Синдромы наследственной предрасположенности к развитию миелоидных новообразований: заболевания, гены и механизмы развития Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

- DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-88-100

с-)]

4 CV

CV CV

ев

Синдромы наследственной предрасположенности к развитию миелоидных новообразований: заболевания, гены и механизмы развития

Е

М.В. Макарова1' 2, М.В. Немцова1' 3' 4, д.А. Чекини5, д.к. Черневский1' 6, О.В. Сагайдак1' 7, Е.В. косова1, о А.А. Криницына1' М.С. Беленикин1' П.А. Зейналова5

^ 1ООО «Эвоген»; Россия, 115191 Москва, 4-й Рощинский пр-д, 20, стр. 1;

__2ФГБУ«Российский научный центррентгенорадиологии» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Профсоюзная, 86;

а, 3ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

^ 4ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

о (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;

5Клинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»; Россия, 143081 Московская обл., д. Лапино,

см 1-е Успенское шоссе, 111;

сч

CV

6ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Россия, 603005 Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1;

7ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России; Россия, 121359 Москва, ул. Академика Чазова, 15А

Контакты: Мария Владимировна Макарова makarova@evogenlab.ru

С появлением современных высокопроизводительных методов ДНК-диагностики появилась возможность изучения наследственной предрасположенности к онкогематологическим заболеваниям. Идентифицированы терминальные варианты (мутации) генов RUNX1, СЕВРА, GATA2, ANKRD26, DDX41, FANC- (анемия Фанкони) и др., ассоциированные с развитием наследственных гемобластозов. своевременная диагностика таких заболеваний позволит провести медико-генетическое консультирование и тестирование родственников пациента 1-11 степеней родства для выявления или исключения риска развития заболевания, подобрать донора пациенту (использовать в качестве донора родственника-носителя мутации нежелательно), персонализированно выбрать схемы химиотерапии (например, у пациентов с анемией Фанкони может наблюдаться повышенная чувствительность к химиотерапии). Цель данного обзора - представить современный взгляд на генетическую предрасположенность к развитию гемобластозов.

Ключевые слова: наследственный опухолевый синдром, гемобластозы, высокопроизводительное секвенирование

Для цитирования: Макарова М.В., Немцова М.В., Чекини Д.А. и др. Синдромы наследственной предрасположенности к развитию миелоидных новообразований: заболевания, гены и механизмы развития. Онкогематология 2024;19(2): 88-100. Э01: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-88-100

BY 4.0

Hereditary predisposition syndromes to myeloid neoplasms: diseases, genes and mechanisms of development

M. V. Makarova1'2, M. V. Nemtsova13 4, D.A. Chekini5, D.K. Chernevskiy1'6, O. V. Sagaydak17, E. V. Kosova1, A.A. Krinitsyna1, M.S. Belenikin1, P.A. Zeynalova5

EVOGEN; Build 1, 20 4th Roshchinskiy Proezd, Moscow 115191, Russia;

2Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia; 86Profsoyuznaya St., 117997Moscow, Russia; 3Research Centre for Medical Genetics; 1 Moskvorech'e St., Moscow 115522, Russia;

4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;

5Clinical Hospital "Lapino" of the "Mother and Child" Group of companies; 1111st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081, Russia;

6Privolzhsky Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 10/1 Minina and Pozharskogo Ploshchad', Nizhny Novgorod 603005, Russia;

7National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E.I. Chazov; Ministry of Health of Russia; 15A Academician Chazova St., Moscow 121359, Russia

Contacts:

Maria Vladimirovna Makarova makarova@evogenlab.ru

With the development of modern next generation sequencing based DNA diagnostic methods, it has become possible to study hereditary predisposition to oncohematological diseases. Germline variants (mutations) of RUNX1, CEBPA, GATA2, ANKRD26, DDX41, FANC- (Fanconi anemia), etc. genes, associated with the development of hereditary hematological malignancies, have been identified. Timely diagnosis of such diseases will allow for medical genetic counseling and testing of the patient's relatives to identify or exclude the risk of developing the disease, select a donor for the patient (it is undesirable to use a mutation carrier relative as a donor), and personalize the choice of chemotherapy regimens (for example, patients with Fanconi anemia may experience increased sensitivity to chemotherapy). The aim of this review is to present a modern view of the genetic predisposition to the development of hematological malignancies.

Keywords: hereditary cancer syndromes, hematological malignancies, next generation sequencing

For citation: Makarova M.V., Nemtsova M.V., Chekini D.A. et al. Hereditary predisposition syndromes to myeloid neo-

plasms: diseases, genes and mechanisms of development. Onkogematologiya (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-88-100

Oncohematology 2024;19(2):88-100.

4

cv

cv cv

ев

Введение

Концепция генетической предрасположенности предполагает существование повышенного риска развития патологии у человека по сравнению с общепопуля-ционным. Сегодня генетическая предрасположенность к наследственным онкологическим заболеваниям хорошо известна и описана, особенно в отношении солидных опухолей (рака молочной железы и яичников, колорек-тального рака и др.) [1]. Ранее считалось, что генетическая предрасположенность к гемобластозам встречается редко, однако за последнее десятилетие с связи с развитием молекулярных технологий и увеличением доступности генетического тестирования появились данные о выявлении терминальных вариантов нуклеотидной последовательности (мутаций) у 11—37 % пациентов с диагностированными гемобластозами [2]. Установлены генетические факторы, повышающие вероятность развития лейкозов, лимфомы Ходжкина или неходжкинских лимфом у пациентов и их ближайших родственников [3].

Семейная кластеризация онкогематологических заболеваний впервые отмечена еще в середине прошлого века, но идентификация большого количества ассоциированных генов и вариантов стала возможной только с появлением технологии высокопроизводительного секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS), которая позволяет анализировать несколько десятков генов одновременно. Определение генетической предрасположенности у пациента с диагностированным гемобластозом может влиять на лечение самого пациента, а также на обследование его родственников. В случае выявления генетического риска у родственников пациента I—II степеней родства возможны динамичное обследование и диагностика заболевания на ранней стадии. В то же время генетическое тестирование может быть показано родственнику, если он рассматривается в качестве потенциального донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК): при положительном результате (выявлена мутация, ассоциированная с генетической предрасположенностью к заболеванию) следует сделать выбор в пользу другого донора, в том числе неродственного [4].

Основные наследственные формы миелодиспластических заболеваний и ассоциированные с ними гены

Изучение генетической предрасположенности к гематологическим заболеваниям привело к тому, что в 2016 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила гемобластозы с наследственной предрасположенностью в классификацию миелодиспластических синдромов (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) [5]. К генам, которые по классификации ВОЗ вовлечены в развитие наследственных форм МДС, относятся СЕВРА, DDX41, RUNX1, ШХШ26, GATA2. Недавно описаны случаи наследственных МДС, обусловленных мутациями генов SAMD9, SAMD9L, а также BRCA1 и MSH6, которые более традиционно связаны с развитием солидных опухолей [6].

Примерно, 4—10 % детей и молодых людей с МДС или ОМЛ и 4 % взрослых с ОМЛ являются носителями наследственных мутаций в генах предрасположенности к злокачественным новообразованиям [7].

Клинически наследственные гемобластозы можно условно разделить на следующие категории [8]:

♦ миелоидные новообразования с наследственной предрасположенностью, не имеющие предшествующего заболевания или органной дисфункции (гены CEBPA, DDX41);

♦ миелоидные новообразования с наследственной предрасположенностью, имеющие ранее существовавшие нарушения тромбоцитов (гены RUNX1, ШХШ26);

♦ миелоидные новообразования с генетической предрасположенностью, имеющие дисфункцию других органов (GATA2, анемия Фанкони (АФ), синдромы коротких теломер и др.);

♦ «классические» наследственные опухолевые синдромы, включающие гематологические злокачественные новообразования в дополнение к солидным опухолям (ген ТР53).

