов И.Е., Соболев С.С., Кучеренко А.Г., Кустова О.В., Симонова О.И., Уртнасан Цэвэгмид. Матриксные металлопротеи-назы при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 6: 11-4.

18. Смирнов И.Е., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Кучеренко А.Г. Маркеры фиброзирования при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (1): 14-20.

19. Кострова Т.О., Лисаченко Г.В., Коломендина Л.Ф. Патогенетическая значимость баланса цитокинов у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Сибирский медицинский журнал. 2007; 22 (4): 30-5.

20. Fendrick A.M., Saint S., Brook I., Jacobs M. R., Pelton S., Sethi S. Diagnosis and treatment of upper respiratory tract infections in the primary care setting. Clin. Ther. 2001; 23 (10): 1683-706.

21. Симонова О.И.,ЛазареваА.В., Мотузова О. А., Пономаренко О. А., Катосова Л. К., Чистякова В. П. и др. Новые возможности анти-биотикотерапии при острой и хронической респираторной патологии у детей. Вопросы современной педиатрии. 2013;12 (1): 123-30.

22. Симонова О.И., Катосова Л.К., Лазарева А.В. Особенности применения комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты у детей с хроническими заболеваниями легких. вопросы современной педиатрии. 2007; 6 (4): 80-6.

23. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., Черневич В.П., Смирнов И.Е. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (3): 50-3.

24. Волков И.К., Катосова Л.К., Давыдова И.В., Щербакова Н.Ю. Эффективность роцефина (цефтриаксон) у детей и подростков с хроническими заболеваниями легких. Concilium Medicum. 2004; 2: 38-40.

25. Кондратенко О.В., Лямин А.В., Жестков А.В. Структура и анти-биотикорезистентность микрофлоры, выделенной из нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом в г. Самаре. Практическая медицина. 2012; 56: 85-8.

26. Сидоренко С.В., Лобзин Ю.В., Харит С.М., Королева И.С., Та-точенко В.К. Пневмококковая инфекция и современные возможности ее профилактики - эпидемиологический обзор ситуации в мире и в России. Вопросы современной терапии. 2010; 9 (1): 54-61.

27. Сорокина Е.В. Принципы терапии при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей. Земский врач. 2010; 3: 11-6.

28. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Место ингаляционных форм антибактериальных препаратов в терапии бактериальной инфекции легких у больных муковисцидозом. Пульмонология и аллергология. 2012; 3: 5-12.

29. Кондратьева Е.И., Янкина Г.Н., Рудко А.А., Яровенко Е.В., Пере-возчикова Т.В., Скачкова М.А. и др. Генетические и иммунологические маркеры воспалительного процесса при муковисцидо-зе у детей. Лечащий врач. 2008; 1: 78-80.

30. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. М.: МГНЦ РАМН; 2011.

31. Маянская И.В., Талаева Е.Б., Гоганова А.Ю., Толкачева Н.И., Ашкинази В.И., Васильева Е.А. и др. Митогениндуцированная и спонтанная секреция цитокинов культурой клеток детей с му-ковицидозом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93 (4): 11-7.

32. Семыкин С.Ю., Постников С.С., Поликарпова С.В., Дубовик Л.Г., Сагателян М.А. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии хронической синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (2): 94-8.

33. Смирнов И.Е., Тарасова О.В., Лукина О.Ф., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Симонова О.И. Структурно-функциональное состояние легких при муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (2): 11-7.

34. Li Z., Kosorok M.R., Farrell P.M., Laxova A., West S.E., Green C. G. et al. Longitudinal development of mucoid Pseudomonas aeruginosa infection and lung disease progression in children with cystic fibro-sis. J.A.M.A. 2005; 293 (5): 581-8.

35. Кондратенко О.В., Лямин А.В., Иванов М.Ф., Константинов Д.Ю. Особенности течения синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом. В кн.: Актуальные проблемы инфекционной патологии. Томск; 2009: 77-9.

36. Cantón R., Cobos N., de Gracia J., Baquero F., Honorato J. et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11: 690-703.

37. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediatr. Scand. 1982; Suppl. 301: 33-54.

38. Мороз А.Ф., Анцифирова Н.Г., Баскакова H.B. Синегнойная инфекция. М.: Медицина; 1988.

39. Hoiby N. Prospects for the prevention and control of Pseudomonal infection in children with cystic fibrosis. Pediatr. Drugs. 2000; 2 (6): 451.

40. Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & management of pulmonary infections in CF. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 918-51.

41. Sorde R., Pahissa A., Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infect. Drug Resistance. 2011; 4 (1): 31-41.

42. Симонова О.И., Горинова Ю.В., Лазарева А.В., Катосова Л.К., Буркина Н.И., Черневич В.П. Решение проблемы хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (1): 66-73.

43. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья / Под ред. М.П. Костинова. 4-е изд. М.: Мпресс; 2013.

44. Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., Зверев В.В. Эпидемиология и вакцинопро-филактика инфекции, вызываемой streptococcus pneumoniae. Вакцинация. 2011; 2: 36-47.

45. Кондратенко Е.И., Никонова В.С. Иммунизация больных муковисцидозом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93 (4): 94-106.

46. Lang A.B., Rüdeberg A., Schöni M.H., Que J.U., Fürer E., Schaad U.B. Vaccination of cystic fibrosis patients against Pseudomonas aeruginosa reduces the proportion of patients infected and delays time to infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2004; 23(6): 504-10.

47. Holder I. A. Pseudomonas immunotherapy: a historical overview. Vaccine. 2004; 22: 831-9.

48. Lambiase A., Raia V., Pezzo M., Sepe A., Carnovale V., Rossano F. Microbiology of airway disease in a cohort of patients with cystic fibrosis. BMC Infect. Dis. 2006; 6: 4.

49. Merlo C. A., Boyle M.P., Diener-West M., Marshall B. C., Goss C. H., Lechtzin N. Incidence and risk factors for multiple antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Chest. 2007; 132 (2): 562-8.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

50. Doring G., Gerald B. P. Vaccines and immunotherapy against Pseudomonas aeruginosa. Vaccine. 2008; 26: 1011-24.

51. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2002; 34 (2): 232-6.

52. Cabral D.A., Loh B.A., Speert D.P. Mucoid Pseudomonas aerugi-nosa resists nonopsonic phagocytosis by human neutrophillus and macrophage. Pediatr. Res. 1987: 22 (4): 429-31.

53. Gibson R.L. Duration of treatment effect after tobramycin solution for inhalation in young children with cystic fibrosis. Pediatr. Pul-monol. 2007; 42 (6): 610.

54. Hansen C.R., Pressler T., H0iby N. Early aggressive eradication therapy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic fibrosis patients: 15 years experience. J. Cyst. Fibros. 2008; 7(6): 523-30.

55. H0iby N., Frederiksen B., Pressler T. Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. J. Cyst. Fibros. 2005; 4 (Suppl. 2): 49-54.

56. Чеботарь И.В. Механизмы антибиопленочного иммунитета. Вестник РАМН. 2012; 12: 22-9.

57. Doring G., Meisner С., Stern М. A double-blind randomized place-bo-contrplled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104 (26): 11020-5.

58. Fisher H. B., Devlin W. J., Gnabasik M. New immunotype schema for Pseudomonas aeruginosa based on protective antigens. J. Bacte-riol. 1969; 98 (2): 835-6.

59. Cripps A. W., Peek K., Dunkley M., Vento K., Marjason J. K., McIn-tyre M.E. Sefety and immunogenisity of an oral inactivated whole-cell Pseudomonas aeruginosa vaccine administered to healthy human subjects. Infect. and Immun. 2006; 74 (2): 968-74.

60. Vincent J.L. Vaccine development and passive immunization for Pseudomonas aeruginosa in critically ill patients: a clinical update. Future Microbiol. 2014; 9(4): 457-63.

61. Priebe G.P., Goldberg J.B. Vaccines for Pseudomonas aeruginosa: a long and winding road. Expert Rev. Vaccines. 2014; 13(4): 507-19.

62. Bumann D., Behre C., Behre K., Herz S., Gewecke B., Gessner J.E. et al. Systemic, nasal and oral live vaccines against Pseudomonas aeruginosa: a clinical trial of immunogenicity in lower airways of human volunteers. Vaccine. 2010; 28(3): 707-13.

