CC BY
277
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.832-004.2-06:616.89-008.454-008.6
СИНДРОМ УТОМЛЯЕМОСТИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ ТЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Т. Е. Шмидт, И. А. Елагина, Н. Н. Яхно
*Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова
Утомляемость остается одним из наименее изученных проявлений рассеянного склероза (РС). В статье приводятся результаты оценки утомляемости при различных типах течения РС и на разных его стадиях, а также влияния утомляемости на разные сферы жизни и ее качество в целом. Предпринята попытка уточнения патогенеза утомляемости, а также представлены результаты динамики этого синдрома на фоне иммуномодулирующей терапии и применения мидантана.
Ключевые слова: рассеянный склероз, утомляемость, качество жизни, провоспалительные цитокины, метаболиты катехоламинов, копаксон, бетаферон, мидантан
Fatigue is still the less well understood symptom of multiple sclerosis (MS). The article presents the results of fatigue assessment in different types and at different stages of MS and the impact of fatigue on different aspects and quality of life. We made an attempt to clarify the pathogenesis of fatigue and assess the effect of immunomodulatery treatment and midantane (Amantadine) uptake on this syndrome.
Key words: multiple sclerosis, fatigue, quality of life, proinflammatory cytokines, catecholamine metabolites, copaxon, betaferon, amantadine
Рассеянный склероз (РС) - самое частое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) у лиц молодого возраста. Синдрому утомляемости (СУ) при РС до последнего времени уделялось недостаточно внимания. Между тем утомляемость встречается при РС у подавляющего большинства пациентов, а приблизительно у четверти из них является одним из основных проявлений болезни наряду с мышечной слабостью, нарушениями координации и мочеиспускания. СУ не только ухудшает общее физическое состояние больных, но также серьезно воздействует на эмоциональный фон пациентов, нарушая их "собственное чувство контроля над болезнью" и вызывая психологический дискомфорт. СУ, наряду с двигательными нарушениями, является основной причиной потери работы. Зачастую как врачи, так и окружающие пациента принимают СУ за проявление "невроза" или даже расценивают его как каприз. Утомляемость не оценивается по общепринятой шкале ЕБ88 и, таким образом, не влияет на балл инвалидизации, по которому судят о тяжести состояния пациента. Между тем СУ требует всесторонней оценки и коррекции [2].
* Россия, Москва, 119021, ул. Россолимо, 11 Russia, Moscow, 119021, Rossolimo str., 11 Сведения об авторах:
Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд. мед. наук, доц. каф. нервных болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова; Елагина Ирина Александровна - каф. нервных болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: i_elagina@mail.ru; Яхно Николай Николаевич - д-р мед. наук. проф., зав. каф. нервных болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, акад. РАМН.
Утомляемость не поддается точному описанию. Пациенты с РС дают разнообразные ее определения. Под словом "утомляемость" могут подразумеваться следующие состояния: физическая и умственная усталость, снижение мотивации, затруднение концентрации внимания, неспособность выполнения задания до конца, отсутствие ощущения отдыха после сна, общая мышечная слабость, слабость в определенных мышечных группах, снижение работоспособности.
Международная группа экспертов предложила следующее определение утомляемости: субъективное чувство нехватки физической и психической энергии, значительно нарушающее повседневную деятельность или влияющее на возможную активность пациентов [15]. L. Krupp и соавт. выделили следующие характеристики СУ при РС, которые дифференцируют его от утомляемости у здоровых людей: он возникает при незначительных нагрузках (неадекватен воздействию), препятствует поддержанию физической активности, нарастает при воздействии тепла (симптом Утхоффа), оказывает влияние на эмоциональное состояние, значительно ухудшает качество жизни [14, 17]. Есть основания полагать, что СУ влияет и на когнитивные функции [18, 21].
Патогенез СУ при РС до сих пор остается неясным. Наиболее обсуждаемыми являются три теории: иммунная, "нейрофункциональная" и нейроэндо-кринная.
Иммунная теория основывается на том, что утомляемость - это частое проявление и других аутоиммунных заболеваний, в частности системной красной волчанки и синдрома хронической усталости
[15]. Предпринимались попытки выявить корреляцию между утомляемостью и уровнем определенных цитокинов. Было показано, что введение про-воспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ), интерфероны гамма (ИФН-у), фактор некроза опухоли альфа - ФНОа) экспериментальным животным приводит к развитию утомляемости. Однако результаты других исследований свидетельствуют об отсутствии связи выраженности утомляемости с уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-6 [3, 6-8, 11, 23].
Основой "нейрофункциональной" теории утомляемости является предположение о том, что при РС в результате аксонального повреждения нарушаются связи ствола мозга и подкорковых структур с пре-моторной корой, что приводит к снижению готовности двигательных звеньев и способствует развитию утомляемости. Функциональная МРТ выявляет выраженное снижение активности в префронтальной коре головного мозга, ответственной за планирование и выполнение движений [9, 16, 22].
