CC BY
41синдром усталости и когнитивные нарушения у пациентов с цереброваскулярной болезнью
О.В. Воробьева
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Адрес для переписки:
Воробьева Ольга Владимировна, ovvorobeva@mail.ru Ключевые слова:
синдром усталости, когнитивные нарушения, цереброваскулярное заболевание, митохондриальная дисфункция, идебенон
Для цитирования:
Воробьева О.В. Синдром усталости и когнитивные нарушения у пациентов с цереброваскулярной болезнью // Поведенческая неврология. 2021. № 1. С. 36-43. БО! 10.46393/2712-9675_2021_1_36-43
Аннотация
Цель обзора - проанализировать патогенетические аспекты и терапевтические стратегии синдрома усталости у больных с цереброваскулярной патологией.
Хроническая усталость - распространенный синдром, ответственный за ухудшение качества жизни и прогноза цереброваскулярной болезни. Ментальная усталость тесно связана с когнитивными нарушениями и может рассматриваться как ранний клинический индикатор болезни церебральных сосудов. В основе синдрома усталости и когнитивных нарушений лежат общие механизмы, включая измененную возбудимость коры головного мозга, воспаление, окислительный стресс, вторичную митохондриальную недостаточность. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция могут рассматриваться как важная мишень для терапевтического воздействия. Антиоксидант идебенон (Нобен), синтетический аналог кофермента 010, - один из многообещающих фармакологических агентов, имеющий патогенетический потенциал.
Применение идебенона (Нобена) для лечения синдрома когнитивных нарушений и усталости в комплексной терапии цереброваскулярной болезни является обоснованным и целесообразным.
fatigue syndrome and cognitive impairment in patients with cerebrovascular disease
For correspondence:
Olga V. Vorob'eva, ovvorobeva@mail.ru
Key words:
fatigue syndrome, cognitive impairment, cerebrovascular disease, mitochondrial dysfunction, idebenone
O.v. vorob'eva
I.M. Sechenov First Moscow State Medical university (Sechenov university)
For citation:
Vorob'eva O.V. Fatigue syndrome and cognitive impairment in patients with cerebrovascular disease // Behavioral Neurology. 2021. № 1. P. 36-43. DOI 10.46393/2712-9675_2021_1_36-43
Annotation
The purpose of the review is to analyze the pathogenetic aspects and therapeutic strategies of fatigue syndrome in patients with cerebrovascular pathology.
Chronic fatigue is a common syndrome responsible for the deterioration of the quality of life and the prognosis of cerebrovascular disease. Mental fatigue is closely associated with cognitive impairment and can be considered an early clinical indicator of cerebral vascular disease. Fatigue syndrome and cognitive impairment are based on common mechanisms, including altered cortical excitability, inflammation, oxidative stress, and secondary mitochondrial failure. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction can be considered important targets for therapeutic intervention. The antioxidant idebenone (Noben), a synthetic analogue of coenzyme Q10, is one of the promising pharmacological agents with pathogenic potential.
The use of idebenone (Noben) for the treatment of the syndrome of cognitive impairment and fatigue in the complex therapy of cerebrovascular disease is reasonable and expedient.
Введение
Каждый человек время от времени чувствует усталость. Но после хорошего ночного сна большинство людей ощущают себя отдохнувшими и готовыми к встрече с новым днем. Однако если человек испытывает усталость, недостаток энергии или повышенную потребность в отдыхе каждый день или почти каждый день и усталость затрудняет его участие в повседневных делах, то это тревожный патологический симптом.
С возрастом выносливость может снижаться, например, приблизительно 25% пожилых пациентов, наблюдающихся в первичном звене, считают, что именно усталость ограничивает их активность [1]. Многие исследования показывают, что среди причин ограничения способности к физическому функционированию и социальной активности у пожилых людей усталость занимает одно из первых мест [2]. Но усталость не является естественной частью старения. Факты указывают на то, что причина хронической усталости многомерная. Усталость часто ассоциирована с хроническими заболеваниями. Постоянным чувством усталости сопровождаются:
• анемия;
• сердечно-сосудистые заболевания;
• гипотиреоз;
• проблемы со сном (апноэ во сне, гиперактивный мочевой пузырь, аденома простаты);
• прием некоторых медикаментов (гипотензивные, антидепрессанты, успокаивающие и антигистамин-ные препараты);
• депрессия и тревога.
В течение жизни человек накапливает хронические заболевания, а в дальнейшем неизбежно присоединяются болезни, связанные со старением, такие как дегенеративные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Усталость - частая жалоба при сердечно-сосудистых заболеваниях и иногда может быть первым клиническим проявлением этого заболевания [3]. Это неприятное переживание несет ответственность за ухудшение качества жизни и прогноза (исходы заболевания, смертность) [4]. Усталость, ассоциированная с сосудистыми заболеваниями мозга, - один из важных симптомов в клинике нервных болезней, препятствующий активным действиям пациента, включая лечение и реабилитацию. К сожалению, клиницистами этот симптом длительное время игнорировался и только недавно стал рассматриваться как важная мишень в клинической реабилитации.