Существование наследственной предрасположенности к онкогематологическим заболеваниям можно предположить у пациента при наличии следующих характеристик:

4 CV

CV CV

4 CV

CV CV

CS

4 CV

CV «V

развитие МДС в молодом возрасте (до 50 лет), при этом не у всех пациентов имеется соответствующий семейный анамнез;

пациент имеет клинические или патологические признаки синдрома недостаточности костного мозга, включая цитопению в анамнезе, даже если диагноз МДС поставлен в более позднем возрасте; пациент имеет семейный анамнез МДС, при котором острый лейкоз, апластическая анемия, необъяснимая цитопения или кровотечения выявлены у 2 или более родственников I или II степени родства;

♦ пациент имеет личный анамнез МДС в сочетании с первично-множественными злокачественными новообразованиями и/или наличием злокачественных новообразований любых локализаций, диагностированных в молодом возрасте, в семейном анамнезе;

♦ у пациента в результате молекулярно-генетическо-го исследования выявлена герминальная мутация, ассоциированная с повышенным риском развития МДС/ОМЛ.

Гены, мутации которых ассоциированы с генетической предрасположенностью к МДС/ОМЛ, представлены в таблице.

Мутации генов, ассоциированные с наследственными формами миелодиспластических заболеваний [9] Gene mutations associated with hereditary forms of myelodysplastic diseases [9]

Функция гена

Gene function

Новообразования и гематологические

Neoplasms and hematological disorders

CEBPA/19q13.11 Энхансер/фактор транскрипции Enhancer/transcription factor ОМЛ AML

DDX41/5q35.3 Функция РНК-хеликазы RNA helicase function МДС MDS

RUNX1/21q22.12 Кодирует фактор транскрипции, участвует в развитии всех типов гемопоэтических клеток Encodes a transcription factor, participates in the development of all hematopoietic cells types Предрасположенность к тромбоцитопении, ОМЛ, МДС (OMIM 601626; 601399) Predisposition to thrombocytopenia, AML, MDS (OMIM 601626; 601399)

ANKRD26/ 10p12.1 Кодирует белок ANKRD26, имеющий 3 домена, один из которых (SbcC) участвует в процессах репарации ДНК Encodes the ANKRD26 protein, which has 3 domains, one of which (SbcC) is involved in DNA repair processes Семейная тромбоцитопения (OMIM 188000), связанная с предрасположенностью к ОМЛ и МДС Familial thrombocytopenia (OMIM 188000) associated with predisposition to AML and MDS

GATA2/3q21.3 Факторы транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы» (zinc finger) Transcription factors with zinc finger domains Предрасположенность к ОМЛ (OMIM 601626) и МДС (OMIM 614286); первичный иммунодефицит, тип 21 (OMIM 614172) Predisposition to AML (OMIM 601626) and MDS (OMIM 614286); primary immunodeficiency type 21 (OMIM 614172)

TERT/5p15.33 Каталитическая субъединица теломеразы Telomerase catalytic subunit

TERC/3q26.2 Компонент теломеразной РНК Telomerase RNA component Синдромы, связанные с укорочением

RTEL1/20q13.33 ДНК-хеликаза (защита длины теломерных последовательностей от деградации) DNA helicase (protecting the length of telomeric sequences from degradation) теломерных последовательностей, с предрасположенностью к ОМЛ и МДС Syndromes associated with shortening of telomeric sequences with predisposition to AML and MDS

POT1/7q31.22 Поддержание длины теломерных последовательностей Maintaining the length of telomeric sequences

FANCA /16q24.3 FANCB/Хр22.31 FANCC/9q22.3 FANCI/6р21.3 FANCF/11р15 FANCG/9р13 FANCI/15q25-26 FANC//17q22.3 FANCL/2р16.1 FANCM/ 14q21.3 FANCN/PALB2/ 16p12.2 FANCS/BRCA1/17q21.31 FANCD1/BRCA2/13q12.3 Репарация ДНК DNA repair Анемия Фанкони Fanconi anemia

Примечание. ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; МДС — миелодиспластический синдром; OMIM — база данных Online Mendelian Inheritance in Man (Менделевское наследование у человека).

Note. AML — acute myeloid leukemia; MDS — myelodysplastic syndrome; OMIM — database Online Mendelian Inheritance in Man.

■

Гены, ассоциированные с наследственной предрасположенностью к миелоидным новообразованиям без предшествующего заболевания или органной дисфункции (CEBPA, DDX41) CEBPA

Связывающий CCAAT-энхансер белок альфа (CCAAT enhancer binding protein A, CEBPA) является фактором транскрипции, необходимым для диффе-ренцировки гранулоцитов, и также играет важную роль в регуляции метаболизма глюкозы. Ген CEBPA расположен на хромосоме 19, кодируемый им белок содержит 2 трансактивирующих домена (TAD) на N-конце и область лейциновой застежки (bZIP) на С-конце. Мутации CEBPA являются одними из наиболее частых генетических нарушений у пациентов с ОМЛ. Хотя мутации CEBPA могут располагаться на всем протяжении гена, они обычно группируются в 2 основных «горячих точках»: N-концевые вставки/делеции со сдвигом рамки считывания и/или С-концевые делеции/инсер-ции без сдвига рамки считывания. Мутации на N-кон-це приводят к продукции укороченного белка p30, который оказывает доминирующий негативный эффект по сравнению с полноразмерным белком p42. Мутации на C-конце нарушают его димеризацию и связывание белка с ДНК [10]. К мутациям CEBPA относятся одиночные мутации, локализующиеся в одном конце (одиночная мутация CEBPA, CEBPAsm), и мутации, возникающие на N- и C-конце (двойные мутации CEBPA, CEBPAdm).

Частота мутаций CEBPA у пациентов с ОМЛ составляет примерно 7—20 %, при этом более высокая частота носительства данной мутации наблюдается в Азии по сравнению с европейскими странами. Частоты одиночных гетерозиготных мутаций CEBPAsm и двойных гомозиготных мутаций CEBPAdm у пациентов с ОМЛ из европеоидной популяции сходны, но в азиатских популяциях больше пациентов имеют двойные мутации CEBPAdm [11]. Расположение мутации в гене может иметь значение для пациента и определять некоторые клинические особенности развития ОМЛ, например более молодой возраст и более высокое число лейкоцитов на момент постановки диагноза. В недавнем ретроспективном исследовании, включившем 4708 взрослых пациентов с ОМЛ, показано, что пациенты с мутациями CEBPAdm и CEBPAsm, затрагивающими N-концевые домены трансактивации (CEBPAsmTAD), С-концевую ДНК-связывающую или основную область лейциновой застежки-молнии bZIP (CEBPAmbZIP), имеют сходные профили генной экспрессии и клинические особенности, включая более молодой возраст и более высокий уровень лейкоцитов при постановке диагноза, а также большую выживаемость по сравнению с пациентами с мутациями CEBPAsm, поражающими трансактивирующий домен (CEBPAsmTAD). Анализ показал, что более благоприятные клинические характеристики, показатели пол-

нои ремиссии и долгосрочной выживаемости характерны для пациентов с мутациями в bZIP независимо от того, одиночные они или двойные [12].

Семейный ОМЛ с мутациями CEBPA был обнаружен в 1978 г., сообщалось о 13 пациентах в 4 поколениях большой семьи, состоящей из 293 членов. После исследования генетических маркеров и кариотипов авторы предположили, что в семье существует наследственный генетический фактор, приводящий к развитию заболевания [13]. Через 30 лет в семье был поставлен диагноз ОМЛ с гетерозиготной делецией c.68delC в гене CEBPA. При исследовании мутаций в 25 % клонированных аллелей выявили дополнительную дупликацию 3 пар оснований (c.937_939dupAAG) на С-кон-це гена CEBPA, что подтверждает семейный ОМЛ с мутациями CEBPA [14].

При исследовании ОМЛ показано, что герми-нальные мутации CEBPA кластеризуются в пределах N-конца, а соматические мутации преимущественно нацелены на С-конец. Клинически семейный ОМЛ с мутациями CEBPA характеризуется более высокой частотой рецидивов (до 90 %), причем первые рецидивы появляются позже, чем в спорадических случаях, среднее время до первого рецидива составляет 27 (4— 167) мес. Чувствительность к химиотерапии после рецидивов в семейных случаях выше, поэтому пациенты имеют лучший прогноз [15]. Кроме того, у пациентов с терминальной мутацией CEBPA отмечается более благоприятный отдаленный исход с 10-летней выживаемостью 67 % [16].