Согласно нейроэндокринной теории, имеющееся при РС воспаление оказывает стрессовое воздействие на гипоталамо-гипофизарно-адре-на-ловую систему. Оно приводит к выделению гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), под действием которого гипофиз вырабатывает больше АКТГ. Этот гормон, в свою очередь воздействует на надпочечники, в результате чего в кровь выбрасывается большее количество кортизола. По механизму "обратной связи" кор -тизол оказывает воздействие на гипоталамус, что способствует замедлению дальнейшей выработки КРГ, и продукция кортизола снижается. При сохраняющемся воспалении происходит дальнейшее снижение уровня кортизола, что и приводит к развитию утомляемости [20, 27].
В некоторых работах, посвященных СУ при РС, не обнаружено его связи с типом течения и фазой заболевания, в других - напротив, указывается на большую выраженность этого синдрома при обострениях РС и при его прогредиентных формах [10, 12]. Предпринимаются попытки объективизировать СУ при РС [4, 5, 13, 24-26], однако следует подчеркнуть, что все общепринятые методы оценки этого симптома являются субъективными, основанными на применении различных опросников. Методы коррекции СУ не разработаны, отсутствуют также определенные данные о влиянии им-муномодулирующей превентивной терапии на его выраженность [19].
В связи с несомненной актуальностью проблемы СУ при РС целью исследования явились определение его распространенности у пациентов с достоверным РС (дРС) и при клинически изолированном синдроме (КИС); определение структуры утомляемости, зависимости СУ от типа и фазы течения РС; оценка взаимосвязи СУ с иммунным статусом и уровнем катехоламинов, а также влияния фармакотерапии (бетаферон, копаксон, мидантан) на его выраженность.
Пациенты и методы исследования
Обследовано 162 больных с различными формами течения дРС (критерии Mc Donald, 2005 г.) и 15 пациентов с КИС. Возраст больных составил 38,3 ± 11,5 года; среди них было 114 (64%) женщин и 63 (36%) мужчины. Длительность РС в среднем составила 8,5 ± 6,8 года. Среднее число обострений у пациентов с ремиттирующей формой до включения в исследование достигало 4,6 ± 3,9. Средний балл по EDSS составил 2,46 ± 1,02. У 123 (69,5%) больных был ремиттирующий вариант течения РС (РРС), у 19 (11,7%) пациентов - вторично-прогрессирующий (ВПРС), а у 20 (12,3%) - первично-прогрессирующий (ППРС) РС.
В работе были использованы приведенные ниже методы.
I. Оценка утомляемости с помощью нескольких шкал (опросников).
Шкала выраженности утомляемости FSS (Fatigue Severity Scale). В шкале 9 утверждений, каждое из которых необходимо оценить по балльной системе от 1 до 7. 1 балл соответствует категорическому несогласию с предложенным утверждением, а 7 баллов - абсолютной его правильности. Пациент методом предпочтительного выбора должен самостоятельно указать наиболее подходящий балл по каждому утверждению. Результаты подсчитываются путем суммирования полученных баллов по каждому пункту и вычисления среднего арифметического. На основе этой шкалы возможна классификация утомляемости по степени тяжести: 4 и выше соответствует выраженной утомляемости, показатель менее 4 - утомляемости незначительной степени. Метод позволяет осуществлять быструю скрининго-вую оценку усталости и удобен в применении.
Шкала оценки влияния утомляемости на различные сферы жизни - FIS (Fatigue Impact Scale), состоит из 40 вопросов и включает в себя 3 независимых раздела для оценки влияния утомляемости на когнитивную, психосоциальную и физическую сферы жизни больного. По каждому пункту предлагается 5 вариантов ответа ("никогда", "редко", "иногда", "часто", "всегда"), кодирующихся соответственно от 0 до 4 баллов. Пациент отмечает наиболее пригодный для него вариант. Влияние утомляемости на когнитивную сферу характеризуют ответы на вопросы, касающиеся концентрации внимания, мышления, памяти, мотивации в отношении умственной деятельности, а также затруднений при выполнении заданий, требующих когнитивных усилий. Воздействие СУ на психосоциальную сферу отражают пункты, характеризующие межличностное общение, работу и выполнение домашних дел, участие в общественной и семейной жизни, настроение, способность переносить эмоциональные нагрузки, воздействие стресса, планирование дел, способность путешествовать и/или выходить из дома, а также возможность материально обеспечивать себя и семью. Влияние СУ на физическую сферу определяют ответы на вопросы, относящиеся к оценке координации движений, мышечной силы, физическому дис-
комфорту, способности рассчитывать свои физические силы и поддерживать физическую активность в течение длительного времени, необходимости ограничивать физическую нагрузку, потребности в отдыхе, мотивации в отношении действий, требующих физических усилий, а также необходимости в посторонней помощи. Оценка влияния утомляемости на упомянутые 3 сферы осуществляется путем прямого сложения баллов, выбранных пациентом в виде ответов на соответствующие пункты. Для когнитивной и физической сферы максимальный показатель составляет 40 баллов, а для психосоциальной - 80. Кроме того, вычисляется итоговый балл путем суммирования показателей всех разделов, при этом суммарный балл может варьировать в пределах 0-160. Чем больше показатель, тем большее влияние оказывает усталость на соответствующую сферу и на качество жизни в целом.