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
Наиболее изучена постинсультная усталость, распространенность которой достигает 40% [5]. Еще несколько десятилетий тому назад утомляемость считалась симптомом постинсультной депрессии. Однако тот факт, что пациенты, не страдающие депрессией, часто жалуются на утомляемость, побудил рассматривать постинсультную усталость как специфический синдром [6], негативно влияющий на субъективное ощущение выздоровления во время реабилитации. Жалоба на усталость в острый период инсульта встречается с частотой 38-73% и у большинства больных сохраняется в хронической фазе [7]. Современные натуралистические исследования демонстрируют, что, возникнув в острый период инсульта, синдром хронической усталости сохраняется у большей части больных многие годы после инсульта [8, 9]. Обращает на себя внимание, что хроническая усталость чаще регистрируется у пациентов с минимальными двигательными нарушениями [10].
Менее исследована распространенность синдрома усталости у пациентов с церебральной микроангиопатией (хронической ишемией мозга). Эпидемиологические исследования синдрома хронической усталости у больных с церебральной микроангиопатией практически отсутствуют, но клинический опыт позволяет предположить, что распространенность этого клинического феномена сопоставима с таковой у постинсультных больных. Это положение подтверждается накапливающимися фактами, что острая дисгемия (лакунарный инсульт) у больных с церебральной ангиопатией может сопровождаться выраженным чувством усталости. Например, исследование на небольшой выборке пациентов, обследованных спустя три месяца после перенесенного первого лакунарного инсульта, показало, что о сильной усталости сообщили 42,5% пациентов, а о клинически значимых депрессивных симптомах - 15% пациентов [11]. В более раннем исследовании на более широкой выборке была показана схожая распространенность усталости (38%) после перенесенного лаку-нарного инсульта [12]. Наше собственное исследование на выборке из 62 пациентов с хронической цереброваску-лярной недостаточностью показало, что около трети пациентов (35,5-33,9%) рассматривают усталость среди трех наиболее важных симптомов болезни (шкала целевых симптомов Т88), причем интенсивность усталости составляла около 7 баллов (очень выраженная усталость) по 10-балльной визуальной шкале [13].
Клинические характеристики
Усталость определяется как субъективный недостаток физической и/или умственной энергии, который воспринимается человеком как препятствие для выполнения обычных и желаемых действий. Важно отметить отличительную черту патологической усталости - она не зависит от предшествующей активности. Обычно пациент жалуется, что просыпается истощенным даже после хорошего ночного сна, что ему трудно и нет желания начинать новый день (отсутствие мотивации). Также пациента могут беспокоить внезапные приступы истощения, которые проходят, а затем возвращаются. Из соматических симптомов усталости может сопутствовать одышка. Усталость может по-разному влиять на поведение пациента. В большинстве случаев больным недостает энергии для физических упражнений, сокращается круг обыденных занятий, включая те, которые нравятся больному. В то же время у больных могут быть проблемы с концентрацией, вниманием и запоминанием, а также эмоциональная нестабильность, раздражительность. Все это делает больного все более изолированным от общества. Усталость может быть связана с тревожно-депрессивными расстройствами настроения. Наше собственное мультицентровое исследование показало, что жалоба на усталость является доминирующей (84,84%) у пациентов с расстройствами тревожно-депрессивного спектра, ассоциированными с хроническими неврологическими заболеваниями, включая цереброваскулярную болезнь [14]. Связь между усталостью и повседневной активностью частично опосредована депрессией, но не у всех пациентов.
Клинический анализ демонстрирует, что хроническая усталость содержит как физический, так и ментальный компонент. Хотя физическая усталость и ментальная усталость часто тесно взаимосвязаны, эти два аспекта утомления соответствуют различным патофизиологическим механизмам и различным клиническим характеристикам, а нейробиологические связи между ними только начинают изучаться. Физическая усталость связана с потерей мышечной эффективности по множеству причин: несоответствие сердечного выброса во время физической нагрузки, нарушение микроциркуляции в мышцах, нейроэндокринная дисфункция и связанные с ней метаболические нарушения. Утомляемость от физической нагрузки более распространена у пациентов с инсультом, пациенты с церебральной микроангиопатией, напротив, чаще страдают от ментального утомления.
Ментальная усталость и когнитивные нарушения
Ментальная усталость включает субъективные ощущения ухудшения возможности заниматься умственной деятельностью, но также может быть объективно измерена с точки зрения уменьшения производительности. Ментальная усталость тесно связана со способностью поддерживать внимание в течение долгого времени. Обычно умственное истощение становится наиболее выраженным, когда когнитивные задачи должны выполняться в течение длительного времени. Несмотря на серьезные последствия, когнитивные механизмы ментальной усталости остаются
малоизученными. В частности, до сих пор неясно, насколько снижение производительности, связанное с усталостью, обусловлено прогрессирующим ухудшением когнитивных ресурсов (например, внимание, память) или вызвано утратой мотивации.