DDX41

DDX41 представляет собой рецептор, принадлежащий к семейству геликаз DEAD/H-box. Белок кодируется геном, состоящим из 17 экзонов, который расположен на хромосоме 5 (5q35.3) [17]. Белки DEAD-box имеют центр, состоящий из 2 основных доменов, участвующих в соединении белка с сайтами связывания РНК и гидролизе аденозинтрифосфата. DDX41 принимает участие в сплайсинге прематричной РНК, экспорте матричной РНК (мРНК), регуляции транскрипции и трансляции и распада РНК, а также биогенеза рибосом [18]. Было предложено несколько механизмов для объяснения вклада мутаций DDX41 в развитие он-когематологических заболеваний. Мутации DDX41 могут: 1) вызывать аберрантный сплайсинг мРНК, приводящий к сохранению некодирующего экзона или пропуску кодирующего экзона; 2) нарушать патологический путь, регулирующий экспрессию интерферона через стимулятор интерферона STING; 3) индуцировать аберрантную обрезку прерибосомальной РНК при биогенезе рибосом [19].

В рамках научного исследования, проведенного во Франции в 2019 г., герминальные варианты DDX41 обнаружены у 2,4 % из 1385 пациентов с МДС или ОМЛ [20]. Результаты другого исследования того же года в США показывают, что герминальные или

4 CV

CV CV

CS

4 CV

CV CV

CV

CV CV

ев

CV

ev ev

соматические варианты DDX41 обнаружены у 3,4 % из 1002 пациентов с миелоидными новообразованиями [21].

Во многих семьях с МДС/ОМЛ мутации в DDX41 были как терминальными, так и соматическими. Мутации DDX41 связаны с опухолевым развитием, поскольку потеря DDX41 приводит к потере супрессорной функции гена [22]. Семейный МДС/ОМЛ, связанный с мутациями DDX41, наследуется по аутосомно-доми-нантному типу. Возникновение соматической мутации гена тесно связано с существованием наследственной мутации. Примерно 50 % пациентов, имеющих наследственную мутацию, впоследствии приобретают соматические мутации (p.A225D, р.Е247К, р.Р32^ и мутации расщепленного донорского сайта) [22].

М. Lewinsohn и соавт. провели скрининг 289 семей с гематологическими злокачественными новообразованиями, используя полноэкзомное секвенирование, и обнаружили гетерозиготные герминальные мутации DDX41 в 9 семьях. Они доказали, что мутации DDX41 — важная причина развития МДС/ ОМЛ, поскольку DDX41 является эффективным супрессором опухолей. Кроме этого, им удалось показать, что средний возраст носителей наследственных мутаций DDX41 на начало развития МДС или ОМЛ составлял 57 лет, что меньше, чем сообщаемый ранее возраст 67 лет. Пациенты с мутациями DDX41, у которых развивается МДС/ОМЛ, обычно имеют лейкопению с другими цитопениями и макроцитозом в дополнение к гипоцеллюлярному костному мозгу с выраженной эритроидной диспла-зией при нормальном кариотипе. Прогноз у таких больных, как правило, неблагоприятный [23].

Гены, ассоциированные с генетической предрасположенностью к миелоидным новообразованиям и нарушениям тромбоцитов (RUNX1, ANKRD26, ЕШ)

RUNX1

Ген RUNX1 расположен в 2Ц22, кодирует ключевой регулятор дифференцировки кроветворных стволовых клеток и костного мозга. Белок является членом семейства факторов транскрипции с гомологичной областью, называемой доменом гомологии ранта (RHD). RHD направляет связывание К.иКХ1 с последовательностью ДНК гена-мишени и опосредует взаимодействие между RUNX1 и коровым связывающим фактором в (СВБР).

Во время эмбрионального развития гемопоэтиче-ских клеток RUNX1 необходим для процесса эндоте-лиально-гемопоэтического перехода, который формирует кроветворные клетки-предшественники. После этого RUNX1 участвует в терминальном развитии клеток крови во многих клонах. Результаты экспериментов показали, что у взрослых RUNX1 необходим для созревания мегакариоцитов и лимфоидных клеток и сбалансированной миелоидной дифференциров-ки [24].

Нарушение регуляции RUNX1 способствует развитию ОМЛ или МДС разными способами. Может происходить нарушение экспрессии RUNX1 по типу как гиперэкспрессии, так и гипоэкспрессии, или в результате мутации может формироваться белок с измененной функцией. Нарушение регуляции RUNX1 или других белков семейства RUNX является признаком не только миелоидного злокачественного новообразования, но и других типов опухоли [25].

Патогенные герминальные гетерозиготные варианты гена RUNX1 ассоциированы с генетической предрасположенностью к ОМЛ (код в базе Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 601626), а также к тромбо-цитопении (OMIM 601399) (тип наследования данных предрасположенностей — аутосомно-доминантный) [25].

Спектр клинически значимых генетических изменений в гене RUNX1, ассоциированных с предрасположенностью к ОМЛ и МДС, включает гетерозиготные миссенс- и нонсенс-варианты, варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания, а также протяженные делеции генов и хромосом с вовлечением региона chr21q22.12 [26]. Гетерозиготные герминальные варианты RUNX1 закладывают основу для лейкемогенеза, но сами не являются достаточными для опухолевой трансформации. Появление соматических вторичных мутаций в RUNX1 и/или других генах, ассоциированных с гематологическими злокачественными новообразованиями, приводят к МДС, ОМЛ и редко к другим гематологическим злокачественным новообразованиям. Присоединение в процессе развития заболевания различных соматических мутаций других генов является возможным объяснением переменной пенетрантности и клинической гетерогенности, наблюдаемой при RUNXl-ассоциированных заболеваниях [27].

Мутации в RUNX1 связаны с изменениями p53 и других сигнальных путей, таких как WNT, BMP, TGF-p, RAS-ERK, YAP1 и Notch. Мутации RUNX1, приводящие к потере функции белка, являются причиной активации пролиферации опухолевых клеток посредством ингибирования сигнального пути р53 и апоптоза. В норме путь p53 активируется и отвечает за репарацию ДНК при повреждении, белок RUNX1 увеличивает транскрипционную активность белка р53 с помощью эпигенетического механизма, за счет усиления р300-опосредованного ацетилирования р53. Мутации RUNX1 приводят к снижению экспрессии p53 и опосредованного им апоптоза [28]. Кроме этого, мутации RUNX1 тесно связаны с гиперметилированием промотора гена SFRP2, одного из ингибиторов пути WNT при ОМЛ. Гиперметилирование блокирует функцию гена SFRP2, что снижает его активность как ингибитора и приводит к аберрантной активации пути WNT и клеточной пролиферации [29].

При исследовании семей с наследственными мутациями в RUNX1 отмечается разный риск развития МДС и ОМЛ — от 11 до 100 %, а средний возраст пациентов

с мутациями на момент дебюта МДС/ОМЛ составляет 33 года, что меньше, чем при спорадических формах МДС/ОМЛ [30].

ANKRD26

Тромбоцитопения, ассоциированная с терминальными мутациями ANKRD26 (OMIM 188000), представляет собой несиндромальную аутосомно-доминантную тромбоцитопению с высоким риском развития ОМЛ, МДС или хронического миелоидного лейкоза [31—33]. Среди 222 зарегистрированных случаев носительства ANKRD26 наблюдается повышенная заболеваемость миелоидными злокачественными новообразованиями: у 4,9 % пациентов определен ОМЛ, у 2,2 % - МДС и у 1,3 % — хронический миелоидный лейкоз, что соответствует примерно 23-, 12- и 21-кратному повышенному риску этих злокачественных новообразований по сравнению с общепопуляционным риском [32].

Распространенность наследственной тромбоцито-пении любой генетической этиологии оценивается в 2—3 случая на 100 тыс. населения, но, вероятно, она намного выше с учетом того, что легкие формы могут оставаться недиагностированными, а более тяжелые фенотипы часто ошибочно диагностируются как приобретенные нарушения тромбоцитов, такие как иммунная тромбоцитопения [33]. В когорте пациентов с тромбоцитопенией из Италии (160 семей, 500 человек) доля А¥К^26-ассоциированной тромбоцитопе-нии составляет 10 %, что делает ее наиболее распространенной наследственной тромбоцитопенией в исследуемой выборке. Мировые оценки частоты наследственной тромбоцитопении в настоящее время недоступны [34].