Описательная шкала утомляемости FDS (Fatigue Descriptive Scale). Метод предполагает беседу врача с пациентом. Шкала FDS состоит из 5 разделов: "инициатива" (И) - активность предъявления жалоб на утомляемость, "модальность" (М) - разновидность утомляемости (в покое или при нагрузке), "частота" (Ч) - частота предъявления жалоб в течение месяца, "выраженность" (В) - выраженность по воздействию СУ на разные сферы жизни и наличие "симптома Утхоффа" - Утх (усугубление СУ при воздействии высоких температур). По каждому разделу в зависимости от ответов присваивается соответствующий балл. Показатели по различным разделам варьируют от 0 до 3. Общий балл подсчитывается по формуле: суммарный показатель = И • (М + Ч + В) + Утх. Он может варьировать от 0 до 17. Чем больше балл, тем более выраженной является усталость. Основная цель данной шкалы - получение описательных параметров утомляемости с последующим вычислением доли пациентов, у которых имеются те или иные характеристики.
II. Краткая оценка когнитивного статуса и когнитивной утомляемости с помощью теста PASAT -метода краткой оценки когнитивной утомляемости у больных РС. Это тест на поддержание активности оперативной памяти и внимания в течение определенного времени, как правило, на протяжении 3 мин. Цифры (в количестве 60) читаются диктором по магнитофону с интервалом 3 с. Пациент должен последовательно складывать каждую новую цифру с предыдущей, удерживая ее в памяти, но при этом он каждый раз устно воспроизводит результат. Произнесение испытуемым каждый раз полученной суммы отвлекает его от удержания в памяти последней услышанной цифры, которую он должен запомнить для сложения с очередной, в результате возможны пропуски или ошибки. Степень выраженности когнитивной утомляемости определяется по разнице количества правильных ответов в первой и второй половине теста. Чем больше этот показатель, тем значительнее когнитивная усталость (т. е. по мере приближения к концу теста испытуемый допускает больше ошибок, что свидетельствует об истощении).
Кроме того, с помощью PASAT можно проводить краткую оценку когнитивного статуса при РС. В таком случае информативным является суммарный балл. Чем выше итоговый показатель, тем лучше когнитивные функции пациента.
III. Оценка эмоционального статуса (уровня депрессии - шкала Бека и уровня тревоги - тест Спил-бергера).
IV. Оценка мышечной утомляемости с помощью динамометрии. Определяли максимальную силу при однократном мышечном сокращении. Затем испытуемые совершали 11 последовательных изометрических мышечных сокращений (именно такая нагрузка необходима для достижения утомляемости) и по определенной формуле подсчитывали коэффициент утомляемости. После 5-минутного отдыха вновь оценивалась сила при однократном сокращении, а также время ее удержания. Через 2 мин задание повторялось. Коэффициент снижения силы и времени ее удержания также рассчитывался по соответствующей формуле. Эти показатели характеризуют способность к восстановлению после изотонического мышечного сокращения.
V. Определение содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ФНОа, ИЛ-6, ИФН-у) методом твердофазного иммуноферментного анализа (исследование проводили в Межклинической иммунологической лаборатории Первого МГМУ им. И. М. Сеченова).
VI. Определение уровня метаболитов катехолами-нов - ванилилминдальной (ВМК) и гомованилино-вой (ГВК) кислоты в моче с помощью хроматографии (исследование проводили в Межклинической гормональной лаборатории Первого МГМУ им. И. М. Сеченова).
VII. Оценка динамики СУ на фоне назначения иммуномодуляторов и мидантана.
Статистическую обработку проводили с помощью описательных методов статистики: определения средних показателей, стандартных отклонений, доверительных интервалов средних. Большинство изучаемых параметров характеризовалось нормальным распределением. В связи с этим с целью межгрупповых сравнений, а также для сопоставления показателей в динамике в основном применялись параметрические методы статистического анализа. Показатели, не подчиняющиеся нормальному распределению, анализировались с помощью непараметрических методов. Был проведен корреляционный анализ с помощью критериев Пирсона и Спирмена. Результаты считались значимыми при p < 0,05. Для статистической обработки информации использовалась программа SPSS, версия 15,0.
Результаты
Сравнение СУ при КИС и разных типах дРС
Для выяснения вопроса о том, меняется ли утомляемость с течением заболевания, как часто этот симптом сопровождается депрессией и тревогой и как пациенты оценивают качество жизни на разных этапах РС, нами проведено сравнение пациентов с
Пациенты с КИС и разными вариантами течения РС
Показатель КИС РРС ВПРС ППРС
Средний возраст, годы 32,81 ± 10,22 44,14 ± 14,45 44,47 ± 11,92 47,80 ± 13,0
% мужчин 38 32 31 35
% женщин 62 68 69 65
Балл EDSS 1,7 ± 0,84 2,01 ± 0,91 3,53 ± 1,05 3,20 ± 0,66
дРС и КИС. Для устранения возможного влияния активного воспалительного процесса на выраженность утомляемости больных с дРС оценивали на стадии ремиссии, а пациентов с КИС - после разрешения первого обострения заболевания. Пациенты с дРС были несколько старше и в большей степени инва-лидизированы (хотя у всех больных, включенных в исследование, была легкая или средняя степень ин-валидизации) (табл. 1).