В последние годы накапливается все больше фактов, свидетельствующих, что ментальная усталость может быть инициальным симптомом сосудистых когнитивных нарушений. Например, у пациентов с рассеянным склерозом и инсультом, страдающих от усталости, сообщалось о снижении когнитивной функции по сравнению с контрольной группой [15]. У пациентов, не имеющих неврологического дефицита, но страдающих патологической ментальной усталостью в течение как минимум одного года после инсульта, нейропсихологическое обследование выявило снижение скорости обработки информации и большее количество ошибок при выполнении сложных когнитивных задач по сравнению с контрольной группой [16]. Таким образом, с помощью более сложных и чувствительных тестов, включая скорость обработки информации, можно обнаружить когнитивные нарушения, сопровождающие ментальную усталость. В клинической практике для оценки сосудистых когнитивных нарушений лучше использовать шкалу МоСА. В отличие от шкалы ММ8Б шкала МоСА позволяет оценить исполнительные функции и функции внимания, которые часто нарушаются при сосудистых когнитивных расстройствах и ментальной усталости. Отдельные исследования демонстрируют связь низкого балла по шкале МоСА с тяжестью утомляемости у пациентов спустя как минимум шесть месяцев после инсульта [17]. Более частые когнитивные проблемы у пациентов с постинсультной усталостью по сравнению с пациентами без усталости в первую очередь касаются концентрации внимания, снижения кратковременной памяти и трудностей процесса припоминания [18]. Специальные нейровизуализацион-ные исследования показали сложную взаимосвязь между ментальной усталостью, когнитивными функциями и их нейронным обеспечением. Современные метаанализы показали, что гиперинтенсивность белого вещества в значительной степени связана с апатией и утомляемостью [19]. Ментальная усталость может рассматриваться как ранний клинический индикатор болезни церебральных мелких сосудов, частой причины сосудистой деменции. Появление ментальной усталости отражает накапливающееся повреждение мелких кровеносных сосудов головного мозга. Этот часто игнорируемый клиницистом симптом на самом деле может быть важным ранним сигналом поражения мелких кровеносных сосудов головного мозга и сосудистых когнитивных нарушений. Тесная связь усталости с когнитивными нарушениями предполагает, что пациенты, предъявляющие жалобы на усталость, должны проходить скрининг на выявление когнитивного дефицита.
В любом случае быстрая истощаемость при выполнении когнитивной нагрузки приводит к выраженному усугублению когнитивного дефицита у больных с церебральной микроангиопатией. Умственная усталость является постоянной проблемой в повседневной жизни этой
категории больных. Именно поэтому ментальная составляющая синдрома усталости у больных с хронической ишемией мозга должна рассматриваться как целевая мишень в реабилитационных программах этой категории больных. Функциональные тесты, исследующие физические (физическая нагрузка) и психические параметры (расстройства настроения, когнитивный статус), могут использоваться для анализа компонентов усталости и разработки персонифицированных терапевтических программ.
Клиницисту необходимо помнить, что причина усталости многомерна. Поэтому, анализируя анамнез пациента, необходимо учитывать коморбидные заболевания, привычки пациента (курение), нарушение сна, когнитивные проблемы, болевые сенсации, лекарственные препараты. Лекарства, которые обычно используются у пациентов с цереброваскулярным заболеванием, такие как седативные средства, антидепрессанты и снотворные, могут вызывать утомляемость.
Усталость является важным фактором, связанным с низким качеством жизни. Оказывая негативное влияние на повседневную деятельность, возобновление социальной активности пациента, этот симптом также ограничивает участие пациента в реабилитации. В настоящее время нет единого мнения о том, какой инструмент следует использовать для оценки усталости, ассоциированной с цереброваскулярной болезнью. В исследовательских работах и свободной клинической практике постинсультная усталость чаще всего оценивается по шкале PSF (Poststroke Fatigue) [20].
Патогенетические аспекты
В настоящее время признано, что утомляемость не является неспецифической реакцией на повреждение ЦНС, а представляет собой специфический для церебро-васкулярного заболевания симптом, который может возникать независимо от сопутствующих заболеваний [21]. Биологические механизмы, лежащие в основе усталости, ассоциированной с цереброваскулярной болезнью, неясны, и нет эффективного лечения. Обсуждаемые факторы включают измененную возбудимость коры головного мозга, воспаление, окислительный стресс, вторичную митохондри-альную недостаточность.
Измененная возбудимость коры
Все больше фактов свидетельствуют, что в основе утомляемости, ассоциированной с цереброваскулярным заболеванием, лежит низкая кортикоспинальная возбудимость. Усталость может ощущаться, когда волевое воздействие на моторную кору дает ответ меньше ожидаемого результата. Отдельные исследования демонстрируют, что у лиц, перенесших инсульт с минимальными двигательными нарушениями, с высоким уровнем утомляемости сложнее вызвать ответ на транскраниальную магнитную стимуляцию, чем у людей с низким уровнем утомляемости [22]. Другими словами, высокая утомляемость связана с высоким порогом на транскраниальную магнитную стимуляцию. Возбуждающая и тормозная системы, управля-
ющие двигательной функцией, регулируются независимо, и недавняя модель утомления при неврологических заболеваниях показала, что подавление возбуждающей системы, а не чрезмерная активность тормозной системы приводит к развитию утомляемости [23]. Пониженная кортикомо-торная возбудимость, по-видимому, связана с нарушением гомеостатического баланса моторных нейронов, в основе которой может лежать энергетическая недостаточность нейроваскулярной единицы, которая обусловлена сложными механизмами.