Основным механизмом ANKRD26-ассоциирован-ной тромбоцитопении считается дефект образования протромбоцитов, вызванный стойкой гиперэкспрессией ANKRD26, активирующей сигнальный путь ERK1/2. Повышение экспрессии вызвано потерей ингибирую-щего контроля факторами транскрипции RUNX1 и FLI1 в результате мутаций в промоторной области гена ANKRD26. Показано, что 2 основных регулятора мегакариопоэза, RUNX1 и FLI1, связывают мотивы (определенную последовательность нуклеотидов), расположенные в 5'-нетранслируемой области (5'-UTR) ANKRD26, и подавляют экспрессию ANKRD26 во время нормального мегакариоцитопоэза. Мотивы для связывания RUNX1 локализуются на нуклеотидах от —124 до —114, для FLI1 — на нуклеотидах от —111 до —105. У здоровых людей по мере дифференцировки мегака-риоцитов экспрессия ANKRD26 снижается, а в зрелых мегакариоцитах и тромбоцитах ANKRD26 практически не экспрессируется. У пациентов с мутациями ANKRD26 в 5'-UTR регуляторной области связывание с RUNX1 и FLI1 нарушается, что приводит к высокой и стойкой гиперэкспрессии ANKRD26. Конститутивная экспрессия ANRKRD26 приводит к накоплению в мегакариоцитах тромбопоэтина и активации сигналинга по 3 сиг-

нальным путям — STAT5, AKT и ERK1/2 — с наиболее выраженной активацией пути ERK1/2. D. Bluteau и со-авт. продемонстрировали, что ингибирование пути ERK в культивируемых мегакариоцитах пациентов с семейной ANKRD26-ассоциированной тромбоцитопенией полностью устраняет тромбоцитопению, подтверждая важность подавления сигнального пути MAPK для нормального мегакариоцитопоэза и дифференцировки мегакариоцитов [35].

Гены, ассоциированные с генетической предрасположенностью к миелоидным новообразованиям, имеющим дисфункцию других органов (GATA2, анемия Фанкони, синдромы коротких теломер) GATA2

Ген GATA2, расположенный на хромосоме 3 (3q21.2), кодирует фактор транскрипции — важный белок для развития и пролиферации гемопоэтических и эндокринных клеток [36]. GATA2 связывается с кон-сенсусной последовательностью W/GATA/R (W = A или T и R = A или G) в промоторных/энхансерных областях генов-мишеней SPI1, LMO2, TAL1, FLI1 и RUNX1 для регуляции эндотелиального гемопоэти-ческого перехода у эмбриона, образования ГСК и дефинитивного гемопоэза. GATA2 необходим для поддержания пула стволовых клеток, его выживания и самообновления, а также для производства мегакарио-цитов, тучных клеток, NK-клеток и моноцитов [37].

Герминальные мутации GATA2 являются частой причиной предрасположенности к МДС или ОМЛ. У пациентов с дефицитом GATA2 частота развития МДС составляет 70-84 %, а ОМЛ - 14-19 % [38].

У пациентов с дефицитом GATA2 клинические проявления могут варьировать от легкой цитопении до опасных для жизни инфекций и миелоидной нео-плазии. Приблизительно от 20 до 30 % мутаций GATA2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, в то время как другие являются спорадическими или возникают de novo. Кроме точковых мутаций (одно-нуклеотидных замен) пациенты могут быть носителями протяженных делеций GATA2, которые могут быть пропущены при стандартном тестировании методом NGS [39].

У пациентов-носителей терминальных мутаций GATA2 вероятность развития МДС/ОМЛ составляет 6 % в возрасте 10 лет, 39 % в возрасте 20 лет и 81 % в возрасте 40 лет [40].

Известно более 150 мутаций, связанных с GATA2, но нет доказательств корреляции генотип - фенотип, хотя было отмечено, что определенные фенотипы имеют тенденцию группироваться внутри семей. Примерно 1/3 герминальных мутаций GATA2 передаются по наследству, а 2/3 возникают de novo. В совокупности у 60 % пациентов выявляют мутацию в GATA2 перед доменом ZF2, которая приводит к формированию укороченного белка, и 30 % пациентов имеют

4 CV

CV CV

CS

4 CV

CV CV

cv

cv ev

ев

cv

ev ev

несинонимичные замены в ZF2. Однако у некоторых пациентов развивается синдром МопоМАС без мутаций в кодирующей области GATA2, но со сниженным уровнем экспрессии белка GATA2. Такие пациенты имеют мутации в интронной области гена, особенно в интроне 4, которые нарушают функцию консервативного цис-элемента, регулирующего уровень транскрипции гена, что приводит к гаплонедостаточности GATA2. Мутации в интроне 4 составляют 10 % всех случаев гаплонедостаточности GATA2 [41]. Терминальные мутации в GATA2 выявлены при семейном МДС/ОМЛ, хроническом миелоидном лейкозе, синдроме МопоМАС и дендритно-клеточной, моноцитар-ной, В- и NK-лимфоидной недостаточности [42].

Гены, ассоциированные с анемией Фанкони

Анемия Фанкони представляет собой наследственный синдром, характеризующийся врожденными пороками развития, прогрессирующей недостаточностью костного мозга и предрасположенностью к развитию разных типов опухолей, особенно мочеполовой системы, головы и шеи. Недостаточность костного мозга является одним из наиболее частых признаков АФ. В начале заболевания присутствует тромбоцитопения или лейкопения, по мере прогрессирования заболевания происходит развитие панцитопении, поэтому следует заподозрить АФ у пациентов с персистирующей и идиопатической цитопенией. Риск развития гематологических нарушений при АФ к 40 годам составляет 90 %, пациенты имеют высокий риск развития МДС, который обычно предшествует ОМЛ. У больных АФ также могут наблюдаться врожденные пороки развития сердца, почек, опорно-двигательного аппарата, тугоухость или глухота, гипогонадизм, гипо- или гиперпигментация кожи (в том числе пигментные пятна цвета «кофе с молоком») [43]. Врожденные пороки развития и фенотипические особенности наблюдаются не у всех пациентов, а только в 25 % случаев, что представляет сложность для своевременной постановки диагноза.

Анемия Фанкони встречается с частотой 1 случай на 300 тыс. новорожденных и распространенностью 1—9 случаев на 1 млн [44]. Частота гетерозиготного носительства варьирует в зависимости от популяции, носительство АФ в Южной Африке составляет 1 на 83, у евреев-ашкенази — 1 на 100, а у испанских цыган — 1 на 64, при этом у населения в целом частота носи-тельства составляет ~1 на 189 [45]. В большинстве случаев заболевание является следствием биаллельных мутаций в 22 генах группы FANCA-FANCW, которые участвуют в репарации ДНК и поддержании стабильности генома. Основной тип наследования АФ — ауто-сомно-рецессивный (гены FANCA, FANCC, BRCA2 (FANCD1), FANCD2, FANCE, FANCF, XRCC9 ^ШСС), FANCI, ВМР ^ШСТ), FANCL, ЕШСМ, РАЬВ2 ^ШСЩ, RAD51C (Р.ЖСО), SLX4 ^ШСР), ERCC4 (FANCQ), BRCA1 С?АА€3), иВЕ2ТС?АЖТ), ХЯСС2 (РАМС^, ЫА02!,2 (REV7)

и RFWD3 (FANCW)), за исключением FANCB-ассоци-ированной АФ, которая имеет Х-сцепленное наследование, и RAD51-ассоциированноИ АФ с аутосомно-до-минантным типом наследования/^ novo [46].

Белки, кодируемые генами, входящими в группу АФ, — участники молекулярного пути репарации FA/BRCA, который выявляет и исправляет появление сшивок между цепями ДНК (interstrand crosslinking; ICL), координирует их репарацию посредством гомологичного моноубиквитинирования и гомологичной рекомбинации [47].

В ответ на экзогенное и/или эндогенное повреждение ДНК 8 белков группы АФ (FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL и FANCM) собираются в комплекс, чтобы моноубиквитинировать гетеродимер FANCI/FANCD, который локализуется в районе повреждения ДНК и взаимодействует с другими белками АФ (FANCD1, FANCDN, FANCJ и FANCS), а также с белками репарации ДНК, чтобы активировать процесс восстановления повреждения посредством гомологичной рекомбинации. После восстановления повреждения моноубиквитин удаляется из комплекса FANCI/FANCD с помощью фермента убиквитин-специфической пептидазы 1 (USP1) [48].

Помимо самого заболевания АФ, причиной которого являются биаллельные гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации в генах АФ, моноаллельные мутации в некоторых генах, принадлежащих к этой группе, - BRCA1, BRCA2, BRIP1, PALB2 и RAD51C — связаны с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и/или яичников [49]. Механизм предрасположенности к развитию онкологических проявлений при АФ основан на развитии генетической нестабильности в клетках, имеющих нарушение репарации и гомологической рекомбинации за счет мутаций и перестроек генов АФ.