Оказалось, что уже на этапе КИС треть (33%) пациентов активно предъявляет жалобы на утомляемость, а при прицельном расспросе она выявляется более чем у половины (53%) больных. 17% больных с КИС даже ставили СУ на первое место по значимости. При дРС частота этого синдрома возрастает: активно жалуются на утомляемость 61% пациентов с РРС, 84% - с ВПРС, а при ППРС - почти все пациенты - 90%.
При оценке утомляемости по шкале FSS при всех вариантах дРС она превышала 4 балла и была достоверно большей при прогредиентных формах РС, составляя 4,49 ± 1,21 балла при РРС, 5,87 ± 1,02 -при ВПРС и 5,66 ± 1,30 - при ППРС (p < 0,05). В группе пациентов с КИС выраженность СУ была меньшей и составила 3,56 ± 1,35 балла (p < 0,05). Выраженность утомляемости также определяется суммарным баллом описательной шкалы FDS. Результаты оценки и по этому показателю также выявили большую утомляемость в группах пациентов с РРС, ВПРС и ППРС (7,14 ± 2,31, 9,89 ± 1,57 и 10,05 ± 2,98 балла соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с КИС, где этот показатель составил только 4,4 ± 1,98 балла.
Мы, как и некоторые другие исследователи [1, 12], выделили 3 разновидности СУ: усугубление симптомов РС при физической нагрузке без субъективного ощущения утомляемости, утомляемость при нагрузке и астению - усталость в покое, являющуюся самой тяжелой разновидностью СУ. При астении степень утомляемости не зависит от физической, психической или иной нагрузки, а ее ощущение не исчезает даже после длительного отдыха или сна и имеет место уже с момента пробуждения. В обеих группах преобладали пациенты, которые отмечали утомляемость при физической нагрузке. Но уже на стадии КИС у 13% больных была выявлена астения, что сопоставимо с ее частотой в группе РРС, где она отмечалась у 14%. У пациентов с прогрессирующими формами РС астения встречалась более часто - у 21% при ВПРС и у 26% при ППРС. Среди пациентов с прогрессирующими вариантами течения РС пре-
Таблица 1 обладали больные с ежедневно возникающей преходящей утомляемостью (по 63% при ВПРС и ППРС), тогда как при РРС ежедневная утомляемость отмечена только у 38%. Большинство же пациентов с КИС отмечали этот симптом менее 15 дней в месяц.
Оценка влияния утомляемости на различные сферы жизни и качество жизни в целом (шкала FIS) показала, что при дРС этот симптом оказывает достоверно большее влияние на все сферы жизни, чем при КИС (p < 0,05) (табл. 2).
Усредненный уровень энергии (Рочестерский дневник) был наиболее низким у больных с ППРС -36,55, тогда как при КИС он составлял 43,29, при РРС - 44,30 и при ВПРС - 44,21. Следует отметить, однако, что во всех группах он был менее половины от максимально возможного - 100.
По когнитивному статусу, определяемому с помощью теста PASAT, больные с дРС и КИС достоверно не различались: 45,39 ± 10,07 при КИС, 45,89 ± 9,78 при РРС, 44,98 ± 11,97 при ВПРС и 43,56 ± 9,97 при ППРС.
При проведении корреляционного анализа у всех обследованных пациентов выявлена прямая зависимость между выраженностью утомляемости и общим баллом EDSS (r = 0,517; p = 0,01), поражением пирамидного тракта (r = 415;p < 0,01), мозжечковой системы (r = 0,327; p < 0,01) и нарушением функции тазовых органов (r = 424; p < 0,01).
При дРС у 62% пациентов была выявлена депрессия разной степени выраженности (легкой степени у 23,9%, умеренно выраженная у 17,1%, выраженная у 6,8%), при КИС - только у 36% больных, причем ни у одного пациента не достигала выраженной степени.
По среднему показателю реактивной тревоги, которая была выражена умеренно, пациенты с КИС и дРС достоверно не различались. Однако личностная тревога значимо преобладала у пациентов с дРС (49,92 ± 9,64 и 44,36 ± 8,38 соответственно; p < 0,05), и у 66,1% пациентов достигала высокого уровня (более 46 по шкале Спилбергера).
Анализ нервно-психических нарушений у больных с дРС показал, что у пациентов с РРС уровень депрессии оказался достоверно ниже, чем при прогредиентных формах (p < 0,05). У пациентов с ППРС и ВПРС выявлялась умеренная степень депрессии (16-19 баллов по шкале Бека), а для больных РРС
Таблица 2
Влияние СУ на различные сферы и общее качество жизни
Заболевание Когнитивная сфера Социальная сфера Физическая сфера Суммарный балл
КИС 10,2 22,1 14,5 46,0
РРС 12,8 29,3 18,9 61,2
ВПРС 16,8 41,2 27,8 85,8
ППРС 17,6 40,9 28,6 87,1
Таблица 3
Эмоциональный статус при различных формах РС
Эмоциональный статус ППРС ВПРС РРС
Депрессия* 17,21 ± 5,68 17,00 ± 5,02 12,56 ± 4,47
Реактивная тревога 47,05 ± 13,04 46,89 ± 9,35 44,43 ± 11,17
Личностная тревога 50,95 ± 8,93 51,42 ± 11,85 49,31 ± 9,30
Дневная сонливость 6,74 ± 3,04 4,58 ± 2,52 5,71 ± 3,08
Примечание. * — p < 0,05 при сравнении пациентов с РРС с пациентами с ППРС и ВПРС.