В значительной степени нейроваскулярная единица страдает от срыва церебральной ауторегуляции в период острой дисгемии, которая может даже угрожать выживанию нейронов и глиальных клеток [24]. Причем восстановление церебральной ауторегуляции может занять до трех месяцев [25]. Это означает, что после острой дисгемии мозг не может быть полностью защищен от колебаний артериального давления (АД), которые возникают при физическом усилии. Дополнительным повреждающим фактором является нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), восстановление которого после острой дисгемии может занять до 3-4 недель с пиком дисфункции примерно через 7 дней [26]. Кроме того, на время восстановления функции ГЭБ могут влиять возраст, артериальная гипертензия, диабет, избыточный вес. Таким образом, физическая нагрузка, влекущая за собой повышение АД в условиях нарушения церебральной ауторегуляции и проницаемости ГЭБ, могут нарушить соотношение спроса и предложения в доставке кислорода в мозг и в конечном итоге способствовать пагубным гемо-динамическим эффектам. Повышение проницаемости ГЭБ сопровождается экстравазацией компонентов плазмы как непосредственно в артериальную стенку (что способствует ее утолщению и дезинтеграции), так и в прилегающие области мозга с развитием периваскулярного отека. Периваску-лярный отек - один из важнейших механизмов повреждения белого вещества, кроме того, он индуцирует процессы асептического воспаления. В белом веществе появляются обширные зоны неполных инфарктов с демиелинизацией, утратой олигодендроцитов и аксонов. Гиперинтенсивность белого вещества широко исследовалась как фактор риска сосудистой депрессии и хронической усталости. Показано, что степень поражения белого вещества связана с тяжестью мотивационных и когнитивных нарушений, включая ментальную усталость у лиц с небольшими лакунарными инфарктами [27].
Воспаление
Связь между системной воспалительной реакцией и усталостью хорошо известна. Роль воспаления в генезе чувства усталости подтверждается несколькими ключевыми наблюдениями. Во-первых, утомляемость - частый симптом у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями. Во-вторых, утомляемость возникает у соматически здоровых людей, у которых развиваются инфекции. В-третьих, введение провоспалительных цитокинов здоровым людям приводит к ощущению утомляемости [28]. Наконец, модуля-
ция воспаления антагонистами цитокинов снижает утомля-
ISEKMEBfiS^BSSül
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
емость, что показано при различных заболеваниях. Острая дисгемия, увеличение проницаемости ГЭБ, эндотелиальная дисфункция церебральных сосудов сопровождаются низко-градуированным воспалением. Связь между воспалительными биомаркерами и постинсультной усталостью изучалась лишь в нескольких небольших исследованиях. В одном из этих исследований была показана положительная корреляция между уровнем IL-1ß и утомляемостью через 6 месяцев после инсульта, в то время как уровни IL-1ra и IL-9 отрицательно коррелировали с утомляемостью через 12 месяцев [29]. Кроме того, было показано, что уровни C-реактивного белка связаны с переутомлением [30, 31]. Воспаление приводит к серьезным изменениям в метаболизме нейротрансмит-теров, в частности возбуждающей аминокислоты глутамата. Провоспалительные цитокины ухудшают поглощение и клиренс астроглиального глутамата. Передача сигналов глута-мата необходима для обработки информации, и избыточный уровень цитокинов может способствовать ментальной усталости через динамические изменения активности глу-тамата [32]. Предположительно, уровень глутамата может рассматриваться как биомаркер постинсультной усталости. Например, в одном из исследований на небольшой выборке было показано, что уровни глутамата в плазме крови через неделю после легкого инсульта коррелировали со степенью утомляемости через 6 месяцев после инсульта [33]. Эти данные предполагают, что большинство постулируемых причин усталости у лиц с цереброваскулярной недостаточностью связаны между собой.