Генетическая нестабильность возникает в результате недостаточности генов АФ и приводит к повышенной частоте развития опухолей, наиболее частые из которых — ОМЛ/МДС и плоскоклеточный рак головы и шеи, слизистых оболочек полости рта и мочеполового тракта - тканей, характеризующихся высокой пролиферативной активностью. Кумулятивная частота развития гематологических и негематологических опухолей у пациентов с АФ к 40 годам составляет 33 и 28 % соответственно [50]. Пациенты с АФ склонны к развитию ОМЛ и МДС, относительный риск для них соответственно в 48 и 6000 раз выше по сравнению с общей популяцией [51]. Поэтому у пациентов с АФ обычно проводят мониторинг с помощью цитогенетических и морфологических методов с целью не пропустить развития МДС или прогрессирования ОМЛ [52].

Гены, ассоциированные с теломеропатиями

и синдромом коротких теломер

Теломеры — концевые участки линейной молекулы ДНК, расположенные на концах хромосом, которые

состоят из определенного количества повторов (-TTAGGG-)n. Теломера сохраняет хромосому от повреждения, при дефекте ее структуры в клетках повышается частота хромосомных нарушений и перестроек. Каждый этап клеточного деления приводит к физиологической потере определенного количества тело-мерных повторов. При продолжающемся делении клеток в течение жизни теломеры у человека в норме разрушаются в зависимости от возраста со скоростью примерно 26 пар оснований в год [53].

Критическая потеря длины теломер приводит к слиянию концов хромосом и нарушению сегрегации хромосом при делении, что способствует нестабильности генома. В результате возникают крупноразмерные хромосомные перестройки, такие как несбалансированные транслокации, которые являются отличительной чертой многих типов опухолей, включая МДС, ОМЛ и de novo ОМЛ [54].

Для сохранения длины теломер существует тело-меразный комплекс, состоящий из рибонуклеопроте-инов, основной каталитической субъединицы (hTERT-теломеразная обратная транскриптаза), а также РНК (hTERC-теломеразный компонент РНК), который действует как праймер для достраивания теломерных повторов на 3'-конце ДНК.

Теломеропатии представляют спектр редких заболеваний, вызванный генетическими дефектами в генах, участвующих в механизмах поддержания структуры теломер или в системе ответа на повреждение ДНК [55]. Теломеропатии классифицируют на первичные, которые ассоциированы с дисфункцией теломе-разы, и вторичные, связанные с нарушением функции белков, отвечающих за повреждение ДНК [56]. Одним из заболеваний, связанных с нарушением длины теломер, является врожденный дискератоз (Dyskeratosis congenita, DKC, ВДК). ВДК представляет собой генетическое заболевание, связанное с мутациями в 11 различных генах, чьи РНК и белковые продукты взаимодействуют в молекулярном пути поддержания структуры теломер. Мутации могут иметь аутосомно-доминантное (гены hTR, TERT, TINF2, DKC1, ACD) или аутосомно-рецессивное (гены TERT, NHP2, NOPIO, WRAP53, NOLA3, TCB1, RTEL1, CTC1 и PARN) наследование. Терминальные мутации в этих генах приводят к нарушению процесса удлинения теломер-ных повторов на концах хромосом, не менее 70 % пациентов с ВДК имеют мутации в генах, участвующих в процессе поддержания длины теломер.

Пациенты с ВДК при рождении не имеют симптомов, но в первое десятилетие жизни у них развиваются характерные признаки: дистрофия ногтей, гиперпигментация кожных покровов и лейкоплакия слизистых оболочек, затем присоединяются недостаточность костного мозга и патологические процессы в других органах — фиброз легкого, печени. Могут развиваться солидные злокачественные новообразования. Риск развития МДС или ОМЛ составляет 13 %, что значительно выше общепопуляционного [57].

В настоящее время идентифицировано несколько генов фКС1, Т1Ш2, TERT, TERC, NHP2, ШР10, ТСАВ1 и RTEL1), мутации в которых влияют на теломеразу или белковый комплекс сохранения длины теломер, что приводит к формированию фенотипа ВДК [58]. Мутации в разных генах могут приводить к развитию различных клинических синдромов. Например, синдром Хойераала—Хрейдассона является тяжелым признаком ВДК, осложненным сопутствующей гипоплазией мозжечка, связан с мутациями в генах DKC1 или RTEL1, а синдром Ревеса, который проявляется тяжелым фенотипом ВДК с патологией сетчатки, ассоциирован с доминантными мутациями в TINF2 [59].

При наследственных мутациях в генах, влияющих на восстановление или поддержание структуры тело-мер, уменьшение их длины ускоряется. Важным доказательством этого процесса является уменьшение в течение первого года после аллогенной трансплантации стволовых клеток длины теломер донорских лейкоцитов [60].

При ВДК встречаются различные типы злокачественных новообразований, риск развития опухолей головы и шеи повышен примерно в 70 раз, аноге-нитальной плоскоклеточной карциномы — примерно в 50 раз, МДС — примерно в 500 раз, а ОМЛ — в 70 раз по сравнению с общепопуляционным [59].

Гены, ассоциированные с развитием как солидных опухолей («классические» наследственные опухолевые синдромы), так и гемобластозов (ТР53)

ТР53 представляет собой ген размером 20 тыс. пар нуклеотидов, расположенный на хромосоме 17р13.1, который кодирует белок р53 [61]. Основные функции р53 достаточно многочисленны: он регулирует стабильность генома, клеточный цикл, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, старение, аутофагию, метаболизм и стволовые клетки гемопоэза на протяжении всей жизни человека. Нормальный белок р53 представляет собой фосфопротеин длиной 393 аминокислоты, который содержит несколько важных доменов, определяющих его активность: амино^-концевой трансактивирующий домен, центральный ДНК-свя-зывающий домен, карбоксиконцевой домен олигоме-ризации и регуляторный домен [62]. Одним из основных свойств гена ТР53 является опухолевая супрессия, его способность сдерживать клеточную пролиферацию /дифференцировку, связанную с аберрантной и неконтролируемой экспрессией онкогенов. Поэтому инактивация ТР53, вызванная мутацией или делецией гена, способствует повышению онкогенной активности и неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.

Результаты проведенных исследований показали, что р53 участвует в апоптозе, пролиферации и диффе-ренцировке ГСК [63]. Известно, что сохранение нормальной функции р53 способствует стабильности

4 CV

CV CV

ев

4 CV

CV CV

CV

CV CV

ев

CV

ev ev

генома и поддержанию гомеостаза ГСК за счет снижения внутриклеточного уровня активных форм кислорода. В мышиных ГСК с потерей р53 и появлением мутантного KrasG12D обнаружены склонность к неограниченному самообновлению и способность трансформироваться в лейкозные клетки [64].

Синдром Ли—Фраумени — аутосомно-доминант-ный наследственный опухолевый синдром, связанный с герминальной мутацией гена TP53. У пациентов с одним мутантным аллелем TP53 возникает предрасположенность к широкому спектру онкологических проявлений, включая ОМЛ, который возникает примерно в 5 % случаев синдрома Ли—Фраумени [65]. У пациентов с синдромом Ли—Фраумени чаще развиваются первично-множественные и связанные с терапией опухоли, часть из которых являются гематологическими. Относительный риск развития второй опухоли в 5,3 раза выше, чем в популяции, с кумулятивной вероятностью возникновения второй опухоли через 30 лет после постановки диагноза 57 %, при этом относительный риск повторной опухоли у пациентов с синдромом Ли—Фраумени был в 83 раза выше, если первая опухоль развивалась в детстве [66].