Таблица 4
Зависимость влияния СУ на различные сферы и общее качество жизни в целом в разные фазы РРС
Фаза РРС Когнитивная сфера Социальная сфера Физическая сфера Суммарный балл
Ремиссия 11,87 26,80 22,40 51,80
Обострение 15,87 38,47* 25,53* 79,87*
Примечание. * — p < 0,01.
была характерна легкая депрессия (10-15 баллов). Различий по уровню реактивной и личностной тревоги не обнаружено (табл. 3).
Выявлена положительная корреляция выраженности утомляемости (балл FSS) с суммарным баллом по шкале Бека (r = 427; p < 0,01).
Оценка утомляемости в зависимости от стадии РРС
Были обследованы 43 пациента в стадии обострения, 80 больных в стадии ремиссии, а также 15 пациентов в стадии обострения, а затем они же -в стадии ремиссии. Показано, что в период обострения частота активных жалоб на утомляемость достоверно возрастает. Так, в период ремиссии активные жалобы на утомляемость предъявляют 47% пациентов, а в период обострения - 67%; считают СУ одной из основных проблем 33 и 80%, а ставят СУ на 1-е место по значимости 27 и 40%, соответственно. Корреляционный анализ выявил связь выраженности утомляемости (FSS) с числом обострений за последний год (r = 0,337; p = 0,001). В период обострения выраженная утомляемость (FSS > 4) отмечалась у 80% больных, тогда как в период ремиссии - только у 53%. Частота встречаемости самой тяжелой формы утомляемости - астении - при обострении также нарастает с 13 до 27%. В период обострения утомляемость оказывает достоверно большее влияние на социальную и физическую сферы и в целом на качество жизни, определяемые по шкале FIS (табл. 4).
Оценка уровня энергии (Рочестерский дневник) показала, что в фазе обострения не происходит его нарастания в утренние часы, как это отмечается на стадии ремиссии.
Когнитивный статус мы оценивали у 15 одних и тех же пациентов на разных стадиях РРС. Оказалось, что суммарный балл PASAT достоверно снижается
в период обострения и составляет 45,83 ± 8,21 по сравнению с 48,33 ± 6,91 в фазе ремиссии (p < 0,05). Когнитивная утомляемость также заметно более выражена на стадии обострения (4,00 ± 2,86 по сравнению с 2,50 ± 1,45). Оценка эмоционального статуса выявила, что при обострении достоверно повышается уровень депрессии (15,33 ± 8,69 по сравнению с 11,07 ± 6,84), а также реактивной (44,73 ± 11,87 по сравнению с 41,07 ± 11,29) и личностной (52,53 ± 9,31 по сравнению с 47,67 ± 11,99) тревоги (p < 0,05).
С целью определения того, как степень тяжести СУ влияет на когнитивные и психоэмоциональные проявления РС, мы разделили всех пациентов на группу с выраженной (балл FSS > 4) и незначительной (балл FSS < 4) утомляемостью. Во всей когорте обследованных у 71,4% (85) больных СУ достигал значительной степени. Оказалось, что когнитивный статус (балл PASAT) у пациентов с выраженной утомляемостью был достоверно хуже - 44,17 ± 10,37 (по сравнению с 49,08 ± 8,22) (p < 0,05).
Анализ зависимости выраженности депрессии от степени выраженности СУ показал, что в целом чем выше балл по шкале FSS, тем она более выражена.
Однако оказалось, что, несмотря на высокий балл утомляемости, четверть (25%) пациентов не имеют депрессии, а также при незначительной утомляемости подавляющая часть (86%) больных испытывают депрессию, а у 6% из них депрессия достигает тяжелой степени (табл. 5).
На основе этих данных можно предполагать, что депрессия представляет собой самостоятельное явление, которое, хотя и подвержено влиянию утомляемости, однако зависит от нее не в полной мере.
На основании наших результатов то же можно сказать и об уровне реактивной и личностной тревоги - хотя в целом тревога достоверно чаще отмечена у пациентов с выраженной утомляемостью, при незначительной утомляемости у 28% больных выявлен высокий уровень реактивной тревоги и у 47% - личностной.
Выраженность утомляемости и лабораторные показатели
Учитывая данные литературы о положительном влиянии мидантана на утомляемость [9, 16], мы определили метаболиты катехоламинов - ВМК и ГВК - в
Таблица 5
Количество больных с разной степенью выраженности депрессии в зависимости от тяжести СУ
Выраженность депрессии
FSS < 4 баллов FSS > 4 баллов
Отсутствует
Легкая
Умеренная
Выраженная
Тяжелая
2 (14) 6 2 2 2 (6)
22 (25) 22 15 18 6 (16)
Примечание. В скобках процент.