Окислительный стресс и вторичная митохондриальная недостаточность
Головной мозг является лидером по энергоемкости среди всех органов организма человека. До 20% сердечного выброса направляется на удовлетворение энергетических потребностей мозга при том, что его масса составляет только 2% от массы тела. Старение сосудов и ряд заболеваний, в первую очередь гипертоническая болезнь, ухудшают способность сосудистой сети головного мозга удовлетворять высокую энергетическую потребность мозга. Очевидно, что начальным этапом нарушения сосудистой стенки является нарушение функции эндотелия. Эндотелиальные клетки являются главным регулятором сосудистого гомео-стаза, обусловливающего правильное взаимодействие между циркулирующими клетками крови и гладкомышечны-ми клетками сосудистой стенки. Эндотелий модулирует кровоток, контролирует проницаемость для компонентов плазмы и влияет на адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов. Эндотелиальная дисфункция в настоящее время рассматривается как один из стержневых механизмов структурно-функционального изменения мозговых сосудов среднего и мелкого калибра [34]. Эндотелиальная дисфункция идет рука об руку с окислительным стрессом. Снижение мозгового кровотока и соответственно возникновение гипоксии приводят к развитию окислительного стресса. В то же время окислительный стресс - один из важнейших предиспозиционных факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая
болезни позднего возраста и сосудистые факторы риска, такие как диабет, атеросклероз. Окислительный стресс характеризуется дисбалансом между продукцией и метаболизмом окислителей в пользу прооксидантной клеточной среды. Фундаментальным признаком дисфункции эндотелия является нарушение биодоступности NO и соответственно уменьшение сосудистой дилятации на эндотели-альные раздражители. Окислительный стресс нарушает работу мозга и его кровообращение в первую очередь через эндотелийзависимую NO-сигнализацию [35, 36]. Взаимодействие супероксида с оксидом азота (NO) уменьшает биодоступность последнего и, следовательно, лимитирует важнейшие позитивные эффекты NO, а именно сосудорасширяющее, антипролиферативное и противовоспалительное свойства эндотелия. Важно отметить, что в результате реакции супероксида с NO генерируются реактивные формы азота (токсичные побочные продукты метаболизма оксида азота RNS (ONOO-)). В частности, пероксинитрит (ONOO-) - это мощный окислитель, который может еще больше усилить сосудистую дисфункцию, ухудшая сосудистые реакции на NO [37]. Высокореакционные, токсичные формы свободнорадикального кислорода, образование которых нарастает в период острой дисгемии, повреждают клеточные и митохондриальные мембраны. Результатом этого, как показывают данные магнитно-резонансной спектроскопии в клинике и эксперименте, становится резкое снижение уровня фосфорсодержащих энергетических метаболитов в мозговой ткани. Развитие метаболического ацидоза вследствие ишемии сопровождается нарушением связывания Ca2+ в митохондриях и эндоплазматическом ре-тикулуме, высвобождением в кислой среде ионов Fe - триггера окислительных реакций, «разрыхлением» клеточных мембран и нарушением микроциркуляции, усугубляющим ишемические расстройства. Таким образом замыкается своеобразный порочный круг.
Указанные положения во многом справедливы и для хронической ишемии головного мозга. На фоне хронической ишемии в типичных случаях дефицит энергообразования связан с длительно существующим ограничением притока к мозгу кислорода и глюкозы. При отдельных формах хронических цереброваскулярных заболеваний патогенез энергетической недостаточности может быть более сложным. Так, у пациентов с хронической гипертонической энцефалопатией имеют место плазморрагии и геморрагии в стенку мелких и средних сосудов головного мозга, развивается фиброз и гиалиноз сосудистой стенки, что приводит к ишемии глубоких отделов вещества мозга и нарушению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). При диабетической ангиоэнцефалопатии и метаболическом синдроме характерная патология сосудов сочетается с гемореологическими сдвигами и нарушением утилизации глюкозы, результатом чего также становится дефицит энергообразования [38]. Одной из причин митохондриальной дисфункции может быть дефицит коэнзима Q10, который возникает в результате старения. Кроме того, у больных с цереброваскулярной патологией при наличии гиперхолестеринемии часто применяются статины, которые подавляют эндогенный синтез Q10.
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
Терапия
Лечение утомляемости преследует несколько целей: повысить независимость, улучшить качество жизни и прогноз заболевания. Это непростая задача, которая осложняется отсутствием четких рекомендаций по лечению. Утомляемость, ассоциированная с цереброваскулярной болезнью, - это многомерный симптом, который может быть обусловлен несколькими патогенетическими механизмами. Поэтому для снятия усталости используется комплексный подход, включающий фармакологические и нелекарственные методы лечения. Кроме того, рекомендации по изменению образа жизни могут принести пользу.
нелекарственное лечение
Усталость может усугубляться малоподвижным образом жизни, поэтому очень важно поощрять регулярную физическую активность. Наиболее эффективными считаются аэробные упражнения. Важно организовывать занятия физкультурой в те периоды дня, когда пациент наиболее активен. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование показало, что программа дифференцированных тренировок в сочетании с когнитивной терапией в течение 12-недельного периода приводит к лучшему снижению стойкой постинсультной усталости по сравнению с одной только когнитивной терапией. Причем терапевтический эффект оставался стабильным через 6 месяцев наблюдения, что в целом улучшило функциональное состояние здоровья, включая физическую выносливость [39]. Физические тренировки могут быть затруднительны для пациентов, перенесших инсульт и имеющих инвалидность. Для таких пациентов следует рекомендовать программы, включающие упражнения из положения лежа и/или сидя. Независимо от степени мобильности пациентов следует побуждать к регулярным физическим упражнениям.
Стратегии когнитивной компенсации могут позволить пациенту быть более активным при прежних ограниченных ресурсах. Эти стратегии компенсации требуют более тщательного планирования и разнообразия видов деятельности, чтобы способствовать более регулярному образу деятельности и отдыха. Иногда помогает прием некоторых лекарств, которые могут вызывать усталость, вечером перед сном, а не днем. Когнитивно-поведенческая терапия, направленная на лечение сопутствующей депрессии, учитывает когнитивный дефицит и, следовательно, может помочь в стимулировании поведенческих изменений, необходимых для применения компенсационных стратегий. Правильное питание, отказ от вредных привычек (курение, сокращение употребления алкоголя), адекватный отдых, участие в продуктивных и приятных занятиях, расширение сферы общения, гигиена сна - важные аспекты, на которых необходимо акцентировать внимание пациентов.
фармакологическое лечение
К сожалению, фармакологические подходы к терапии усталости остаются недостаточно разработанными, а доказательства эффективности - противоречивыми.