В гене TP53 могут возникать как герминальные, так и соматические мутации. Соматические мутации гена являются одними из наиболее часто определяемых событий при злокачественных новообразованиях у человека. Эти мутации наблюдаются у 5—10 % пациентов с МДС и ОМЛ de novo, но встречаются примерно у 25 % пожилых (со средним возрастом 60—67 лет) пациентов с ОМЛ de novo [67]. Частота мутаций TP53 увеличивается до 70—80 % у пациентов со сложным кариотипом и у пациентов с потерей хромосомы 17/17p, 5/5q или 7/7q [67]. Известно, что нарушения в TP53 считаются маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с ОМЛ и МДС независимо от сложностей кариотипа, возраста и других генетических маркеров. Несмотря на известную связь синдрома с гематологическими злокачественными новообразованиями, существует недостаточно информации о проявлении гематологических нарушений у пациентов. M. Swaminathan и соавт. представили описание и результаты лечения 7 взрослых пациентов с синдромом Ли—Фраумени и гематологическими злокачественными новообразованиями. У 2 пациентов острый лим-фобластный лейкоз проявился в качестве их первого злокачественного новообразования, а у 5 пациентов с МДС или ОМЛ возникновение острого лимфобласт-ного лейкоза связано с предшествующей терапией. Авторы сообщают, что диагностированные злокачественные новообразования у пациентов-носителей мутации гена TP53 могут быть резистентны к проводимой химиотерапии. Это объясняется тем, что дефицит p53 приводит к недостаточности апоптоза у поврежденных в процессе химиотерапии клеток, что может обусловливать низкую эффективность лечения и плохой прогноз [68].

Недавно стало понятно, что мутантный р53 в опухолевых клетках может быть мишенью для терапевтических агентов. Один из новых препаратов — эпренета-попт (APR-246) — является первым низкомолекулярным терапевтическим агентом, который связывается с му-тантным белком р53 и реактивирует его проапоптоти-ческую функцию. APR-246 проявляет активность в р53-мутантных клетках и клетках с «диким» типом, вызывая повышенный окислительный стресс, приводящий к клеточному апоптозу [69]. В настоящее время проводятся доклинические и клинические испытания этого и других новых терапевтических агентов, направленных на восстановление функций мутантного р53. Этот подход имеет большое значение, поскольку мутации ТР53 при ОМЛ хотя и являются редкими, но связаны с плохим ответом на химиотерапию и очень неблагоприятным прогнозом. Исследования, направленные на использование активаторов р53-пути, могут внести вклад в лечение ОМЛ [62].

Трудности проведения генетического тестирования при гемобластозах

Генетическое тестирование, подтверждающее наследственную предрасположенность к гемобластозам, напрямую связано с развитием современных технологий молекулярной генетики. Особенно значимым является применение технологии высокопроизводительного параллельного секвенирования (NGS). Использование этого метода сокращает время анализа и увеличивает перечень рассматриваемых для диагностики генов. Однако применение NGS для генетического тестирования наследственных форм онкогемато-логических заболеваний затруднительно по нескольким причинам.

Основная проблема заключается в том, что для генетического тестирования наследственных солидных опухолей (рак молочной железы и / или яичников, колоректальный рак и др.) используют лимфоциты периферической крови. ДНК, полученная из них, позволяет отделить герминальные варианты от соматических, которые определяются только в опухолевой ткани. В случае уже диагностированных гемобластозов использование образцов периферической крови в качестве биоматериала для проведения генетического тестирования может быть неинформативным, поскольку они могут быть контаминированы опухолевыми клетками и существует вероятность выявления соматических мутаций и интерпретации их как герминаль-ных. Поэтому диагностика наследственных случаев обычно проводится с использованием ДНК, выделенной из культуры фибробластов [2]. Тестирование наследственного варианта не следует проводить на образцах костного мозга или других тканей, которые могут быть контаминированы клетками периферической крови. Также не следует использовать для диагностики клетки буккального эпителия или ДНК, выделенную при прямой биопсии кожи без культивирования,

во время активного гематологического злокачественного новообразования или у пациента после алло-генной трансплантации стволовых клеток [70].

Другая проблема состоит в том, что для генетического тестирования методом NGS панель исследуемых генов должна содержать максимально широкий перечень генов, которые могут способствовать развитию гемобластозов. В настоящее время еще недостаточно информации о генах, которые мутируют при развитии опухолей из миелоидных и лимфоидных клеток.

Еще одна сложность состоит в том, что для онко-гематологических заболеваний характерны не только точковые мутации, но и хромосомный и геномный дисбаланс, который проявляется множественными хромосомными перестройками и нарушением копий-ности определенных районов и локусов генома. Таким образом, для поиска генетической причины онкоге-матологических заболеваний или прогностических маркеров может потребоваться несколько методов тестирования: цитогенетических (кариотипирование), молекулярно-цитогенетических (флуоресцентная гибридизация in situ — FISH-анализ), молекулярно-ге-нетических (хромосомный микроматричный анализ (a-CGH) и NGS). Определение геномных аномалий особенно важно для диагностики, классификации и оценки риска у пациентов с ОМЛ и МДС. Хромосомные перестройки используются в геномной классификации ОМЛ, предложенной ВОЗ [71] в качестве цитогенетических факторов прогноза [72].

При обследовании пациентов с МДС методом NGS чаще всего используют таргетные панели для определения соматических мутаций, которые связаны с ми-елоидными злокачественными новообразованиями. Однако эти панели отличаются от панелей, специфичных для наследственных мутаций. Фенотипическое перекрывание синдромов и неклассические проявления требуют комплексного подхода, включения в панели

известных на сегодняшний день генов, вовлеченных в генетическую предрасположенность к МДС/ОМЛ.

В последнее время решать эти проблемы помогает использование полногеномного секвенирования (whole-genome sequencing, WGS). Метод WGS при комплексной биоинформатической обработке первичных данных позволяет одномоментно определять не только однонуклеотидные замены, но и нарушения карио-типа, протяженные делеции, инсерции, вариации копийности генома, изменения в некодирующих и промоторных областях [73]. WGS позволяет всесторонне исследовать весь геном и обнаруживать широкий спектр соматических и герминальных генетических изменений — от крупных хромосомных перестроек, видимых при стандартном кариотипировании, до отдельных нуклеотидных замен. При этом в отличие от обычного кариотипирования WGS можно проводить на нежизнеспособных клетках, в том числе на фиксированном материале и парафиновых блоках.

Заключение

Генетическая предрасположенность к гемобла-стозам встречается значительно чаще, чем считалось ранее. Поэтому ее важно диагностировать, в том числе у доноров перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток костного мозга. Отдельные синдромы могут быть редкими, но в совокупности они представляют значительный риск как для детей, так и для взрослых. Осведомленность о повышенном риске, а также о методах его выявления становится все более важным шагом в обеспечении качественной помощи пациентам с гемобластозами. Накопление информации о механизмах наследственной предрасположенности потенциально может привести к развитию персонализированных программ лечения таких пациентов, медико-генетическому консультированию их родственников.

4 CV

CV CV

ев

4 CV

CV CV

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Lynch H.T., Snyder C.L. Introduction to special issue of Familial Cancer. Fam Cancer 2016;15(3):357-8.

DOI: 10.1007/s10689-016-9909-1

2. Guidugli L., Johnson A.K., Alkorta-Aranburu G. et al. Clinical utility of gene panel-based testing for hereditary myelodysplastic syndrome/acute leukemia predisposition syndromes. Leukemia 2017;31(5):1226-9. DOI: 10.1038/leu.2017.28

3. Godley L.A., Shimamura A. Genetic predisposition to hematologic malignancies: management and surveillance. Blood 2017;130(4):424-32. DOI: 10.1182/blood-2017-02-735290

4. Galera P., Hsu A.P., Wang W. et al. Donor-derived MDS/AML in families with germline GATA2 mutation. Blood 2018;132(18):1994-8. DOI: 10.1182/blood-2018-07-861070

5. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391—405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544

6. University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited

myeloid malignancies. Blood 2016;128(14):1800—13. DOI: 10.1182/blood-2016-05-670240

7. Churpek J.E. Familial myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2017;30(4):287-9. DOI: 10.1016/j.beha.2017.10.002

8. Schratz K.E., DeZern A.E. Genetic predisposition

to myelodysplastic syndrome in clinical practice. Hematol Oncol Clin North Am 2020;34(2):333-56. DOI: 10.1016/j.hoc.2019.10.002

9. Mangaonkar A.A., Patnaik M.M. Hereditary predisposition

to hematopoietic neoplasms: when bloodline matters for blood cancers. Mayo Clin Proc 2020;95(7):1482-98. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.12.013

10. Su L., Tan Y., Lin H. et al. Mutational spectrum of acute myeloid leukemia patients with double CEBPA mutations based on next-generation sequencing and its prognostic significance. Oncotarget 2018;9(38):24970-9. DOI: 10.18632/oncotarget.23873

11. Su L., Shi Y.Y., Liu Z.Y., Gao S.J. Acute myeloid leukemia with CEBPA mutations: current progress and future

4 CV

CV CV

CS

4 CV

CV «V

directions. Front Oncol 2022;12:806137. DOI: 10.3389/fonc.2022.806137

12. Taube F., Georgi J.A., Kramer M. et al. CEBPA mutations

in 4708 patients with acute myeloid leukemia: differential impact of bZIP and TAD mutations on outcome. Blood 2022;139(1): 87-103. DOI: 10.1182/blood.2020009680

13. Gunz F.W., Gunz J.P., Vincent P.C. et al. Thirteen cases of leukemia in a family. J Natl Cancer Inst 1978;60(6):1243-50.