суточной моче у 72 больных РРС методом хроматографии. Данная выборка была репрезентативной по демографическим показателям в отношении всех обследованных пациентов. В подгруппе больных со значительной утомляемостью (FSS > 4 баллов) уровень метаболитов катехоламинов был достоверно более низким, чем у пациентов с малой степенью утомляемости (FSS < 4 баллов): уровень ВМК составил 9,36 мкмоль по сравнению с 12,07 и уровень ГВК -11,64 мкмоль по сравнению с 13,97 (p < 0,05).
С учетом иммунной теории развития утомляемости у 58 больных с РРС методом твердофазного им-муноферментного анализа был определен уровень провоспалительных цитокинов. Наше исследование показало, что в группе пациентов с выраженной утомляемостью (FSS > 4 баллов) по сравнению с больными, у которых была незначительная утомляемость (FSS < 4 баллов), имеется тенденция, свидетельствующая о более высоком уровне всех исследованных провоспалительных цитокинов, а разница в содержании ИЛ-6 (1,58 пг/мл по сравнению с 0,64 пг/мл) и ФНОа (2,50 пг/мл по сравнению с 0,71 пг/ мл) оказалась достоверной (p < 0,05).
Утомляемость и лабораторные показатели на фоне терапии иммуномодуляторами и мидантаном
Ранее нами было показано влияние двух имму-номодулирующих препаратов первого ряда - ко -паксона (27 больных) и бетаферона (19 пациентов) на утомляемость. Терапия копаксоном приводила к достоверному снижению выражености утомляемости (FSS, FDS) (p < 0,001), бетаферон не влиял на степень выраженности СУ, а в группе пациентов без иммуномодулирующей терапии была отмечена тенденция к ее нарастанию. Копаксон также достоверно улучшал качество жизни в целом (FIS) и уменьшал когнитивную утомляемость (PASAT) [2]. Через 1 год применения копаксона вместе с уменьшением выраженности утомляемости статистически значимо снизился уровень депрессии (с 11,15 до 8,04), реактивной (с 42,41 до 37,48) и личностной (с 49,81 до 44,74) тревоги (p < 0,05).
Кроме того, при применении копаксона на фоне достоверного снижения утомляемости имеется тенденция к снижению уровня провоспалительных ци-токинов: ИЛ-6 (0,71 и 0,32 пг/мл) и ИФН-у (0,59 и 0,4 пг/мл), а также к нарастанию уровня ВМК (9,6 и 10,33 мкмоль) и ГВК (11,07 и 12,7 мкмоль).
На фоне применения мидантана (15 больных) также отмечено статистически значимое снижение утомляемости по баллу FSS с 5,38 до 4,71 и FDS с 10,27 до 6,8 (p < 0,05). В целом терапия мидантаном способствовала общему снижению влияния утомляемости на качество жизни, однако значимой динамики когнитивной утомляемости, оцениваемой с помощью теста PASAT, выявлено не было. Достоверных изменений уровня иммунологических маркеров на фоне применения мидантана обнаружено не было, но была отмечена тенденция к нарастанию содержания метаболитов катехоламинов: ВМК - 8,31 и 10,77 мкмоль; ГВК - 10,20 и 12,98 мкмоль.
Динамометрия (объективная оценка утомляемости)
Так как все широко используемые методы оценки утомляемости являются субъективными, основанными на заполнении самими пациентами различных опросников, мы предприняли попытку объективизировать этот симптом с помощью динамометрии. В этом разделе исследования приняли участие 43 больных с дРС и 40 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. У всех пациентов была легкая степень инвалидизации (средний балл ЕБ88 2,24 ± 1,01), и в доминантной руке не было пирамидных или координаторных симптомов. Оценка проводилась с помощью ручного динамометра ДК-100.
Определяя максимальную мышечную силу при однократном мышечном сокращении, мы не выявили разницы между обследуемыми обеих групп. Однако коэффициент снижения силы оказался достоверно выше у больных РС. У них также был достоверно более короткий период удержания максимальной силы. Эти данные свидетельствуют о заметно большей мышечной утомляемости у пациентов с РС и позволяют использовать метод динамометрии в качестве объективной оценки утомляемости.
Обсуждение
Результаты нашего исследования показали, что утомляемость является весьма частым проявлением РС, при этом нередко она присутствует уже на стадии КИС, нарастая по своей выраженности и частоте возникновения при переходе в дРС. У подавляющего большинства пациентов она достигает значительной степени. Особое значение СУ приобретает при прогрессирующем течении РС: 84% больных с ВПРС и 90% пациентов с ППРС активно предъявляют жалобы на утомляемость. На стадии дРС, даже при незначительной степени инвалиди-зации, утомляемость оказывает значимое влияние на различные сферы жизни, снижая общее ее качество.
Утомляемость неоднородна по своей структуре и в ряде случаев достигает самой тяжелой степени -астении, ощущения усталости в покое. Нередко астения встречается уже на стадии КИС, значительно чаще она отмечается при прогрессирующем течении РС. Таким образом, для прогрессирующего течения характерно не только большее распространение СУ среди пациентов, но и усугубление тяжести. Помимо этого, СУ становится постоянным.