Наиболее противоречивые данные получены в отношении влияния антидепрессантов на усталость. S. Choi-Kwon и соавт. [40] оценили терапевтический эффект флуоксе-тина в дозе 20 мг в день на усталость и эмоциональные расстройства в плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании с участием 83 амбулаторных пациентов через 14 месяцев после начала инсульта. Утомляемость оценивалась по шкале тяжести утомляемости (FSS) и визуальной аналоговой шкале (VAS) на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев после начала лечения. Флуоксетин оказался неэффективным при утомляемости после инсульта, но уменьшал депрессивные симптомы. В других исследованиях показано, что дулоксетин, циталопрам и сертралин не уменьшали усталости [41]. Таким образом, нарушения в мотивационной и лимбической системах, например депрессия, могут вызывать утомление, но у лиц с усталостью и депрессией введение флуоксетина, дулоксетина или ци-талопрама значительно улучшает депрессию, но не утомляемость. Тем не менее при сочетании усталости и симптомов депрессии антидепрессанты могут помочь в решении ментальных аспектов усталости.
Некоторые витаминные добавки эффективны в купировании усталости, что показано в небольших исследованиях. Энерион, синтетическое производное витамина B1, уменьшает выраженность постинсультной усталости [42]. Добавление витамина В может улучшить симптомы усталости, особенно у лиц с дефицитом этого витамина [43].
Безусловно, ментальная усталость и когнитивный дефицит являются препятствием для активной социальной жизни, поскольку повседневная жизнь сегодня сложна, с высокими требованиями, необходимостью принятия одновременных и быстрых решений. Сегодня не существует конкретных руководств по лечению ментальной усталости [44]. Однако связь между утомляемостью и когнитивными нарушениями, включая дефицит памяти или внимания, может представлять основную мишень для разработки терапевтических стратегий. Одним из самых многообещающих препаратов с точки зрения патогенеза когнитивных нарушений и усталости, ассоциированной с церебро-васкулярной болезнью, является антиоксидант идебенон (Нобен), синтетический аналог кофермента Q10. Идебе-нон, взаимодействуя с электронной транспортной цепью (ЭТЦ), увеличивает производство АТФ, необходимого для функции митохондрий, снижает количество свободных радикалов, ингибирует перекисное окисление липидов и, следовательно, защищает липидную мембрану и митохондрии от окислительного повреждения. Считается, что иде-бенон переносит электроны непосредственно к комплексу III митохондриальной ЭТЦ, тем самым обходя комплекс I и восстанавливая клеточную энергию (АТФ). Идебенон оказывает другие полезные эффекты, включая стимуляцию выработки фактора роста нервов и блокировку чувствительных к напряжению кальциевых каналов. Идебенон стимулирует синтез ацетилхолина, норадреналина, дофамина, серотонина.
Идебенон быстро всасывается и имеет период
полувыведения из плазмы 14,9 ± 0,7 часа. Он проникает
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
Wti
через гематоэнцефалический барьер в отличие от естественной субстанции коэнзима Q10. Может воздействовать на нейроны, восполняя энергодефицит и защищая клетки головного мозга от окислительного повреждения. В течение 48 часов большая часть соединения выводится в виде метаболитов.
Доклинические исследования демонстрируют усиление церебрального кровотока [45] и улучшение холи-нергического дефицита [46], вызванное идебеноном, что является теоретическим обоснованием клинического использования препарата при сосудистых когнитивных нарушениях. Действительно, идебенон показал себя эффективным препаратом при многих заболеваниях, связанных с митохондриальной дисфункцией, в том числе при синдроме умеренных когнитивных расстройств. При синдроме умеренных когнитивных расстройств различного генеза (посттравматические, нейродегенеративные, сосудистые) идебенон в дозе 90 мг/сут способствовал улучшению краткосрочной и оперативной памяти, повышению внимания и скорости сенсомоторных реакций [38].
Дополнительным эффектом идебенона является антиастеническое действие, основанное на активации образования АТФ, повышении утилизации глюкозы в нервной ткани и снижении вероятности возникновения лактатацидоза. Эффективность идебенона в отношении постинсультной усталости показана в нескольких исследованиях [47, 48]. При лечении пациентов с постинсультной усталостью на фоне терапии идебеноном отмечено статистически значимое уменьшение выраженности симптоматики. Регресс усталости после 6 месяцев лечения был более существенным, чем после 3 месяцев, что может свидетельствовать в пользу кумуляции эффектов действия идебенона. У этой группы пациентов статистически значимо уменьшалась также выраженность эмоциональных расстройств [48]. Лечение приводило к достоверному повышению качества жизни больных, перенесших инсульт. При цереброваскулярных заболеваниях потенциал идебенона определяется позитивным влиянием как на когнитивные симптомы, так и на усталость. Важно отметить безопасность и хорошую переносимость идебенона у этой категории больных. Кроме того, идебе-нон практически не взаимодействует с лекарственными препаратами, благодаря чему может легко включаться в комплексную терапию, применяемую при цереброва-скулярной патологии.