DOI: 10.1093/jnci/60.6.1243

14. Carmichael C.L., Wilkins E.J., Bengtsson H. et al. Poor prognosis in familial acute myeloid leukaemia with combined biallelic CEBPA mutations and downstream events affecting the ATM, FLT3

and CDX2 genes. Br J Haematol 2010;150(3):382-5. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08204.x

15. Tawana K., Rio-Machin A., Preudhomme C., Fitzgibbon J. Familial CEBPA-mutated acute myeloid leukemia. Semin Hematol 2017;54(2):87-93. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2017.04.001

16. Tawana K., Wang J., Renneville A. et al. Disease evolution

and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 2015;126(10):1214-23. DOI: 10.1182/blood-2015-05-647172

17. Cheah J.J.C., Hahn C.N., Hiwase D.K. et al. Myeloid neoplasms with germline DDX41 mutation. Int J Hematol 2017;106(2):163-74. DOI: 10.1007/s12185-017-2260-y

18. Jiang Y., Zhu Y., Qiu W. et al. Structural and functional analyses of human DDX41 DEAD domain [published correction appears in Protein Cell 2017;8(2):155-7]. Protein Cell 2017;8(1):72-6. DOI: 10.1007/s13238-016-0351-9

19. Choi E.J., Cho Y.U., Hur E.H. et al. Unique ethnic features of DDX41 mutations in patients with idiopathic cytopenia

of undetermined significance, myelodysplastic syndrome, or acute myeloid leukemia. Haematologica 2022;107(2):510-8. DOI: 10.3324/haematol.2020.270553

20. Sébert M., Passet M., Raimbault A. et al. Germline DDX41 mutations define a significant entity within adult MDS/AML patients. Blood 2019;134(17):1441-4. DOI: 10.1182/blood.2019000909

21. Quesada A.E., Routbort M.J., DiNardo C.D. et al. DDX41 mutations in myeloid neoplasms are associated with male gender, TP53 mutations and high-risk disease. Am J Hematol 2019;94(7):757-66. DOI: 10.1002/ajh.25486

22. Polprasert C., Schulze I., Sekeres M.A. et al. Inherited and somatic defects in DDX41 in myeloid neoplasms. Cancer Cell 2015;27(5):658-70. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.03.017

23. Lewinsohn M., Brown A.L., Weinel L.M. et al. Novel germ line DDX41 mutations define families with a lower age of MDS/AML onset and lymphoid malignancies. Blood 2016;127(8):1017-23. DOI: 10.1182/blood-2015-10-676098

24. Kellaway S.G., Coleman D.J.L., Cockerill P.N. et al. Molecular basis of hematological disease caused by inherited or acquired RUNX1 mutations. Exp Hematol 2022;111:1-12.

DOI: 10.1016/j.exphem.2022.03.009

25. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man. RUNX1. Available at: https://www.omim.org/entry/151385 (accessed 12.11.2023).

26. Morgan N.V., Daly M.E. Gene of the issue: RUNX1 mutations and inherited bleeding. Platelets 2017;28(2):208-10.

DOI: 10.1080/09537104.2017.1280151

27. Förster A., Decker M., Schlegelberger B., Ripperger T. Beyond pathogenic RUNX1 germline variants: the spectrum of somatic alterations in RUNXl-familial platelet disorder with predisposition to hematologic malignancies. Cancers (Basel) 2022;14(14):3431. DOI: 10.3390/cancers14143431

28. Illango J., Sreekantan Nair A., Gor R. et al. A systematic review of the role of Runt-Related Transcription Factor 1 (RUNX1)

in the pathogenesis of hematological malignancies in patients with inherited bone marrow failure syndromes. Cureus 2022;14(5):e25372. DOI: 10.7759/cureus.25372

29. Hou H.A., Kuo Y.Y., Liu C.Y. et al. Distinct association between aberrant methylation of Wnt inhibitors and genetic alterations in acute myeloid leukaemia. Br J Cancer 2011;105(12):1927-33. DOI: 10.1038/bjc.2011.471

30. Geyer J.T. Myeloid neoplasms with germline predisposition. Pathobiology 2019;86(1):53-61. DOI: 10.1159/000490311

31. Balduini A., Raslova H., Di Buduo C.A. et al. Clinic, pathogenic mechanisms and drug testing of two inherited thrombocytopenias, ANKRD26-related Thrombocytopenia and MYH9-related diseases. Eur J Med Genet 2018;61(11):715-22.

DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.01.014

32. Noris P., Favier R., Alessi M.C. et al. ANKRD26-related thrombocytopenia and myeloid malignancies. Blood 2013;122(11):1987-9. DOI: 10.1182/blood-2013-04-499319

33. Sullivan M.J., Palmer E.L., Botero J.P. ANKRD26-related thrombocytopenia and predisposition to myeloid neoplasms. Curr Hematol Malig Rep 2022;17(5):105-12.

DOI: 10.1007/s11899-022-00666-4

34. Park M. Myelodysplastic syndrome with genetic predisposition. Blood Res 2021;56(S1):S34-8. DOI: 10.5045/br.2021.2020327

35. Bluteau D., Balduini A., Balayn N. et al. Thrombocytopenia-associated mutations in the ANKRD26 regulatory region induce MAPK hyperactivation. J Clin Invest 2014;124(2):580-91. DOI: 10.1172/JCI71861

36. Ding L.W., Ikezoe T., Tan K.T. et al. Mutational profiling

of a MonoMAC syndrome family with GATA2 deficiency. Leukemia 2017;31(1):244-5. DOI: 10.1038/leu.2016.256

37. McReynolds L.J., Yang Y., Yuen Wong H. et al. MDS-associated mutations in germline GATA2 mutated patients with hematologic manifestations. Leuk Res 2019;76:70-5.

DOI: 10.1016/j.leukres.2018.11.013

38. Bruzzese A., Leardini D., Masetti R. et al. GATA2related conditions and predisposition to pediatric myelodysplastic syndromes. Cancers (Basel) 2020;12(10):2962. DOI: 10.3390/cancers12102962

39. Wlodarski M.W., Collin M., Horwitz M.S. GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 2017;54(2):81-6. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2017.05.002

40. Donadieu J., Lamant M., Fieschi C. et al. Natural history

of GATA2 deficiency in a survey of 79 French and Belgian patients. Haematologica 2018;103(8):1278-87. DOI: 10.3324/haematol.2017.181909

41. Koyunlar C., de Pater E. From basic biology to patient mutational spectra of GATA2 haploinsufficiencies: what are the mechanisms, hurdles, and prospects of genome editing for treatment. Front Genome Ed 2020;2:602182. DOI: 10.3389/fgeed.2020.602182

42. Wang X., Muramatsu H., Okuno Y. et al. GATA2 and secondary mutations in familial myelodysplastic syndromes and pediatric myeloid malignancies. Haematologica 2015;100(10):e398-401. DOI: 10.3324/haematol.2015.127092

43. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man. Fanconi anemia. Available at: https://www.omim.org/entry/227650 (accessed 12.11.2023).