Усредненный уровень энергии, определяемый по Рочестерскому дневнику, также оказался наиболее низким при ППРС.
Хорошо известно, что у значительной части пациентов с РС имеется депрессия. В нашем исследовании показано, что при РС также высока степень личностной тревоги. Степень утомляемости прямо соотносится с выраженностью нервно-психических расстройств при дРС. Наряду со значительной утомляемостью > 4 баллов), более чем у половины больных присутствуют депрессия разной степени выраженности и личностная тревога
высокого уровня. Можно было бы предположить, что эти нервно-психические нарушения являются следствием выраженной утомляемости или наоборот - причиной выраженной утомляемости служат депрессия и тревога. Однако полученные нами данные свидетельствуют о том, что тяжелая степень депрессии и высокий уровень реактивной и личностной тревоги отмечены у части пациентов с незначительной утомляемостью, а у определенной доли больных, несмотря на выраженную утомляемость, депрессия и тревога отсутствуют. Это говорит о том, что, несмотря на определенную взаимосвязь этих симптомов, по крайней мере в части случаев, утомляемость, депрессия и тревога являются самостоятельными проявлениями РС.
Результаты нашего исследования позволяют предположить определенную роль воспаления в генезе развития утомляемости. Как известно, клинические обострения РС являются отражением активного воспалительного процесса в ЦНС. Нами показано, что в фазе экзацербации у пациентов с РРС утомляемость значительно возрастает (вплоть до астении), становится ежедневной и начинает оказывать еще большее влияние на все сферы жизни и ее качество в целом. О возможной роли воспаления в развитии утомляемости свидетельствуют и полученные нами данные о более высоком уровне провоспалительных цитокинов у пациентов с выраженной утомляемостью. Показано, что на фоне воспаления в период обострения усугубление общей утомляемости сопровождается ухудшением когнитивного статуса и нарастанием когнитивной утомляемости, что выражается в снижении суммарного балла теста РЛ8ЛТ. Одним из возможных объяснений последнего может быть следующее: нарастание неврологической симптоматики во время обострения, вполне естественно, вызывает или усугубляет депрессию и тревогу. Эти нервно-психические расстройства, как известно, могут оказывать влияние на выполнение нейропсихологических тестов. Роль воспаления в развитии СУ подтверждается и достоверно более высоким уровнем провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНОа - у пациентов со значительной утомляемостью.
Наши данные позволяют также предположить, что в развитии утомляемости играют роль и ней-родегенеративные механизмы. Об этом свидетельствует выявленное значительное преобладание выраженности и частоты утомляемости при про-гредиентных формах РС. А как известно, на стадии вторичного прогрессирования РС и при ППРС происходит снижение активности воспалительного процесса и на первый план выходят процессы ней-родегенерации [2].
Значение в развитии утомляемости как воспаления, так и нейродегенерации подтверждается полученными нами данными о достоверном уменьшении всех проявлений утомляемости на фоне применения копаксона. Копаксон обладает двойным механизмом действия. С одной стороны, его введение приводит к повышению уровня противовоспа-
лительных цитокинов (что косвенно подтверждено в нашем исследовании снижением уровня провос-палительных цитокинов) и подавлению активности воспалительного процесса. С другой стороны, копаксонспецифичные клетки в ЦНС при взаимодействии с аутоантигенами ЦНС выделяют ряд нейротрофических факторов, которые оказывают нейропротективное действие. Отсутствием подобного нейропротективного действия у бетаферона и можно объяснить факт весьма незначительного положительного влияния этого препарата на утомляемость. В нашем исследовании, однако, не получили подтверждения данные о том, что применение бе-таферона приводит к усугублению утомляемости, как это отмечалось некоторыми авторами. Нами показано, что выраженность утомляемости при применении ИФН-ß остается практически постоянной, тогда как в отсутствие иммуномодулирующей терапии она достоверно нарастает.
Определенную роль в развитии утомляемости играет и нарушение обмена катехоламинов. Об этом убедительно свидетельствуют достоверно более низкий уровень ВМК и ГВК при значительной утомляемости, а также снижение выраженности СУ на фоне применения мидантана.
Полученные нами с помощью динамометрии у пациентов с утомляемостью данные о снижении силы максимального сокращения (при отсутствии парезов и координаторных нарушений) и нарушении способности к восстановлению после изотонического мышечного сокращения позволяют объективизировать наличие СУ. Таким образом, на основании нашего исследования можно предположить, что утомляемость при РС имеет мультифак-торный характер. У значительной части пациентов она носит выраженный характер, влияя на все сферы жизни, включая когнитивную, и на качество жизни в целом. Особенно это выражено в периоды обострений РС и при его прогредиентных формах. Наличие этого симптома необходимо выявлять уже на ранних стадиях заболевания, используя, помимо различных опросников, и объективный метод обследования - динамометрию. Учитывая высокую распространенность при РС тревоги и депрессии, следует проводить специальное обследование, и при выявлении значимых нервно-психических нарушений в качестве симптоматической терапии использовать анксиолитики и антидепрессанты. При назначении иммуномодулирующей терапии пациентам с выраженной утомляемостью следует отдавать предпочтение копаксону.