Заключение
Синдром усталости, ассоциированный с цереребро-васкулярной болезнью, - это распространенный комплексный многофакторный синдром, патофизиология и клинические характеристики которого недостаточно изучены. Наиболее резистентный к лечению мнестический компонент усталости связан с когнитивными нарушениями. Наш обзор показал, что существует небольшое количество исследований, в которых изучались стратегии вмешательства при постинсультной усталости. Идебенон - один из многообещающих фармакологических агентов, имеющий па-
тогенетический потенциал благодаря коррекции митохон-дриальной дисфункции. Подводя итог, можно сказать, что применение идебенона (Нобена) для лечения синдрома когнитивных нарушений и усталости в комплексной терапии цереброваскулярной болезни является обоснованным и целесообразным.
Литература
1. Hickie I.B., Hooker A.W., Hadzi-Pavlovic D. et al. Fatigue in selected primary care settings: sociodemographic and psychiatric correlates // Med. J. Aust. 1996. Vol. 164. P. 585-588.
2. Gill T.M., Desai M.M., Gahbauer E.A. et al. Restricted activity among community-living older persons: incidence, precipitants, and health care utilization // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135. P. 313-321.
3. Casillas J.M., Damak S., Chauvet-Gelinier J.C. et al. Fatigue in patients with cardiovascular disease // Ann. Readapt. Med. Phys. 2006. Vol. 49. № 6. P. 309-319, 392-402.
4. Yu D.S., Lee D.T., Man N.W. Fatigue among older people: a review of the research literature // Int. J. Nurs. Stud. 2010. Vol. 47. P. 216-228.
5. Lynch J., Mead G., Greig C. et al. Fatigue after stroke: the development and evaluation of a case definition // J. Psychos-om. Res. 2007. Vol. 63. P. 539-544.
6. Ingles J.L., Eskes G.A., Phillips S.J. Fatigue after stroke // Arch. Phys. Med. Rehabil. 1999. Vol. 80. № 2. P. 173-178.
7. Lerdal A., Bakken L., Kouwenhoven S. et al. Poststroke fatigue: a review // J. Pain Symptom. Manage. 2009. Vol. 38. P. 928-949.
8. Christensen D., Johnsen S.P., Watt T. et al. Dimensions of post-stroke fatigue: a two-year follow-up study // Cerebrovasc. Dis. 2008. Vol. 26. P. 134-141.
9. Schepers V., Visser-Meily A., Ketelaar M., Lindeman E. Post-stroke fatigue: course and its relation to personal and stroke-related factors // Arch. Phys. Med. Rehabil. 2006. Vol. 87. P. 184-188.
10. Staub F., Bogousslavsky J. Fatigue after stroke: a major but neglected issue // Cerebrovasc. Dis. 2001. Vol. 12. № 2. P. 75-81.
11. Huijts M., Duits A., Staals J., van Oostenbrugge R.J. Association of vitamin B12 deficiency with fatigue and depression after lacunar stroke // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 1. P. e30519.
12. Van Zandvoort M.J., Kappelle L.J., Algra A., De Haan E.H. Decreased capacity for mental effort after single supraten-torial lacunar infarct may affect performance in everyday life // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. Vol. 65. № 5. P. 697-702.
13. Воробьева О.В., Русая В.В. Фармакотерапия тревожных расстройств у пациентов с хронической ишемией головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016. Т. 116. № 12-2. С. 49-55.
14. Vorob'eva O.V. Valdoxan in the treatment of depression in neurological practice: results of the russian multicenter naturalistic study "Resonance" // Neurosci. Behav. Physiol. 2013. Vol. 43. № 9. P. 1126-1131.
15. Claros-Salinas D., Bratzke D., Greitemann G. et al. Fatigue-related diurnal variations of cognitive performance in multiple sclerosis and stroke patients // J. Neurol. Sci. 2010. Vol. 295. № 1-2. P. 75-81.
ШШШЖА
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
16. Johansson B., Ronnback L. Mental fatigue and cognitive impairment after an almost neurological recovered stroke // ISRN Psyhiatry. 2012. Vol. 2012. P. 686425. GraberM, Garnier L., Duloquin G. et al. Association between fatigue and cognitive impairment at 6 months in patients with ischemic stroke treated with acute revascularization therapy // Front. Neurol. 2019. Vol. 10. P. 931. Pihlaja R., Uimonen J., Mustanoja S. Post-stroke fatigue is associated with impaired processing speed and memory functions in first-ever stroke patients // J. Psychosom. Res. 2014. Vol. 77. P. 380-384.
Clancy U., Gilmartin D., Jochems A.C. et al. Neuropsychiatric symptoms associated with cerebral small vessel disease: a systematic review and meta-analysis // Lancet Psychiatry. 2021. Vol. 8. № 3. P. 225-236.
Cumming T.B., Packer M., Kramer S.F., English C. The prevalence of fatigue after stroke: a systematic review and me-ta-analysis // Int. J. Stroke. 2016. Vol. 11. P. 968-977. Van Eijsden H.M., van de PortI.G., Visser-Meily J.M., Kwakkel G. Poststroke fatigue: who is at risk for an increase in fatigue? // Stroke Res. Treat. 2012. Vol. 2012. P. 863978. Kuppuswamy A., Clark E.V., Turner I.F. et al. Post-stroke fatigue: a deficit in corticomotor excitability? // Brain. 2015. Vol. 138. Pt. 1. P. 136-148.