44. Bagby G.C. Multifunctional Fanconi proteins, inflammation and the Fanconi phenotype. EBioMedicine 2016;8:10-1. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.06.005

45. Moreno O.M., Paredes A.C., Suarez-Obando F., Rojas A.

An update on Fanconi anemia: clinical, cytogenetic and molecular approaches (review). Biomed Rep 2021;15(3):74. DOI: 10.3892/br.2021.1450

46. Wang A.T., Kim T., Wagner J.E. et al. A Dominant mutation

in human RAD51 reveals its function in DNA interstrand crosslink repair independent of homologous recombination. Mol Cell 2015;59(3):478-90. DOI: 10.1016/j.molcel.2015.07.009

47. Nalepa G., Clapp D.W. Fanconi anaemia and cancer: an intricate relationship. Nat Rev Cancer 2018;18(3):168-85.

DOI: 10.1038/nrc.2017.116

48. Fang C.B., Wu H.T., Zhang M.L. et al. Fanconi anemia pathway: mechanisms of breast cancer predisposition development

and potential therapeutic targets. Front Cell Dev Biol 2020;8:160. DOI: 10.3389/fcell.2020.00160

49. Del Valle J., Rofes P., Moreno-Cabrera J.M. et al. Exploring the role of mutations in Fanconi anemia genes in hereditary cancer patients. Cancers (Basel) 2020;12(4):829.

DOI: 10.3390/cancers12040829

50. Панферова А.В., Тимофеева Н.М., Ольшанская Ю.В. Генетическая диагностика анемии Фанкони. Обзор литературы. Онкогематология 2016;11(3):76—85.

DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-76-85

Panferova A.V., Timofeeva N.M., Olshanskaya Yu.V. Genetic diagnosis of Fanconi anemia. Literature review. Onkogematolo-giya = Oncohematology 2016;11(3):76-85. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-76-85

51. Alter B.P. Fanconi anemia and the development of leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2014;27(3-4):214-21.

DOI: 10.1016/j.beha.2014.10.002

52. Chang L., Cui Z., Shi D. et al. Polyclonal evolution

of Fanconi anemia to MDS and AML revealed at single cell resolution. Exp Hematol Oncol 2022;11(1):64. DOI: 10.1186/s40164-022-00319-5

53. Daniali L., Benetos A., Susser E. et al. Telomeres shorten

at equivalent rates in somatic tissues of adults. Nat Commun 2013;4:1597. DOI: 10.1038/ncomms2602

54. Jones C.H., Pepper C., Baird D.M. Telomere dysfunction and its role in haematological cancer. Br J Haematol 2012;156(5):573-87. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.09022.x

55. Holohan B., Wright W.E., Shay J.W. Cell biology of disease: telomeropathies: an emerging spectrum disorder. J Cell Biol 2014;205(3):289-99. DOI: 10.1083/jcb.201401012

56. Opresko P.L., Shay J.W. Telomere-associated aging disorders. Ageing Res Rev 2017;33:52-66. DOI: 10.1016/j.arr.2016.05.009

57. Alter B.P., Giri N., Savage S.A., Rosenberg P.S. Cancer in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndrome cohort after fifteen years of follow-up. Haematologica 2018;103(1):30-9. DOI: 10.3324/haematol.2017.178111

58. Armanios M., Blackburn E.H. The telomere syndromes [published correction appears in Nat Rev Genet 2013;14(3):235]. Nat Rev Genet 2012;13(10):693-704.

DOI: 10.1038/nrg3246

59. Mangaonkar A.A., Patnaik M.M. Short telomere syndromes

in clinical practice: bridging bench and bedside. Mayo Clin Proc 2018;93(7):904-16. DOI: 10.1016/j.mayocp.2018.03.020

60. Robertson J.D., Testa N.G., Russell N.H. et al. Accelerated telomere shortening following allogeneic transplantation is independent of the cell source and occurs within the first year post transplant. Bone Marrow Transplant 2001;27(12):1283-6.

DOI: 10.1038/sj.bmt.1703069

61. Olivier M., Eeles R., Hollstein M. et al. The IARC TP53 database: new online mutation analysis and recommendations to users. Hum Mutat 2002;19:607-14. DOI: 10.1002/humu.10081

62. George B., Kantarjian H., Baran N. et al. TP53 in acute myeloid leukemia: molecular aspects and patterns of mutation. Int J Mol Sci 2021;22(19):10782. DOI: 10.3390/ijms221910782

63. Boregowda S.V., Krishnappa V., Strivelli J. et al. Basal p53 expression is indispensable for mesenchymal stem cell integrity. Cell Death Differ 2018;25:679-92. DOI: 10.1038/s41418-017-0004-4

64. Zhao Z., Zuber J., Diaz-Flores E. et al. p53 loss promotes acute myeloid leukemia by enabling aberrant self-renewal. Genes Dev 2010;24(13):1389-402. DOI: 10.1101/gad.1940710

65. Amadou A., Achatz M.I.W., Hainaut P. Revisiting tumor patterns and penetrance in germline TP53 mutation carriers: temporal phases of Li-Fraumeni syndrome. Curr Opin Oncol 2018;30:23-9.

DOI: 10.1097/CCO.0000000000000423

66. Valdez J.M., Nichols K.E., Kesserwan C. Li-Fraumeni syndrome: a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol 2017;176(4):539-52. DOI: 10.1111/bjh.14461

67. Hunter A.M., Sallman D.A. Targeting TP53 mutations

in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 2020;34(2):421-40. DOI: 10.1016/j.hoc.2019.11.004

68. Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M. et al. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2019;5(1):a003210. DOI: 10.1101/mcs.a003210

69. Tessoulin B., Descamps G., Moreau P. et al. PRIMA-lMet induces myeloma cell death independent of p53 by impairing the GSH/ROS balance. Blood 2014;124(10):1626-36.

DOI: 10.1182/blood-2014-01-548800

70. Churpek J.E., Smith-Simmer K. DDX41-Associated familial myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia.

In: GeneReviews®. Eds.: M.P. Adam, D.B. Everman, G.M. Mirzaa et al. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 2021.

71. Papaemmanuil E., Gerstung M., Bullinger L. et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2016;374(23):2209-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1516192

72. Döhner H., Estey E., Grimwade D. et al. Diagnosis

and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129(4):424-47. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196

73. Lyu X., Li T., Zhu D. et al. Whole-genome sequencing as an alternative to analyze copy number abnormalities in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma 2022;63(10):2301-10. DOI: 10.1080/10428194.2022.2080821

4

cv

cv

«V

CS

4

cv

«V «V

Вклад авторов

М.В. Макарова: обзор публикаций по теме, написание текста статьи, редактирование статьи;

М.В. Немцова: обзор публикаций по теме, написание текста статьи, редактирование статьи, отслеживание целостности всех частей рукописи; Д.А. Чекини: обзор публикаций по теме, редактирование статьи; Д.К. Черневский: обзор публикаций по теме, оформление статьи;

О.В. Сагайдак: редактирование статьи, отслеживание целостности всех частей рукописи; Е.В. Косова, А.А. Криницына: написание текста статьи, оформление статьи; М.С. Беленикин: написание текста статьи, редактирование статьи;

П.А. Зейналова: обзор публикаций по теме, редактирование статьи, отслеживание целостности всех частей рукописи. Authors' contributions

M.V. Makarova: review of publications on the article's topic, article writing, article editing;

M.V. Nemtsova: review of publications on the article's topic, article writing, article editing, monitoring article integrity; D.A. Chekini: review of publications on the article's topic, article editing;

D.K. Chernevskiy: review of publications on the article's topic, article writing; O.V. Sagaydak: article editing, monitoring article integrity;

E.V. Kosova, A.A. Krinitsyna: article writing; M.S. Belenikin: article writing, article editing;

P.A. Zeynalova: review of publications on the article's topic, article editing, monitoring article integrity.

CV CV

ев

ORcID авторов / ORcID of authors

М.В. Макарова / M.V. Makarova: https://orcid.org/0000-0003-1581-9118 М.В. Немцова / M.V. Nemtsova: https://orcid.org/0000-0002-2835-5992 Д.А. Чекини / D.A. Chekini: https://orcid.org/0000-0001-8581-1328

ем Д.К. Черневский / D.K. Chernevskiy: https://orcid.org/0000-0002-9734-017X О.В. Сагайдак / O.V. Sagaydak: https://orcid.org/0000-0002-2534-8463 Е.В. Косова / E.V. Kosova: https://orcid.org/0000-0003-4732-6748 А.А. Криницына / A.A. Krinitsyna: https://orcid.org/0000-0002-0653-3655 М.С. Беленикин / M.S. Belenikin: https://orcid.org/0000-0002-6556-163X П.А. Зейналова / P.A. Zeynalova: https://orcid.org/0000-0003-1564-424X

конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.

4

cv

cv cv

Статья поступила: 17.01.2024. Принята к публикации: 05.03.2024. Article submitted: 17.01.2024. Accepted for publication: 05.03.2024.