REFERENCES

1. Rozinova N.N., Mizernitskiy Yu.L. Chronic Lung Disease in Children [Khronicheskie zabolevaniya legkikh u detey]. Moscow: Praktika; 2011. (in Russian)

2. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Il'in A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scientific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 4-14. (in Russian)

3. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Smirnov I.E., Ksenzova L.D., Lar'kova I.A. The modern view on the development of asthma in children. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014; 93(3): 92-100. (in Russian)

4. Davydova V.M. Interstitial lung disease in children. Prakticheskaya meditsina. 2010; 45: 22-8. (in Russian)

5. Tatochenko V.K. Diseases of the Respiratory System in Children. [Bolezni organov dychaniya u detey]. Moscow: Pediatr"L; 2012. (in Russian)

6. Selimzyanova L.R., Sereda E.V., Smirnov I.E., Urtnasan Tsevegmid. Pulmonary hypertension in chronic bronchopulmonary pathology in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2008; 6: 34-7. (in Russian)

7. Smirnov I.E., Mityushin I.L., Kucherenko A.G., Bakradze M.D. Cy-tokine profile in bacterial and viral infections in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17 (4): 14-9. (in Russian)

8. SorokinaT.E.,Smirnov I.E.,IsaevaR.B., KucherenkoA.G.,VolkovI.K. Nitric oxide in chronic bronchopulmonary pathology in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2007; 5: 51-4. (in Russian)

9. Shakina L.D., Smirnov I.E., Razuvaeva Yu.V., Shakin S.A. Physiological importance of pulmonary surfactant in determining the biomechanical properties of the pulmonary tissue in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2001; 5: 46-9. (in Russian)

10. Volkov I.K., Smirnov I.E., Sorokina T.E., Zyabkina A.G. The research activity of the inflammatory process in the respiratory system in chronic lung disease and cystic fibrosis. Doktor Ru. 2006; 2: 10-2. (in Russian)

11. Phelan P.D. Does adult chronic obstructive lung disease really begin in childhood? Br. J. Dis. Chest. 1984; 78 (1): 2-9.

12. Ignacio L.C., Khalid M.A. Preventing RSV in pre-term infants reduces recurrent wheezing. J. Clin. Neonatol. 2013; 2(3): 116-8.

13. Sethi S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD. Chest. 2000; 117 (5): 286.

14. Bont L., Kimpen J. L. Immunological mechanisms of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. Intensive Care Med. 2002; 28 (2): 616-21.

15. Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Urtnasan Tsevegmid, Tylo o.V., Sorokina T.E., Volkov I.K. Interleukins and nitric oxide in developmental defects of the lungs and bronchi in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 1: 12-7. (in Russian)

16. Lyapunov A.V., Balabolkin I.I., Smirnov I.E., Chernyaev A.L. Biological markers of allergic inflammation in bronchial asthma in children. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2001; 1: 62-8. (in Russian)

17. Smirnov I.E., Sobolev S.S., Kucherenko A.G., Kustova o.V., Simonova o.I., Urtnasan Tsevegmid. Matrix metalloproteinases in children with chronic bronchopulmonary pathology. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 6: 11-4. (in Russian)

18. Smirnov I.E., Kustova o.V., Sorokina T.E., Kucherenko A.G. Markers of fibrosis in chronic bronchopulmonary diseases in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (1): 14-20. (in Russian)

19. Kostrova T.O., Lisachenko G.V., Kolomendina L.F. The pathogenetic importance of the balance of cytokines in individuals with chronic nonspecific lung diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2007; 22 (4): 30-5. (in Russian)

20. Fendrick A.M., Saint S., Brook I., Jacobs M. R., Pelton S., Sethi S. Diagnosis and treatment of upper respiratory tract infections in the primary care setting. Clin. Ther. 2001; 23 (10): 1683-706.

21. Simonova O.I., Lazareva A.V., Motuzova O.A., Ponomarenko O.A., Katosova L.K., Chistyakova V.P. et al. New possibilities of antibiotic therapy in acute and chronic respiratory pathology in children. Voprosy sovremennoypediatrii. 2013; 12 (1): 123-30. (in Russian)

22. Simonova O.I., Katosova L.K., Lazareva A.V. The application features a combination of amoxicillin and clavulanic acid in children with chronic lung diseases. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2007; 6 (4): 80-6. (in Russian)

23. Gorinova Yu.V., Simonova O.I., Lazareva A.V., Chernevich V.P., Smirnov I.E. Experience of the sustainable use of inhalations of tobramycin solution in chronic Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (3): 50-3. (in Russian)

24. Volkov I.K., Katosova L.K., Davydova I.V., Shcherbakova N.Yu. The effectiveness of rocephin (ceftriaxone) in children and adolescents with chronic lung diseases. ConciliumMedicum. 2004; 2: 38-40. (in Russian)