Tanaka M, Watanabe Y. Supraspinal regulation of physical fatigue // Neurosci. Biobehav. Rev. 2012. Vol. 36. № 1. P. 727-734. Attwell D., Buchan A.M., Charpak S. et al. Glial and neuronal control of brain blood flow // Nature. 2010. Vol. 468. № 7321. P. 232-243.
Castro P., Serrador J.M., Rocha I. et al. Efficacy of cerebral autoregulation in early ischemic stroke predicts smaller infarcts and better outcome // Front Neurol. 2017. Vol. 8. P. 113. Strbian D., Durukan A., Pitkonen M. et al. The blood-brain barrier is continuously open for several weeks following transient focal cerebral ischemia // Neuroscience. 2008. Vol. 153. № 1. P. 175-181.
Tang W.K., Chen Y.K., Lu J.Y. et al. White matter hyperinten-sities in post-stroke depression: a case control study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2010. Vol. 81. № 12. P. 1312-1315. Tate J., Olencki T., Finke J. et al. Phase I trial of simultaneously administered GM-CSF and IL-6 in patients with renal-cell carcinoma: clinical and laboratory effects // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. P. 655-659.
Ormstad H., Aass H.C., Amthor K.F. et al. Serum levels of cytokines, glucose, and hemoglobin as possible predictors of poststroke depression, and association with poststroke fatigue // Int. J. Neurosci. 2012. Vol. 122. P. 682-690. McKechnie F., Lewis S., Mead G. A pilot observational study of the association between fatigue after stroke and C-reactive protein // J. R. Coll. Physicians. Edinb. 2010. Vol. 40. P. 9-12. Wu S., Duncan F., Anderson N.H. et al. Exploratory cohort study of associations between serum C-reactive protein and fatigue after stroke // PLoS One. 2015. Vol. 10. P. e0143784.
Ronnback L., Hansson E. On the potential role of glutamate transport in mental fatigue // J. Neuroinflammation. 2004. Vol. 1. № 1. P. 22.
ИПГГ-
ПОведенческАЯ неврология / выпуск № 1, 2021
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
Syed A.B., Castell L.M., Ng A. et al. Plasma glutamate levels predict fatigue after TIA and minor stroke [abstract] // Cere-brovasc. Dis. 2007. Vol. 23. Suppl. 2. P. 117. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging (STRIVE v1). Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration // Lancet Neurol. 2013. Vol. 12. P. 822-838.
Girouard H., Park L., Anrather J. et al. Angiotensin II attenuates endothelium-dependent responses in the cerebral microcirculation through nox-2-derived radicals // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26. № 4. P. 826-832. Miller A.A., De Silva T.M., Judkins C.P. et al. Augmented superoxide production by Nox2-containing NADPH oxidase causes cerebral artery dysfunction during hypercholesterolemia // Stroke. 2010. Vol. 41. № 4. P. 784-789. Xie H., Ray P.E., Short B.L. NF-kappaB activation plays a role in superoxide-mediated cerebral endothelial dysfunction after hypoxia/reoxygenation // Stroke. 2005. Vol. 36. № 5. P. 1047-1052.
Иллариошкин С.Н. Нарушение клеточной энергетики при заболевании нервной системы // Нервные болезни. 2012. № 1. С. 34-38.
Passier P.E.C.A., Post M.W.M., van Zandvoort M.J.E. et al. Predicting fatigue 1 year after aneurysmal subarachnoid hemorrhage // J. Neurol. 2011. Vol. 258. P. 1091-1097. Choi-Kwon S., Choi J., Kwon S.U. et al. Fluoxetine is not effective in the treatment of post-stroke fatigue: a double-blind, placebo-controlled study // Cerebrovasc. Dis. 2007. Vol. 23. № 2-3. P. 103-108.
Karaiskos D., Tzavellas E., Spengos K. et al. Duloxetine versus citalopram and sertraline in the treatment of poststroke depression, anxiety, and fatigue // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2012. Vol. 24. P. 349-353.
Gurak S.V., Parfenov V.A. Asthenia after stroke and myocardial infarction and its treatment with Enerion // Clin. Gerontol. 2005. Vol. 8. P. 9-12.
Huijts M., Duits A., Staals J., van Oostenbrugge R.J. Association of vitamin B12 deficiency with fatigue and depression after lacunar stroke // PLoS One. 2012. Vol. 7. P. e30519. McGeough E., Pollock A., Smith L.N. Interventions for post-stroke fatigue // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 3. CD007030.
Nagaoka A., Suno M., Shibota M., Kakihana M. Effects of ide-benone on neurological deficits, local cerebral blood flow, and energy metabolism in rats with experimental cerebral ischemia // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. Vol. 8. № 3. P. 193-202. Yamazaki N., Nomura M., Nagaoka A., Nagawa Y. Idebenone improves learning and memory impairment induced by cho-linergic or serotonergic dysfunction in rats // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. Vol. 8. № 3. P. 225-239. Wu S., Kutlubaev M.A., Chun H.Y. et al. Interventions for post-stroke fatigue // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. CD007030. Boiko A.N., Lebedeva A.V., Shchukin I.A. Emotional disorders and quality of life in patients with post stroke asthenia [in Russian] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013. Т. 113. № 11. С. 27-33.
ш