ЛИТЕРАТУРА
1. Касаткин Д. С. Синдром астении и синдром патологической утомляемости при ремиттирующем рассеянном склерозе: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006.
2. Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н. Рассеянный склероз. - М.: МЕДпресс-информ, 2010.
3. Bertolone K., Coyle P., Krupp L. et al. Cytokine correlates of fatigue in MS // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 356-361.
4. Bigland-RitchieB., CafarelliE., VollestadN. Fatigue of submaxi-
mal static contractions // Acta Physiol. Scand. - 1986. - Vol. 128. - P. 137-148.
5. Brasil-Neto J., Cohen L., Hallett M. Central fatigue as revealed by postexercise decrement of motor evoked potentials // Muscle and Nerve. - 1994. - Vol. 17. - P. 13-19.
6. BuchwaldD., WenerM., Pearlman T., Kith P. Markers of inflammation and immune activation in chronic fatigue and chronic fatigue syndrome // J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 24. - P. 372-376.
7. Cannon J., Angel J., Ball R et al. Acute phase responses and cytokine secretion in chronic fatigue syndrome // J. Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 19. - P. 414-421.
8. Chao C., Janoff E., Hu S. et al. Altered cytokine release in peripheral blood mononuclear cell cultures from patients with chronic fatigue syndrome // Cytokine. - 1991. - Vol. 3. - P. 292-298.
9. Cohen R., FisherM. Amantadine treatment of fatigue associated with multiple sclerosis // Arch. Neurol. - 1989. - Vol. 46. - P. 676-680.
10. Drakulic S., Jevdjic J., Milieie B. et al. Fatigue in patient with multiple sclerosis: relationship to desease pattern, disability, and depression // Eur. J. Neurol. - 2002. - Vol. 9, Suppl. 2. - P. 3212.
11. Giovannoni G., Thompson A., Miller D., Thompson E. Fatigue is not associated with raised inflammatory markers in multiple sclerosis // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 676-681.
12. Iriarte J., Sibura M., de Castro P. Modalities of fatigue in multiple sclerosis: correlation with clinical and biological factors // Multiple Sclerosis. - 2000. - Vol. 6. - P. 124-130.
13. Kent-Braun J., Sharma K., Miller R., Weiner R. Postexercise phosphocreatine resynthesis is slowed in multiple sclerosis // Muscle and Nerve. - 1994. - Vol. 17. - P. 835-841.
14. Krupp L., Alvarez L., LaRocca N., Scheinberg L. Fatigue in multiple sclerosis // Arch. Neurol. - 1989. - Vol. 46. - P. 841-842.
15. Krupp L., LaRocca N., Muir-Nash J. et al. The fatigue severity scale applied to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus // Arch. Neurol. - 1989. - Vol. 46. - P. 1121-1123.
16. Krupp L., Coyle P., Doscher C. et al. Fatigue therapy in multiple sclerosis: results of a double-blind, randomized, parallel trial of
amantadine, pemoline, and placebo // Neurology. - 1995. - Vol. 45. - P. 1956-1961.
17. Krupp L., Alvarez L. A., LaRocca N., Scheinberg L. C. Clinical characteristics of fatigue in multiple sclerosis // Arch. Neurol. -1998. - Vol. 45. - P. 435-437.
18. Krupp L., Elkins L. Fatigue and deelines in cognitive functioning in multiple sclerosis // Neurology. - 2000. - Vol. 55. - P. 934-939.
19. Metz L., Patten S., Archibald C. The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - Vol. 75. - P. 1045-1047.
20. Parker A., Wessely S., Cleare A. J. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia // Psychol. Med. -2001. - Vol. 31. - P. 1331-1345.
21. Paul R., Beatty W., Schneider R. et al. Cognitive and physical fatigue in MS: relations between self-report and objective performance // Appl. Neuropsychol. - 1998. - Vol. 5. - P. 143-148.
22. Roeleke U., Kappos L., Leehner-Scott J. et al. Reduced glucose mitabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study // Neurology. - 1997. - Vol. 48.
- P. 1566-1571.
23. Rudick R., Barna B. P. Serum interleukin-2 and soluble interleu-kin-2 receptor in patients with multiple sclerosis who are experiencing severe fatigue // Arch. Neurol. - 1990. - Vol. 47. - P. 254-255.
24. Schwid S., Thornton C., Pandya S. et al. Quantitative assessment of motor fatigue and strength in MS // Neurology. - 1999. - Vol. 53. - P. 743-750.
25. van der Kamp W., NoordhoutM., Thomson P. et al. Correlation of phasic muscle strength and corticomotoneuron conduction time in multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 1999. - Vol. 29. - P. 6-12.
26. Vercoulen J., Hommes O., Swanink C. et al. The measurment of fatigue in patients with multiple sclerosis // Arch. Neurol. - 1996.
- Vol. 53. - P. 642-647.
27. Wei T., Lightman S. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 1067-1076.