25. Kondratenko O.V., Lyamin A.V., Zhestkov A.V. The structure and antibiotic resistance of microflora isolated from the lower respiratory tract in patients with cystic fibrosis in the city of Samara. Prakticheskaya meditsina. 2012; 56: 85-8. (in Russian)

26. Sidorenko S.V., Lobzin Yu.V., Kharit S.M., Koroleva I.S.,Tatochenko V.K. Pneumococcal disease and current possibilities for its prevention - epidemiological overview of the situation in the world and in Russia. Voprosy .sovremennoy pediatrii. 2010; 9 (1): 54-61. (in Russian)

27. Sorokina E.V. Principles of treatment in chronic inflammatory lung diseases in children. Zemskiy vrach. 2010; 3: 11-6. (in Russian)

28. Kashirskaya N.Yu., Kapranov N.I. The place of inhaled forms of antibacterial drugs in the treatment of bacterial lung infection in cystic fibrosis patients. Pul'monologiya i allergologiya. 2012; 3: 5-12. (in Russian)

29. Kondrat'yeva E.I., Yankina G.N., Rudko A.A., Yarovenko E.V., Per-evozchikova T.V., Skachkova M.A. et al. Genetic and immunological markers of the inflammatory process in cystic fibrosis in children. Lechashchiy vrach. 2008; 1: 78-80. (in Russian)

30. Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu. The Cystic Fibrosis. Modern Advances and Topical Issues [Mukovistsidoz. Sovremennye dosti-zheniya i aktual'nyeproblemy]. Moscow: MGNTs RAMN; 2011. (in Russian)

31. Mayanskaya I.V., Talaeva E.B., Goganova A.Yu., Tolkacheva N.I., Ashkinazi B.I., Vasil'yeva E.A. et al. Mitogeninduced and spontaneous secretion of cytokines by cultured cells in cystic fibrosis in children. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014; 93 (4): 11-7. (in Russian)

32. Semykin S.Yu., Postnikov S.S., Polikarpova S.V., Dubovik L.G., Sagatelyan M.A. Problems and prospects of antibiotic therapy of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2010; 9 (2): 94-8. (in Russian)

33. Smirnov I.E., Tarasova O.V., Lukina O.F., Kustova O.V., Sorokina T.E., Simonova O.I. Structural and functional state of the lungs in cystic fibrosis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (2): 11-7. (in Russian)

34. Li Z., Kosorok M.R., Farrell P.M., Laxova A., West S.E., Green C. G. et al. Longitudinal development of mucoid Pseudomonas aeruginosa infection and lung disease progression in children with cystic fibro-sis. J.A.M.A. 2005; 293 (5): 581-8.

35. Kondratenko O.V., Lyamin A.V., Ivanov M.F., Konstantinov D.Yu. Peculiarities of the course of Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. In: [Aktual'nyeproblemy infektsionnoy patologii]. Tomsk; 2009: 77-9. (in Russian)

36. Cantón R., Cobos N., de Gracia J., Baquero F., Honorato J. et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11: 690-703.

37. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. ActaPaediatr. Scand. 1982; Suppl. 301: 33-54.

38. Moroz A.F., Antsifirova N.G., Baskakova N.V. Pseudomonas aeruginosa Infection. [Sinegnoynaya infektsiya]. Moscow: Meditsina; 1988. (in Russian)

39. Hoiby N. Prospects for the prevention and control of Pseudomonal infection in children with cystic fibrosis. Pediatr. Drugs. 2000; 2 (6): 451.

40. Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & management of pulmonary infections in CF. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 918-51.

41. Sorde R., Pahissa A., Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infect. Drug Resistance. 2011; 4 (1): 31-41.

42. Simonova O.I., Gorinova Yu.V., Lazareva A.V., Katosova L.K.,

Burkina I.I., Chernevich V.P. The solution to the problem of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2014; 13 (1): 66-73. (in Russian)

43. Vaccination of СЫИгсп with Impaired Health. [Vaktsinatsiya detey s narushennym sostoyaniem zdorov'ya] / Ed. M. P. Kostinov. 4-th Ed. Moscow: Mpress; 2013. (in Russian)

44. Ezhlova E.B., Mel'nikova A.A., Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Tatochenko V.K., Zverev V.V. Epidemiology and vaccination of infection caused by Streptococcus pneumoniae. Vaktsinatsiya. 2011; 2: 36-47. (in Russian)

45. Kondratenko E.I., Nikonova V.S. Immunization of cystic fibrosis patients. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014; 93 (4): 94-106. (in Russian)